2 第二章 药物结构与代谢

首过效应及随后发生的药物代谢改变了 药物的化学结构和药物分子的数量
首过 效应
3
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第一节 官能团反应 (functionalization Reaction)
2
1
3 水解作用 (Hydrolysis)
氧化作用
（Oxidation)
还原作用 (Reduction)
抗精神失常药硫利达嗪 ，经氧化代谢后生成亚 砜化合物美索哒嗪，其 抗精神失常活性比硫利 达嗪高1倍
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驱虫药阿苯达唑经氧 化代谢，生成亚砜化 合物，其生物活性均 比氧化代谢前提高 免疫抑制剂奥昔舒仑（含 亚砜结构，经代谢生成相 应的砜化合物 氧化脱硫 氧化脱硫反应主要是指对碳硫双键和磷-硫双键的化合物 经氧化代谢后生成碳-氧双键 和磷-氧双键
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氯胺酮（Ketamine）为甲基仲胺，代谢生成脱甲基产物；后者由于 与氮原子连接的碳原子上无α-氢，不能进行氧化羟基化
N-脱烷基化脱去的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基 和苄基，以及其他含α-氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。 N-脱烷基化反应速度。叔胺脱烃基的速度较快，一般得到的仲胺也具有母 体药物的生物活性
含氧化合物的氧化代谢以醚类药物为主，醚类药物在微粒体混 合功能酶的催化下，进行O-脱烷基化反应，反应机制是与氧原子 相连的烷基碳原子上应有氢原子（即α-氢），该碳原子易被羟基 化，羟基化的代谢物不稳定，发生C-O键断裂，生成生成羟基化合 物（醇或酚）以及羰基化合物。 芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。一般过程是含 α-氢的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得到酚。甲基醚最易被脱去； 烷基较大时，α-碳氧化较慢，常发生 ω或ω-1氧化
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第二章 药物结构与代谢
Structure-Metabolics Relationships of Drugs
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基本概念
药物代谢
-是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化 学反应，又称为生物转化
药物代谢规律
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含硫原子的药物
S-脱烷基
S-脱烷基反应的机理与O-脱烷基化反应相同，芳香或 脂肪族的硫醚通常在细胞色素P450的催化下，经氧化 S-脱烷基生成巯基和羰基化台物
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S-氧化反应
黄素单加氧酶(Flavin-containing Monooxygenase， FMO)催化氧化杂原子N和S，但不能催化杂原子的脱烷基化 反应。在FMO催化下，含硫原子的药物通常被氧化生成亚 砜，亚砜还会被进一步氧化生成砜
结合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性 形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第I相的代谢产物结合， 形成代谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基 、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进 行多种不同的结合反应
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三
水解反应（Hydrolysis）
酰胺水解的速度较酯慢。如抗心律失常药物普鲁卡因胺在水解代谢中的速率 比普鲁卡因慢得多。普鲁卡因在体内可迅速水解，绝大部分以水解产物对氨 基苯甲酸或其结合物从尿中排除；而普鲁卡因胺，约60%的药物以原形从尿 中排出。
由于水解酶在体内广泛分布于各组织中，水解反应是酯类药物体内代谢的 最普遍的途径。利用这一特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药 物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定 性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前药（ Prodrug），在体内通过酶水解，释放出原药（parent drug）发挥作用 。
Ⅱ相生物 转化反应
药物原型、或经官能团化反应后的代谢产物在酶的作用 下、一些极性基团与内源性的水溶性的小分子，如葡萄 糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸等以酯、酰胺或苷的方式 结合。
药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾 脏、肺和胃肠道里发生
药物代谢的 部位
首过 效应
当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先 要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢
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细胞色素P450 还原酶
微粒体混合 功能氧化 酶系
黄素蛋白类的 NADPH
药物在体内I相 反应的酶系
血红蛋白类的细胞 色素P450及脂质
非微粒体混 合功能氧化 酶系
醇脱氢酶、醛脱氢酶 黄嘌呤氧化酶、单胺 氧化酶，羧酸酯酶、 酰胺酶 5
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二
还原反应（Reduction）
酮羰基是药物结构中常见的基团 ，酮在体内难于被氧化，通常在 体内经酮还原酶的作用，生成仲 醇。由于醛类易于氧化，因此， 醛很少被还原为伯醇 降血糖药乙酸己脲经代谢后以 生成S-(-)-代谢物；
镇痛药S-(+)-美沙酮经代谢后 生成3S，6S-α-(-)-美沙醇。 脂肪族和芳香族不对称酮羰基在酶的催化下， 立体专一性还原生成一个手性羟基 水合氯醛还原代谢转化为活 性产物三氯乙醇，后者通过 与葡萄糖醛酸结合排出体外
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叔胺经N-氧化后生成的N-氧化物化学性质较稳定，不再进一步发生氧 化反应，如抗高血压药胍乙啶(Fuanethidine)，在环上的叔胺氮原子氧 化生成N-氧化物
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N-脱烷基化和脱氨反应：
在细胞色素P450催化下进行的N-脱烷基和脱氨反应，与氮原子相连的烷基碳 原子上应有氢原子（即α-氢原子），首先该α-氢原子被氧化成羟基，生成的 α-羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解，生成仲胺或伯胺，烷基部分 裂解为醛或酮。
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醛或酮在酶催化下还原为相应 的醇，醇可进一步与葡萄糖醛 酸成苷，或与硫酸成酯结合， 形成水溶性分子，而易于排泄
肝微粒体包含有偶氮和硝基化 合物还原成伯胺的还原酶系统。 许多偶氮化合物和硝基都能通 过肝微粒体中的偶氮还原酶转 化为伯胺.
