胆碱依赖肠道菌群代谢物-氧化三甲胺(TMAO)与非酒精性脂肪肝
肠道微生物代谢产物氧化三甲胺最新研究成果-微生物论文-生物学论文
肠道微生物代谢产物氧化三甲胺最新研究成果-微生物论文-生物学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——关键词：氧化三甲胺; 肠道微生物; 心血管疾病; 慢性肾脏疾病; 糖尿病;肠道微生物在人类健康与疾病中起着重要作用, 肠道微生物的代谢功能被认为是疾病发展的一个促进因素, 其产生的生物活性物质对宿主的生理、病理过程有重要影响。
氧化三甲胺(TMAO) 是肠道微生物重要代谢产物之一, 先由富含磷脂酰胆碱(PC) 和左旋肉碱的营养素在肠道微生物三甲胺(TMA) 裂解酶作用下分解为TMA, 后进入肝脏经黄素单氧酶(FMO) 3氧化而来[1]。
TMAO具有重要的生物学功能, 如TMAO可调节渗透压和静水压以维持细胞正常容积[2]。
肠道微生物及其代谢产物TMAO已成为当前医学领域的研究热点。
本文就TMAO的化学结构性质、生物学特性、来源、代谢及其与心脑血管疾病和其他疾病[慢性肾脏疾病(CKD) 、糖尿病和癌症等]关系的相关研究进行综述。
1、TMAO的简介TMAO是一种小分子有机化合物, 属于胺氧化物类, 化学式为(CH3) 3NO, 是一种无色针状晶体, 一般以二水合物的形式出现。
TMAO 具有很多重要的生物学特性, 在稳定蛋白质结构、渗透调节、抗离子不稳定性、抗水压和理化因素的影响等方面具有重要的生理生化功能[2,3]。
TMAO作为一种天然、安全的饲料添加剂, 可促进肌肉组织生长, 广泛使用于鱼、禽等畜牧业养殖, 也是鱼类体内自然存在的内源性物质, 是鱼类新鲜度的生化指标[4]。
TMAO不仅是动物体内常见的物质, 还被发现存在于植物和真菌中[5]。
同时TMAO也在海洋中广泛存在, 是细菌的重要氮源[6]。
在人体中, TMAO是由肠道菌群代谢产物TMA进入肝脏氧化而成, 在摄取PC与左旋肉碱后在血液中浓度增加。
多项研究发现[7,8,9], 健康人血浆中TMAO浓度一般在3 mmol/L以内, 肾衰竭患者其血浆浓度常大于40 mmol/L。
胆碱你补对了吗？
胆碱你补对了吗？胆碱是人体正常生长、发育和维持各项功能的必需营养素，但大多数的中国人明显摄入不足。
最近的一项研究表明，即使日常服用胆碱补剂，肠道里某些微生物可以阻碍胆碱吸收，导致胆碱不足。
这一点在怀孕期间要特别注意。
那应该如何应对呢？胆碱是肠道、皮肤、神经系统和细胞健康的关键营养素，在生长发育过程中扮演着重要的角色。
尤其在怀孕期间对胆碱的需求更大，主要是子宫内羊水的胆碱含量是血液中的14 倍。
但可悲的是，2014年的一项调查显示, 高达90 至95% 的女性在怀孕期间未能达到推荐的胆碱摄入量。
此外，最新的研究已经确定人类肠道细菌可以阻碍胆碱的吸收。
这意味着那些肠道菌群失衡，特别是那些小肠细菌过度生长 (SIBO) 的人可能有胆碱缺乏的风险。
即使他们食用富含胆碱的食物或服用胆碱补剂。
胆碱的重要性胆碱在体内担负着许多重要的功能。
它是磷脂的重要成分，是所有生物膜的组成成分和胆碱能神经元中的乙酰胆碱的前体。
它在记忆、昼夜节律和肌肉控制中扮演角色，在神经纤维周围的脂肪鞘中发现鞘磷脂, 能够改善电脉冲的传导。
脂肪和胆固醇从肝脏的代谢也需要胆碱，缺乏胆碱可能会导致非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)。
胆碱也是甲基的重要来源。
在DNA结构中加入甲基可以打开或关闭基因，而不会对DNA序列进行任何改变，这一过程被称为表观遗传学。
表观遗传学在健康生活中起着重要作用，在胎儿生长发育过程中尤其重要, 因为胎儿在生长过程中干细胞分化为具有各种复杂细胞功能的器官。
DNA 甲基化的变化与癌症、衰老、认知障碍、动脉粥样硬化和自身免疫有关。
在子宫内，胆碱的状态也有影响了海马组织的结构发展，会影响大脑负责学习和记忆的区域。
母亲胆碱缺乏会增加神经管缺损的风险, 会损害心脏的发育。
我们需要多少胆碱?目前关于人体需要多少胆碱还没有达成共识，现在医学和营养学共同建立了关系数据分析系统进行平行研究也没能得出明确的需求值，最后不得已建立了一个“足够摄入量”，这是根据大数据推算出的“最佳数值”来满足大多人对胆碱的需求。
肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺与心力衰竭关系的研究进展
肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺与心力衰竭关系的研究进展郭攀1,2，冯津萍3△，冯超3，陈树涛3摘要：肠道菌群及其代谢产物与心力衰竭的发生发展有着密不可分的联系。
“心力衰竭的肠道假说”指出，心衰患者肠道菌群失调、细菌移位，可引发全身炎症反应，加速心力衰竭进展。
肠道代谢产物氧化三甲胺（TMAO ）水平升高可通过多种机制（加速心肌纤维化、心室重构及冠脉斑块形成，加重水钠潴留及全身炎症反应等）促进心血管不良事件的发生，与心衰患者生存预后紧密相关，降低体内TMAO 水平可使心力衰竭患者获益。
本文就肠道菌群及TMAO 与心衰关系的研究进展进行综述。
