心血管药物基因组学的研究进展_刘胜男

Chin J Clin Pharmacol225Vol .29No .3March 2013（Serial No .161）心血管药物基因组学的研究进展Advance in search for cardiovascular pharmacogenetics收稿日期：2012－09－21修回日期：2013－01－26作者简介：刘胜男（1988－），女，硕士研究生，主要从事临床药学研究通信作者：赵志刚，主任药师，硕士生导师Tel ：（010）67098036E －mail ：1022zzg@刘胜男，赵志刚（首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050）LIU Sheng －nan ，ZHAO Zhi －gang（Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University ，Beijing 100050，China ）摘要：由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效方面存在个体差异，药物基因组学可以指导心血管药物的发展和选择，同时也为临床达到理想疗效、减少毒副作用提供参考。

本文对临床相关的几种药物（他汀类降脂药、抗血小板药、口服抗凝药、β受体阻断剂、ACEI ）的基因组学证据进行综述。

关键词：药物基因组学；心血管疾病；药物反应中图分类号：R541.9；R972.6；R973.2文献标志码：A文章编号：1001－6821（2013）03－0225－03Abstract ：The most important application of cardiovascular pharmacoge-netics is to guide choosing agents with the greatest efficacy and smallestrisk of adverse drug reactions.This review provides an overview of the current researches on cardiovascular pharmacogenetics ，and focuses on the most clinically relevant and well －studied drugs ：statins ，antiplatelet drugs ，anticoagulants ，βblokers ，ACEI ，providing reference for rational drug use in clinic.Key words ：pharmacogenetics ；cardiovascular diseases ；drug response 从1990年起，心血管疾病持续为我国居民首位死亡原因，并呈不断上升趋势。

由于遗传变异，不同心血管药物在代谢和疗效存在个体差异，药物基因组学不仅可以指导心血管药物的发展和选择，同时也为临床达到理想治疗效果、减少毒副作用提供参考。

本文对目前研究较多、临床相关的几种药物（如他汀类降脂药、抗血小板药、口服抗凝药、β受体阻断剂和ACEI 等）的药物基因组学进行综述。

1他汀类降脂药他汀类药物能有效防治心脑血管疾病。

但个体差异导致了一些患者降脂疗效不佳以及肌痛和肌无力等副作用。

基因因素对此类药物疗效有影响，目前已超过40个候选基因与降脂疗效、减少心血管性死亡和心肌梗死风险相关。

胆固醇酯转运蛋白（cholesterl ester transfer protein ，CETP ）是胆固醇逆向转运过程中的关键蛋白，CETP 血浆浓度与高密度脂蛋白（HDL ）水平负相关。

相比于B1B1型患者，B2B2纯合突变型患者，有较低的CETP 水平和较高的HDL 水平，冠心病的患病风险较降低［1］。

TaqIB 突变（rs708272）是CETP 基因多态性中研究最多的。

Meta 分析［2］证实，TaqIB 与HDL －C 水平和冠心病风险相关，但在普伐他汀治疗组并未显示显著相关性。

虽然B2B2基因型的患者发展为冠心病的风险较低；但B1B1基因型患者接受他汀类药物治疗获益更大。

携带ε2基因的患者接受他汀类药物治疗，可提高降脂疗效，降低心血管疾病风险。

但也有报道该结果尚无证实［3］。

ApoE 基因226中国临床药理学杂志第29卷第3期2013年3月（总第161期）多态性与LDL－C响应相关；但ApoE基因多态性与降脂疗效间存在相关性尚缺乏有力的证据。

携带KIF6等位基因突变（rs20455）的患者，接受普伐他汀治疗更能受益［4－5］。

对108个动脉粥样硬化风险的相关基因的116个SNP位点的研究结果显示，KIF6等位基因突变（rs20455）在白人和黑人群中均是风险因素。

随后的13年随访研究结果，经回归模型分析发现，CC纯合子发生冠心病的危险增加。

但最新的Meta分析［6］得出结论，SNP与冠心病风险无关。

Bar-ber等［7］结合3个GWAS他汀类药物研究在3936个病人中发现，14号染色体CLMN基因突变（rs8014194）携带者，可有效降低胆固醇水平3%。

肌病是他汀类药物主要不良反应（ADRs）之一，全球每年发生率约为0.01%，横纹肌溶解导致的死亡为10%。

服用高剂量辛伐他汀，患者非编码基因突变（rs4363657）与药源性肌病显著性相关，该突变与521T＞C突变偶联（r2=0.97），携带C等位基因突变的患者，约60%表达该非编码基因突变。

该突变与辛伐他汀导致的肌病有关；但在阿托伐他汀、普伐他汀治疗组未发现相关性［8］。

2抗血小板药临床上，将即使服用有效剂量与疗程后仍然发生心血管事件者称为抗血小板药抵抗。

与此相关的药物基因组学研究较多的主要有三类药物：阿司匹林、P2Y12受体拮抗剂及GP IIb/IIIa抑制剂。

阿司匹林该药通过不可逆地抑制COX－1而减少血小板聚集。

Halushka等［9］首次发现，842A＞G （rs10306114）和50C＞T（rs3842787）存在不平衡连锁效应，携带有突变基因的健康人，较野生纯合子能更好地抑制血小板聚集。