01
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二、还原反应（Reduction）
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药物的代谢产物可以增加药物的极性和水溶性。但环氧化物的 代谢中间体亲电反应性非常活泼，也可能与生物大分子，如 DNA、RNA中的亲核基团以共价键结合，对机体产生毒性。
含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化
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烯烃的氧化
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第二节 结合反应 （Conjugation Reaction）
药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，可在 酶的催化下将内源性的机体小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱 甘肽等结合到药物分子中或第I相的药物代谢产物中。这一过程称为结合 反应（Conjugation），又称II相生物转化 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中 排泄。该过程是药物失活和消除的重要过程。
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二
硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝 基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大， 可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会 引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物 的苯羟胺所致。
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三
水解反应（Hydrolysis）
CYP1
CYP1A2.
细胞色 素P450
CYP2
CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19 、CYP2D6、CYP2E1
CYP3
CYP3A4
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药物氧化过程中细胞色素P450的催化循环
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芳环的氧化
脂环的氧化
烯烃和炔烃的氧化
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伯胺、仲胺和酰胺也能发生N-氧化反应，生成羟胺衍生物。脂肪族 伯胺的N-氧化代谢物还能被氧化为亚硝基代谢物，但在体内不能进 一步氧化为硝基化合物；然而，芳香族硝基化合物能够通过逆向反 应，在体内生成芳香伯胺。
α-碳原子上含有氢的脂肪族伯胺，除了发生N-氧化反应，还能进行另 外的反应生成烯胺，进一步氧化生成肟，重排生成亚硝基化合物
烯烃的氧化代谢与芳环类似，在细胞色素P450催化下，烯烃化合物也 会被代谢生成环氧化物。与芳香环环氧化物比较，烯烃环氧化物相当 稳定，能被分离、鉴定；也能被环氧化酶水解产生二羟基化合物
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烃基的氧化
在细胞色素P450催化下，非活化的烷基碳原子可发生羟基化反应；烷基 侧链的倒数第二个碳原子最易发生羟基化，烷基末端的碳原子也会发生 羟基化反应；在脱氢酶作用下，产生羰基衍生物醛或酮；在醛脱氢酶作 用下，生成羧酸代谢物。除了羟基化反应，细胞色素P450还能催化烷烃 脱氢生成烯烃
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胺类药物N-脱烷基化后，代谢产物通常会产生活性代谢物
叔胺或仲胺类药物在体内脱烃基后，分别生成仲胺、伯胺，其极性增加，由 此会影响药物的分布及作用强度 含氨基的化合物 容易进行脱氨基 反应
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醚及硫醚的氧化
含氧化物的氧化代谢
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烃基的氧化
脂烃链直接与芳环相连的苄位碳原子易于氧化，产物为醇。醇还可进一步 氧化成醛、酮或羧酸
类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化
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当烷基碳原子和sp2碳原子相连时，如羰基的α-碳原子、苄位碳原 子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应 性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物
通常代谢物是极性较原药大，水溶性较原药大，毒性较原药小。
I相生物转反应化（官能团化反应） 官能团化反应是指药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解等化 ：
学反应，结果使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团
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如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢
若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化
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芳环的氧化
芳环氧化成酚羟基机制是经过了环氧化物的历程。中间体环 氧化物可进一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或发生结 合反应。
含酯和酰胺结构的药物在代谢中，易被肝脏、血液中或肾脏等部位的水 解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下 进行。水解产物的极性较其母体药物强
邻近基团的立体位阻对酯和酰胺的水解速度的影响较大。如有较大位阻 的阿托品（Atropine），在体内几乎有50%以原药形式随尿排泄，剩余 部分也未进行酯水解代谢
氧化反应
胺的氧化
烃基的氧化
醚及硫醚的氧化
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芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，成为相应的酚类。羟基 化反应主要发生在芳环已有取代基的对位
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芳环的氧化
芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有 吸电子取代基，羟基化不易发生。 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度 较大的芳环上。
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脂环的氧化
含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化
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N-氧化反应：
胺的氧化
在大多数情况下，N-氧化反应由细胞色素P450或黄素单加氧酶 催化。脂肪族和芳香族的叔胺、含吡啶环或含氮芳杂环的药物 分子在体内经氧化代谢生成极性更大、亲水性的N-氧化物；这 些N-氧化反应是可逆的，在细胞色素P450或其他还原酶的作用 下，N-氧化物又被脱氧还原生成胺类化合物