关键词：心力衰竭；肠道菌群；氧化三甲胺中图分类号：R541.61文献标志码：ADOI:10.11958/20181917Research advances on trimethylamine N-oxide of metabolite of gut flora and heart failureGUO Pan 1,2,FENG Jin-ping 3△,FENG Chao 3,CHEN Shu-tao 31Thoracic Clinical College,Tianjin Medical University,Tianjin 300222,China;2Graduate School ofMedicine,Tianjin Medical University;3Department of CICU,Tianjin Chest Hospital△Reviser and Corresponding AuthorE-mail:chlfjp@Abstract:Intestinal flora and its metabolites are inextricably associated with the development of heart failure (HF)."Guthypothesis in HF"indicates that patients with cardiovascular diseases encounter gut flora imbalance and bacterialtranslocation,which can trigger systemic inflammatory response and eventually promote the progression of heart failure.Studies showed that a higher concentration of trimethylamine N-oxide (TMAO),a kind of intestinal metabolites,could induce the occurrence of cardiovascular adverse events through a variety of mechanisms (such as intensifying myocardial fibrosis,ventricular remodeling and progress of coronary plaque,aggravating water-sodium retention and systemic inflammatory response),and which is closely related to the survival and prognosis of patients with HF.These patients could benefit from the reducing TMAO.This article reviews the research advances of the relationship between intestinal flora or TMAO and heart failure.Key words:heart failure;intestinal flora;trimethylamine N-oxide基金项目：心脏康复与代谢治疗研究基金资助项目（CCA-CRMT-1805）作者单位：1天津医科大学胸科临床学院（邮编300222）；2天津医科大学研究生院；3天津市胸科医院CICU 科作者简介：郭攀（1993），男，硕士在读，主要从事冠心病与心力衰竭的研究△审校者及通讯作者E-mail:chlfjp@心力衰竭是多种心脏疾病进展的终末阶段，发病率高，是当今最常见的心血管病之一，其患者具有低生活质量、高再住院率及高死亡率等特点。
氧化三甲胺分布特征及其与肠道菌群的关联性
氧化三甲胺分布特征及其与肠道菌群的关联性王珊;夏耿红;何彦;廖硕希;尹恝;盛华芳;周宏伟【摘要】目的：了解中国社区人群氧化三甲胺（TMAO）分布水平，分析TMAO 与心脑血管风险因素的相关性及探讨TMAO与肠道菌群关系。
方法研究对象为颈动脉彩超检查无动脉硬化斑块的体检人群，共纳入181例，男96人，年龄30~73岁。
采集血清标本，运用稳定同位素内标液质联用法检测TMAO。
采集粪便标本，通过Illumina高通量测序检测16S rRNA基因V4可变区，进行肠道菌群检测。
采用SPSS分析TMAO与心脑血管疾病相关风险因素相关性，运用QIIME及LEfSe分析肠道菌群，找出与TMAO相关的菌属。
结果健康人群中TMAO中值为2.66（1.96~4.91）μmol/L，呈偏态分布。
TMAO不同水平组间传统心脑血管疾病风险因子没有差异，也没有特征性肠道菌群结构。
通过统计发现TMAO与BMI及肠道菌群中的梭菌目（Clostridiales）下属的厌氧孢杆菌属（Anaerosporobacter）、梭菌属（Clostridiales）、考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）、颤杆菌克属（Oscillibacter）及拟杆菌目（Bacteroidales）下属的Alistipes有相关性。
结论中国人群TMAO水平普遍较低，TMAO水平与传统心脑血管疾病风险因子没有显著相关性，不同TMAO水平组间肠道菌群组成没有差异，个别菌属与TMAO水平有相关关系。
%Objective To analyze the distribution of trimethylamine N-oxide (TMAO) in healthy adults with different risk factors and explore its association with gut microbiota. Methods We collected fasting blood samples and fresh fecal samples from 181 subjects without atherogenesis in the carotid arteries. Plasma TMAO levels of the subjects were determined using stable isotope dilution liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS). Thefecal DNA was extracted, and the 16S rRNA V4 tags were amplified and sequenced by Illumina HiSeq 2000. The association between TMAO and classical