随后，在冠心病患者中也证实了这一结论。

但有不同研究结果［10－12］：未发现COX－1基因多态性与血小板活性或临床不良事件有显著性相关。

目前一致结果是，GPIIIa基因中PIA2突变与阿司匹林抵抗相关［13］，但仅限于健康人群。

P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷对血小板的抑制存在个体差异，约4% 30%的缺血性心血管疾病患者并未从氯吡格雷治疗中获益。

经皮冠状动脉介入治疗患者中，约有21%发生氯吡格雷抵抗［15］。

CYP2C19最常见的等位基因突变是CYP2C19*2（约占15% 30%），其表型酶的基因多态性为功能缺乏的慢代谢型PM，患者若携带的是CYP2C19*2，必然会失去抗凝作用而增加心脑血管事件。

循证医学表明，携带CYP2C19*2患者较高功能等位基因患者的心血管事件发生率及死亡率增加1.5 3.5倍。

新型P2Y12受体抑制剂（如普拉格雷、替卡格雷）抑制血小板活性，较氯吡格雷强；但其疗效/ADR与基因相关性尚无足够证据［14，16］。

3抗凝药香豆素类治疗窗窄。

个体差异较大的三类为华法林、苊香豆醇和苯丙香豆素类。

CYP2C9是参与华法林体内代谢最主要的酶之一，携带CYP2C9*2等位基因（rs1788859）的患者，需减少20%剂量，以维持INR为2 4。

一项包括39项研究、7907例病人的Meta分析［17］得出结论，与野生型（CYP2C9*1/*1）相比，所有突变基因型均需要减少华法林的维持剂量，例如CYP2C9*2和CYP2C9*3纯合子维持剂量分别降低36%，78.1%。

Meta分析显示［18］，与正常给药剂量组相比，剂量调整组差别无统计学意义。

香豆素类抗凝药可抑制VKORC1酶，从而抑制维生素K诱导的凝血因子。

1173T＞C和1639A＞G突变基因携带者，华法林需要更高的维持剂量［19］。

仅CYP2C9和VKORC1基因多态性，对华法林治疗剂量产生主要影响［20］。

4β－受体阻滞剂作为一线药物，β受体阻滞剂在心力衰竭、高血压、冠心病、心律失常以及心肌病等的防治中发挥了重要的作用。

大多数β受体阻滞剂都通过CYP2D6代谢；但与CYP2D6基因多态性密切相关的却限于美托洛尔、倍他洛尔、卡维地洛、奈必洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔以及阿普洛尔。

大部分脂溶性β受体阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔）是由肝脏细胞色素酶P450系统代谢；而水溶性β受体阻滞剂（如阿替洛尔和纳多洛尔）则几乎以原药形式由肾脏排泄。

在体内约80%美托洛尔经CYP2D6酶代谢，其疗效和不良反应受该酶基因多态性的影响也较大。

当用于CYP2D6弱代谢患者时，可因代谢显著减慢，血药浓度大幅升高，而使低血压、心动过缓、头晕、疲劳等不良反应增多；当用于超快代谢患者时，则可因代谢明显加快，血药浓度大幅降低而无效。

目前临床推荐：在应用美托洛尔前要检测CYP2D6基因型，对弱代谢患者，其初始剂量可减少至标准剂量的20%；也可通过测量心率和舒张压，来调整剂量。

对中间代谢患者，应减少高剂量给药。

强效CYP2D6抑制剂，可显著增加其血药浓度而易导致中毒，最常见的是抗抑郁药（氟西汀、帕罗西汀、安非他酮）、抗精神病药（硫利达嗪）、抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮）、抗病毒药（利托那韦）、抗组胺药（苯海拉明）、抗真菌药（特比奈芬）以及制酸剂（西咪替丁）等。

Chin J Clin Pharmacol227 Vol.29No.3March2013（Serial No.161）5ACEI血管紧张素转换酶（angiotensin converting en-zyme，ACE）基因的插入/缺失与ACE血浆浓度密切相关。

但ACE基因插入/缺失，与6年非致死性心脏事件无关［21－22］。

综上所述，随着药物基因组学的发展，可以根据反应药物疗效或不良反应的标记物，预知患者对拟订治疗方案的认同性，协助临床调整治疗方案。

目前FDA批准进行的基因检测药物中的心血管药物占约10%。

目前心血管药物基因组学研究主要集中在对单个基因的多态性研究。

今后的相关研究应更多的考虑多个基因的联合作用以及环境－基因的交互作用，从而对每个患者的差异采用不同的、最有效的、最安全经济的治疗方案。

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