cardiovascular risk factors were analyzed. Gut microbial community structure was analyzed with QIIME, and LEfSe was used to identify the biomarkers. Results The median (IQR) TMAO level was 2.66 (1.96-4.91)μmol/L in the subjects. TMAO level was significantly correlated with body mass index and operational taxonomic units (OTU). Individuals with high TMAO levels were found to have abundant Clostridiales, Phascolarctobacterium, Oscillibacter, and Alistipes but less abundant Anaerosprobacter. Conclusion Chinese subjects have in general low levels of TMAO. TMAO levels are not significantly correlated with the classical cardiovascular risk factors or the gut microbial structures.【期刊名称】《南方医科大学学报》【年(卷),期】2016(036)004【总页数】6页(P455-460)【关键词】氧化三甲胺;肠道菌群;动脉粥样硬化;BMI【作者】王珊;夏耿红;何彦;廖硕希;尹恝;盛华芳;周宏伟【作者单位】【正文语种】中文Supported by National Natural Science Foundation of China (31322003,31270152).近年研究发现，肠道菌群在动脉粥样硬化（AS）的发生进程中发挥了关键作用［1］。
肠道菌群与人体代谢疾病
短链脂肪酸
饥饿诱导表达的脂肪因子基因 (fasting induced adiposefactor)
脂蛋白脂肪酶 (lipoprteinlipase,LPL)
肠道菌群致肥胖原理
肠道菌群
受饮食脂肪调节 脂多糖（LPS）增加
抑制禁食诱导脂肪因子（Fiaf） 增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性
耐量受损（IGT）：糖耐量受损者是最重要的糖尿病高危人群，每年有1.5%～10%进展为糖尿病。荷兰一项调查表明50～75岁IGT者每年有13.8%演变为糖尿病。中国大陆及香港地区的报告，中国人IGT者向糖尿病转化危险居世界前列，达8%～11%/年。现代医学研究发现，糖耐量低下患者可以发展为糖尿病，经长时间随访观察发现，10年后10%~50%的糖耐量低下患者成为临床糖尿病病人。 糖耐量低下者可与高血压、高脂血症、肥胖同时存在，并易发生动脉粥样硬化。
肠道菌群移植：拟杆菌具有入侵性
（1肥+1瘦）双胞胎的肠道菌群移植给无菌小鼠 移植了肥者肠菌的成了肥鼠，而移植了瘦者肠菌的还是瘦鼠 把这两种肠菌不同的小鼠关在一个笼子里饲养，肥菌不能取代瘦菌，而瘦菌却能入侵肥菌 菌群分析显示，具有入侵性的瘦菌是拟杆菌
粪菌移植 （Fecal microbiota transplantation，FMT）
与肥胖的关系
BMI指数：（即身体质量指数，简称体质指数又称体重，英文为Body Mass Index，简称BMI），是用体重公斤数除以身高米数平方得出的数字，是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。
肥胖病一般被定义作为有 BMI 30 以上。
肥胖已经成为一个世界性的难题。据国际卫生组织估计，全世界约有10亿人体质量超标，全球人口的12%都属于肥胖范畴。 研究人员发现，与瘦志愿者相比： 肥胖者肠道内拟杆菌门比例降低，放线菌门比例升高。 肥胖志愿者75%肠道微生物基因来源于放线菌；而瘦志愿者42%的肠道微生物基因来源于拟杆菌门。 与正常个体比较，肥胖个体肠道中厚壁菌门比例较高；当肥胖个体体质量减轻时，其肠道微生物中厚壁菌门比例则与正常个体变得较为相似
肠道菌群与人体健康的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(5), 2221-2227Published Online May 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.115319肠道菌群与人体健康的研究进展杨丽萍1，马臻棋2*，王学红2，马文霞1，李惠11青海大学研究生院，青海西宁2青海大学附属医院消化内科，青海西宁收稿日期：2021年4月21日；录用日期：2021年5月7日；发布日期：2021年5月25日摘要肠道菌群是在人体消化系统中蕴藏着的数万亿的微生物，其形成和增殖受多种因素的影响。
近年来，随着宏基因组学研究的深入，人们对肠道菌群及其潜在作用的认识也日益加深。
大量研究表明肠道菌群对人体健康有着很重要的作用，但当肠道菌群紊乱时可以改变肠道的通透性、消化和代谢以及免疫应答等，从而导致许多疾病的发生，本文阐明了影响肠道菌群的因素，并探讨了肠道菌群紊乱与人体健康、疾病之间的关系。
关键词肠道菌群，影响因素，人体健康，疾病Research Progress of Intestinal Floraand HealthLiping Yang1, Zhenqi Ma2*, Xuehong Wang2, Wenxia Ma1, Hui Li11Graduate School of Qinghai University, Xining Qinghai2Department of Gastroenterology, Qinghai University Affiliated Hospital, Xining QinghaiReceived: Apr. 21st, 2021; accepted: May 7th, 2021; published: May 25th, 2021AbstractIntestinal flora is a kind of trillions of microorganisms in human digestive system, whose forma-tion and proliferation are affected by many factors. In recent years, with the development of me-*通讯作者。
浅谈氧化三甲胺(TMAO)
浅谈氧化三甲胺(TMAO)摘要:本文介绍了氧化三甲胺TMAO重要的生物特性以及生理生化特性,存在特点,分析其与三甲胺之间的转化关系,列举日常生活中的应用,介绍其几种重要用途,特别是作为饲料添加剂的优点,以及改良方案。
关键词:氧化三甲胺TMAO 三甲胺饲料添加剂梁实秋曾提过,他这一生吃过最美的食物,是年轻时吃的一听鲍鱼罐头,“异香满室”。
而秦始皇东巡忽然死亡,李斯为了隐瞒其死讯,在灵车里塞了一筐鲍鱼,以奇臭来掩盖异味。
同是鲍鱼,为何一下异香满室,一下臭不可闻？其实,这都是氧化三甲胺在作怪。
氧化三甲胺(trimethylamine oxide, TMAO)化学式为:C3H9NO·2H2O,结构式为:商品氧化三甲胺是针状闪光晶体,熔点为255℃,可溶于水和甲醇,微溶于乙醇,不溶于乙醚,水溶液为强碱性,能与酸反应生成对应的盐。
氧化三甲胺广泛存在于自然界的水产品体内,是水产品区别于其他动物的特征物质,不论海产品中还是淡水产品中都有,但海产品中TMAO 含量较高。
年龄,日粮,盐度,季节和品种都会影响鱼肉中TMAO的含量,一般来说年龄越大,盐度越高,TMAO含量也越高。
同一个生物体中TMAO也随不同部位有所不同,通常在鱼鳍和肌节头尾两端含量特别高。
生物体内的TMAO可稳定蛋白质结构,渗透调压,抗离子不稳定性,抗水压等。
氧化三甲胺结构和甜菜碱,甲基供体胆碱以及腺苷甲硫氨酸等物质相似,有特殊的鲜味,(图1)TMAO具有一定的抗氧化性,当外界缺氧,它可作为供氧剂,故而当水产品新鲜时,流动血液含有充足氧,TMAO浓度较高,作为水产鲜味的主要来源,TMAO能让人的味觉体验到“异香满室”,但它极不稳定,当水产死后,在氧化三甲胺还原酶,腐败细菌特别是兼性厌氧菌的作用下,TMAO脱氧被还原成三甲胺(TMA),反应如图2。
三甲胺(TMA)即timethylamine,分子式为C3H9N,是一种易燃,无色有鱼油臭味的气体,对人体呼吸道会产生强烈灼烧刺激作用。
肠道菌群及其代谢物在胆囊胆固醇结石形成中的作用机制
!L"!肠道菌群及其代谢物在胆囊胆固醇结石形成中的作用机制赵瀚东１，高 鹏２ａ，詹 丽２ｂ１甘肃中医药大学第一临床医学院（甘肃省人民医院），兰州７３００００；２甘肃省人民医院ａ．普外科，ｂ．消化科，兰州７３００００摘要：胆囊结石是一种常见的多因素参与的消化系统疾病，８０％以上为胆固醇结石，其发病率逐年增加。
近年来研究发现肠道菌群参与胆囊胆固醇结石的发生发展。
从肠道菌群及其代谢物对胆汁酸调控方面，阐述了肠道菌群及其代谢物在胆囊胆固醇结石发展中的作用，指出未来针对肠道菌群及其代谢产物的干预策略可能是预防和治疗胆囊胆固醇结石的新靶点。
关键词：胃肠道微生物组；胆结石；肠肝循环；胆汁酸基金项目：国家自然科学基金（８１６６０３９８）ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｇａｌｌｓｔｏｎｅｓＺＨＡＯＨａｎｄｏｎｇ１，ＧＡＯＰｅｎｇ２ａ，ＺＨＡＮＬｉ２ｂ．（１．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＧａｎｓｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ＆ＧａｎｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ；２．ａ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｂ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ＧａｎｓｕＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００００，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＺＨＡＮＬｉ，ｚｈａｎｌｉｌａｎｚｈｏｕ＠１６３．ｃｏｍＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｇａｌｌｓｔｏｎｅｉｓａｃｏｍｍｏｎｄｉｇｅｓｔｉｖｅｓｙｓｔｅｍｄｉｓｅａｓｅｉｎｖｏｌｖｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｆａｃｔｏｒｓ，ｍｏｒｅｔｈａｎ８０％ｏｆｗｈｉｃｈａｒｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｇａｌｌｓｔｏｎｅｓ，ａｎｄｉｔｓｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｓｈｏｗｎｔｈａｔｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓ ｓｉｏｎｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｇａｌｌｓｔｏｎｅｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｒｏｌｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｇａｌｌ ｓｔｏｎｅｓｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｂｉｌｅａｃｉｄｓｂｙｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ，ａｎｄｉｔｉｓｐｏｉｎｔｅｄｏｕｔｔｈａｔｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｉｎ ｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａａｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｍａｙｂｅａｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｇａｌｌｓｔｏｎｅｓｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｍｅ；Ｃｈｏｌｅｌｉｔｈｉａｓｉｓ；ＥｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；ＢｉｌｅＡｃｉｄＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（８１６６０３９８）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０４．０４２收稿日期：２０２１－０８－１８；录用日期：２０２１－０９－２０通信作者：詹丽，ｚｈａｎｌｉｌａｎｚｈｏｕ＠１６３．ｃｏｍ 胆囊结石是消化系统常见病，西方国家的发病率达１０％～１５％［１］，我国胆囊结石的发病率也在逐渐增加。
肠道菌群及其代谢产物对复发性流产影响的研究进展
㊀㊀［摘要］㊀复发性流产（ＲＳＡ）在育龄期女性中发病率约为５％，严重影响女性身心健康㊂健康成年人肠道菌群的种类和数量处于动态平衡，肠道菌群紊乱会影响多种生殖内分泌疾病发生㊁发展，妊娠期母体肠道菌群组成发生显著改变㊂该文就肠道菌群及其代谢产物对ＲＳＡ影响的研究进展作一综述㊂㊀㊀［关键词］㊀肠道菌群；㊀复发性流产；㊀益生菌；㊀氧化三甲胺㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ７１１㊀［文献标识码］㊀Ａ㊀［文章编号］㊀１６７４－３８０６（２０２４）０２－０２２２－０５㊀㊀ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３８０６．２０２４．０２．１９Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｓａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｎｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ㊀ＹＵＡＮＸｕｅｊｉａｏ，ＺＨＡＮＧＲｕｏｐｅｎｇ．ＫｕｎｍｉｎｇＣｉｔｙＭａｔｅｒｎａｌａｎｄＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈＨｏｓｐｉｔａｌ（ＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅＴｒａｉｎｉｎｇＢａｓｅｏｆＫｕｎｍｉｎｇＣｉｔｙＭａｔｅｒｎａｌａｎｄＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ），Ｙｕｎｎａｎ６７１０００，Ｃｈｉｎａ㊀㊀［Ａｂｓｔｒａｃｔ］㊀Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ（ＲＳＡ）ｉｎｗｏｍｅｎｏｆｃｈｉｌｄｂｅａｒｉｎｇａｇｅｉｓａｂｏｕｔ５％，ｗｈｉｃｈｓｅｒｉｏｕｓｌｙａｆｆｅｃｔｓｗｏｍｅｎᶄｓｐｈｙｓｉｃａｌａｎｄｍｅｎｔａｌｈｅａｌｔｈ．Ｔｈｅｔｙｐｅｓａｎｄｑｕａｎｔｉｔｙｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｓｉｎｈｅａｌｔｈｙａｄｕｌｔｓａｒｅｉｎａｄｙｎａｍｉｃｂａｌａｎｃｅ．Ｔｈｅｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｓｍａｙａｆｆｅｃｔｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｖａｒｉｏｕｓｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｍａｔｅｒｎａｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｓｄｕｒｉｎｇｐｒｅｇｎａｎｃｙｕｎｄｅｒｇｏｅｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｈａｎｇｅｓ．ＴｈｉｓｐａｐｅｒｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｓａｎｄｔｈｅｉｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｏｎＲＳＡ．㊀㊀［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］㊀Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａ；㊀Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ（ＲＳＡ）；㊀Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ；㊀ＴｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅＮ⁃ｏｘｉｄｅ（ＴＭＡＯ）㊀㊀女性自然流产发生率约为１５％，复发率为２０％ ２５％［１］㊂自然流产和复发性流产（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ，ＲＳＡ）由于病因复杂，潜在机制仍不清楚，且缺乏针对性的治疗手段，已成为女性不孕症治疗及辅助生殖领域亟需解决的难题之一㊂随着肠道－微生物－脑轴相关理论逐渐发展完善，研究发现肠道菌群及其代谢产物是代谢性疾病㊁神经系统疾病㊁心血管疾病等发生㊁发展的关键影响因素和潜在治疗靶点［２⁃４］㊂肠道菌群紊乱可影响多种生殖内分泌疾病发生㊁发展㊂在妊娠过程中，母体肠道菌群组成也随之变化，继而导致妊娠期糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＧＤＭ）㊁多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｏｖａｒｙｓｙｎ⁃ｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ）等相关疾病的发生，而这些疾病均与ＲＳＡ密切相关㊂目前已有相关研究证明肠道菌群及其代谢产物与ＲＳＡ具有相关性［５］，但作用机制尚未完全阐明㊂本文就肠道菌群及其代谢产物对ＲＳＡ影响的研究进展进行综述㊂１㊀ＲＳＡ的定义ＲＳＡ是指与同一性伴侣连续发生ȡ３次孕２８周前的自然流产，在育龄期女性中发病率约为５％，严重影响女性的身心健康［６］㊂ＲＳＡ的病因包括胚胎染色体异常㊁解剖因素㊁内分泌因素㊁感染因素㊁免疫因素㊁环境因素等㊂除已知病因外，仍有约５０％的患者不确定其发病原因，被称为不明原因ＲＳＡ［７］㊂２㊀肠道菌群及其代谢产物的作用一个健康成年人肠道表面积为２００ ４００ｍ２，肠道中含有肠道菌群约为人体细胞总数的１０倍，重量１ １ ５ｋｇ，种类多于１０００种，其所编码的非冗余基因是人类基因组编码基因的１５０多倍，故肠道菌群被视为第９大系统㊁人体的另一个 器官 ，其编码的基因被看作 人类第二基因组 ［８］㊂革兰阳性厚壁菌门㊁放线菌门㊁革兰阴性拟杆菌门以及变形菌门是肠道菌群的大致分类㊂健康成人肠道菌群中革兰阳性厚壁菌门和革兰阴性拟杆菌门两类占优势，占比在９０％以上［９］㊂肠道－微生物－脑轴是指联系大脑和肠道微生物的双向交流网络，肠道微生物群通过神经通路㊁内分泌通路㊁免疫信号通路等途径与中枢神经系统进行沟通，并对大脑产生作用，进一步在人体健康和疾病中发挥着重要作用［１０］㊂肠道菌群与机体相互依存，相互作用，健康人群的肠道菌群处于动态平衡，能够防止病原微生物的侵袭，代谢营养物质，肠道菌群代谢产物还可调节免疫功能及神经系统功能㊂肠道菌群动态平衡被破坏则会损害机体健康，导致免疫性疾病㊁内分泌疾病以及多种神经系统疾病［１１］㊂许多妇产科疾病的发生㊁发展与雌激素关联，肠道菌群与雌激素存在一定联系，雌激素－肠道菌群轴的研究可能成为妇产科疾病诊治研究的新方向［１２］㊂郭文迪和平毅［１３］认为，肠道菌群可以改善绝经期妇女对激素敏感性，降低激素替代治疗中肿瘤发病风险㊂从妊娠早期到妊娠晚期，母体肠道菌群发生显著变化，整体肠道菌群的丰度下降㊂在妊娠早期阶段，肠道菌群组成与非妊娠健康妇女肠道菌群组成十分相似，即以厚壁菌门菌和拟杆菌门菌为主，还有占比较少的变形菌门菌㊂在妊娠晚期阶段，变形菌门菌为优势菌群，厚壁菌门菌和拟杆菌门菌的比例明显降低㊂Ｓｍｉｄ等［１４］对２０名孕妇的研究证实，随着孕周的增加，肠道菌群的丰度减少，而多样性与均匀性增加㊂肠道菌群与食物的消化吸收㊁生物转化密切相关㊂进食后，未能被完全消化和吸收的食物残渣进入结肠，这些食物残渣及机体内的部分物质被肠道菌群进一步转化成肠道菌群的代谢产物㊂其主要包括短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＳＣＦＡｓ）㊁氧化三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅＮ⁃ｏｘｉｄｅ，ＴＭＡＯ）㊁胆汁酸㊁乙醇㊁维生素以及某些含有硫㊁氢㊁碳元素的物质㊂当机体摄入红肉等富含胆碱和左旋肉碱的食物时，在结肠中被肠道菌群分解为三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，ＴＭＡ），ＴＭＡ在肝脏黄素单加氧酶１（ｆｌａｖｉｎ⁃ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｏｎｏｏ⁃ｘｙｇｅｎａｓｅ１，ＦＭＯ１）和黄素单加氧酶３（ｆｌａｖｉｎ⁃ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ３，ＦＭＯ３）作用下转化为ＴＭＡＯ［１５］㊂３㊀肠道菌群及其代谢产物与ＲＳＡ的相关性３ １㊀肠道菌群与ＲＳＡ的相关性㊀有研究对７０例ＲＳＡ患者肠道通透性的检查发现，ＲＳＡ组患者肠道通透性异常率以及外周血中脂多糖水平明显高于对照组［１６］㊂研究证实，ＲＳＡ患者子宫内膜ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３炎症小体的表达与外周血中脂多糖水平密切相关，进一步提示ＲＳＡ与肠道状态之间存在必然联系㊂夏美艳等［５］的研究对比了ＲＳＡ组与正常人群组的肠道菌群，认为ＲＳＡ与肠道菌群具有相关性㊂研究证实，两组间酵母菌㊁肠球菌㊁肠杆菌㊁乳杆菌及双歧杆菌数量差异均有统计学意义（Ｐ＜０ ０５），ＲＳＡ与酵母菌㊁肠球菌㊁肠杆菌数量呈正相关，与乳杆菌㊁双歧杆菌数量呈负相关㊂Ｊｉｎ等［１７］研究用基因测序微生物组分析法对比４０例［２０例免疫抗体（ＡＣＡ㊁ＡＮＡ㊁ＧＰ）阳性，２０例免疫抗体阴性］不明原因ＲＳＡ患者的肠道菌群组成㊂结果显示，拟杆菌属在免疫抗体阳性不明原因ＲＳＡ患者组中丰度最高，提示拟杆菌可能与ＲＳＡ有关㊂同时，免疫抗体阳性不明原因ＲＳＡ患者组的菌群丰度㊁多样性以及系统发育多样性均远超免疫抗体阴性不明原因ＲＳＡ患者组㊂Ｌｉｕ等［１８］的研究结果显示，不明原因ＲＳＡ患者肠道菌群的厚壁菌门菌和变形菌门菌多于对照组，但肠道菌群多样性低于对照组㊂其中不明原因ＲＳＡ患者的条件致病菌较对照组增多，而在健康机体肠道菌群占优势地位的菌群较对照组明显减少㊂不明原因ＲＳＡ患者组Ｔｈ１／Ｔｈ１７细胞因子水平与部分肠道菌群代谢物显著相关㊂Ｑｉａｎ等［１９］认为，肠道菌群与Ｔｒｅｇ和Ｔｈ１７免疫平衡密切相关，而ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞可以通过平衡Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７细胞的分化为胚胎提供良好的母胎免疫界面，当Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７细胞平衡被打破时，肠道菌群及其代谢物可干扰正常母胎免疫耐受的建立㊂子宫内膜容受性和胚泡着床与炎症反应密切相关㊂肠道菌群失调导致炎症反应发生，对胚泡着床过程产生不利影响，进一步导致流产［２０］㊂因此，肠道菌群的改变与女性生殖疾病有密切关联，肠道菌群动态平衡被打破是ＲＳＡ的重要因素，但仍需深入研究肠道菌群在ＲＳＡ发生㊁发展中的相关作用机制，为女性不孕疾病的干预和治疗提供新的思路㊂３ ２㊀肠道菌群代谢产物与ＲＳＡ的相关性㊀研究发现，肠道菌群及其产生的代谢物，可以与宿主的免疫系统进行相互作用㊂肠道菌群各菌属不仅能通过自身调节Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７细胞的分化，还能通过自身代谢物对Ｔｒｅｇ／Ｔｈ１７细胞的分化平衡进行调节㊂脆弱类杆菌还可以通过Ｔ淋巴细胞表面的Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ⁃ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）途径促进ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞向Ｔｒｅｇ细胞分化，同时可以抑制ＣＤ４＋Ｔ淋巴细胞向Ｔｈ１７细胞分化［１９］㊂Ｂｌａｃｈｅｒ等［２１］认为梭菌簇Ⅳ㊁ⅪⅤａ还可通过ＳＣＦＡｓ来诱导Ｔｒｅｇ细胞增殖，而ＳＣＦＡｓ主要经细胞表面的Ｇ蛋白偶联受体途径对Ｔｒｅｇ细胞的丰度和活性等产生影响㊂Ｃｈｅｎｇ等［２２］研究还发现分段丝状菌㊁双歧杆菌同样也与Ｔｈ１７细胞调节密切相关，但具体机制暂不清楚㊂肠道菌群代谢产物能降低肠黏膜表面吞噬细胞的炎症反应能力及自然杀伤（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒ，ＮＫ）细胞的杀伤能力，使ＲＳＡ患者蜕膜组织局部免疫功能表达存在异常，此时ＲＳＡ患者血液为高凝状态，纤溶系统被损害［２３］㊂肠道菌群代谢产物（尤其是ＳＣＦＡｓ）与肠道的炎症㊁结直肠癌㊁代谢性疾病㊁神经系统疾病等均密切相关，尤其与糖尿病有很大关联㊂一项研究显示，ＴＭＡＯ高水平与２型糖尿病的患病风险具有显著相关性［２４］㊂肠道菌群代谢产物还是诱发高血脂的高危因素，其中ＴＭＡＯ被认为是高血脂直接风险因子㊂研究证实，通过上调胆固醇７α⁃羟化酶和胆汁酸转运体在肝脏中的表达，抑制小鼠ＴＭＡＯ的合成，影响胆固醇转运，使胆固醇在机体内积累［２５］㊂还有研究认为肠道菌群能够促进胆固醇的反向转运，进一步影响血脂水平［１］㊂３ ３㊀肠道菌群代谢产物导致ＲＳＡ发生的相关机制大多数流产发生在包括胚泡植入㊁着床㊁子宫内膜蜕膜化㊁胎盘血管重塑等重要生物学活动的早期妊娠阶段［２６］㊂妊娠早期生物学活动的核心结构基础是母胎界面，母胎界面免疫调控是建立免疫耐受㊁维持妊娠的关键机制㊂蜕膜巨噬细胞作为母胎界面的第二大类免疫细胞，在母胎界面免疫调控中发挥重要作用［２７⁃２８］㊂研究显示，蜕膜巨噬细胞可以调节Ｔｈ１／Ｔｈ２平衡，从而抑制过度炎症反应，建立免疫耐受，促进滋养层细胞侵入和螺旋动脉形成㊂近年来研究发现，肠道菌群次级代谢产物ＴＭＡＯ可诱导Ｍ１巨噬细胞极化［２９］㊂若蜕膜巨噬细胞表型和功能发生异常，将会导致早期妊娠失败或中晚期妊娠并发症发生，影响正常妊娠过程［３０］㊂４㊀肠道菌群对内分泌疾病合并妊娠者发生ＲＳＡ的影响４ １㊀肠道菌群与糖尿病㊀研究认为，糖尿病合并妊娠者的肠道微生物菌群变化更为显著㊂有研究证明，ＧＤＭ患者肠道益生菌减少，致病菌增加，ＧＤＭ患者与非ＧＤＭ患者流产率相差２倍以上［３１］㊂梁惠霞等［３２］研究表明，乳杆菌和双歧杆菌的数量在ＧＤＭ患者中低于正常水平，提示乳杆菌和双歧杆菌可能对ＧＤＭ的发生㊁发展产生影响㊂徐广立等［３３］研究证实，在ＲＳＡ中，酵母菌㊁肠球菌㊁肠杆菌的数量明显增加，乳杆菌㊁双歧杆菌数量明显减少㊂４ ２㊀肠道菌群与肥胖㊀肥胖是导致肠道菌群紊乱的重要因素，肥胖症会使肠道菌群的丰度和多样性降低，且菌群种类变化会进一步引起菌群代谢产物水平的变化㊂肥胖相关肠道菌群代谢产物中，胆碱类物质代谢生成的ＴＭＡＯ是重要的一环㊂妊娠中晚期ＧＤＭ并发症的发生与孕妇外周血ＴＭＡＯ水平具有相关性［３４］㊂Ｗａｎｇ等［３５］研究显示，肠道菌群紊乱与肥胖发生有关联，肠道菌群紊乱产生的脂多糖会改变肠道渗透性，进而引起慢性系统性炎症，最终导致肥胖㊂肠道菌群可以参与调节多种抑制食欲蛋白激素，产生饱腹感，抑制摄食欲望，如这些激素分泌不足，则易导致肥胖［３６］㊂４ ３㊀肠道菌群与ＰＣＯＳ㊀ＰＣＯＳ是育龄期女性最常见内分泌紊乱性疾病，发病率为５％ １０％，其特征是月经紊乱，促黄体激素与卵泡刺激素比值升高２倍以上，高雄激素相关症状及高雄激素血症等㊂肠道菌群失调假说解释了ＰＣＯＳ发病过程与肥胖症或高血糖㊁高血脂有关㊂在ＰＣＯＳ的发生㊁发展过程中，肠道菌群及其代谢产物可能通过多种途径参与其中，如肠道菌群种类紊乱导致血清睾酮水平升高，出现高雄激素血症㊁胰岛素抵抗等；肠道通透性增加，肠道脂多糖产生慢性系统性炎症反应等［３７］㊂５㊀肠道菌群及其代谢产物对ＲＳＡ的干预性治疗５ １㊀饮食干预治疗㊀机体摄入红肉等富含胆碱和左旋肉碱的食物可被肠道菌分解成ＴＭＡ，进而产生大量的ＴＭＡＯ［３８］㊂近年来 地中海式饮食 受到较多关注，它是一种以鱼类㊁豆类等优质蛋白㊁蔬果以及坚果㊁橄榄油为主的不饱和脂肪酸，搭配适量红酒的饮食方案㊂国外一项研究显示，１年 地中海式饮食 可增加人体肠道菌群多样性，明显缓解胰岛素抵抗，减少炎症因子［３９］㊂通过 地中海式饮食 进行膳食干预，从而纠正肠道菌群失调可能成为ＲＳＡ治疗的可行方案㊂５ ２㊀中医中药干预治疗㊀徐广立等［３３］研究证明，经过中药治疗后ＲＳＡ患者的肠道菌群结构发生改变㊂加用补肾活血汤的试验组酵母菌㊁肠球菌和肠杆菌数量明显减少，双歧杆菌和乳杆菌数量明显增加㊂５ ３㊀外源性肠道菌群干预治疗㊀益生菌具有调节血脂和血压㊁免疫调控㊁促进消化吸收等作用㊂国外有学者阐述了益生菌对调节血脂的作用㊂从食物来源进入肠道的益生菌（如双歧杆菌㊁乳杆菌和丙酸杆菌等）会促进ＳＣＦＡｓ和丁酸盐的合成，减少蛋白质的合成，导致碳水化合物代谢发生变化㊂益生菌调节血脂功能已经被证实，但其作用机制至今尚未有定论，目前研究主要认为益生菌可通过直接吸收胆固醇㊁促进胆固醇的分解代谢等途径调节血脂［４０］㊂此外，乳杆菌的降血脂作用还与调控胆固醇合成限速酶３⁃羟基⁃３⁃甲基戊二酰ＣｏＡ还原酶表达有关［４１］㊂多项临床研究证实，补充益生菌可有效改善ＧＤＭ孕妇的胰岛素抵抗㊂Ｚｈｅｎｇ等［４２］的动物对照实验同样证实了补充益生菌可明显改善大鼠的空腹血糖水平㊂由此推测采用降低ＴＭＡＯ水平的药物来干扰肠道菌代谢活性有一定可行性㊂研究证明可采用降低ＴＭＡＯ水平的药物防治心血管疾病，但对ＲＳＡ应用仍缺乏相关实验研究㊂因此，应用益生菌调整肠道菌群及其代谢产物在ＲＳＡ治疗中具有潜力㊂６ 结语由于ＴＭＡＯ的致病机制（如促进炎症㊁调节免疫㊁诱导氧化应激等）均与早期妊娠过程密切相关，进一步探索ＴＭＡＯ调节巨噬细胞极化，影响母胎界面免疫稳态及女性生殖健康的作用机制具有重要意义㊂未来需要更多研究明确ＴＭＡＯ是否会破坏母胎界面免疫细胞平衡干扰早期妊娠㊂通过干预肠道菌群来改善子宫内膜微环境免疫稳态，有望为临床上预防ＲＳＡ㊁改善妊娠结局提供重要的靶点以及新的治疗思路㊂参考文献［１］ＴｓｏｎｉｓＯ，ＢａｌｏｇｕｎＳ，ＡｄｊｅｉＪＯ，ｅｔａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍｉｓ⁃ｃａｒｒｉａｇｅｓ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｃｕｒｒｅｎｔｅｖｉｄｅｎｃｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，２０２１，３３（５）：３７０－３７７．［２］ＺｈｏｕＺ，ＳｕｎＢ，ＹｕＤ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：ａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｐｌａｙｅｒｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０２２，１２：８３４４８５．［３］ＡｇｕｓＡ，ＣｌéｍｅｎｔＫ，ＳｏｋｏｌＨ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｓｃｅｎｔｒａｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｓｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０２１，７０（６）：１１７４－１１８２．［４］ＺｈａｎｇＷＱ，ＷａｎｇＹＪ，ＺｈａｎｇＡ，ｅｔａｌ．ＴＭＡ／ＴＭＡＯｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｎｏｖｅｌｈｏｒｉｚｏｎｓａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｉｅｓ［Ｊ］．ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＴｒａｎｓｌＲｅｓ，２０２１，１４（６）：１１１７－１１２４．［５］夏美艳，朱㊀敏，黄亚雄．子宫内膜微生物群及肠道菌群与复发性流产的相关性分析［Ｊ］．中国妇幼健康研究，２０２１，３２（１０）：１５１９－１５２３．［６］夏㊀琰．ＥＳＲ２基因多态性与复发性流产的相关性［Ｊ］．中国妇幼保健，２０２１，３６（１０）：２３２２－２３２４．［７］ＤｅｎｇＴ，ＬｉａｏＸ，ＺｈｕＳ．Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｔｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓａｂｏｒｔｉｏｎ［Ｊ］．ＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌＳｕｒｖ，２０２２，７７（６）：３５５－３６６．［８］王慕华，彭晓光，麻㊀杰，等．基于１６ＳｒＲＮＡ基因高通量测序的太原地区健康成年人肠道菌群结构分析［Ｊ］．中国微生态学杂志，２０１９，３１（７）：７４５－７５１．［９］ＹａñｅｚＣＭ，Ｈｅｒｎ 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新文速递Nature子刊：肠道微生物组及其代谢产物与NAFLD的最新进展
新文速递Nature子刊：肠道微生物组及其代谢产物与NAFLD的最新进展Cyrielle Caussy 与 Rohit Loomba 两人于2018年8月29日在《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》发表了题目为《Gut microbiome, microbial metabolites and the development of NAFLD》的新闻&观点。
这一发现表明，从宏基因组学和表型组学数据中得到的肠道微生物特征能够准确预测肥胖妇女的非酒精性脂肪肝（NAFLD）。
该数据突出了苯乙酸（一种芳香族氨基酸代谢的微生物产物）在肠道微生物组和宿主肝表型之间的交叉中的作用。
新文精华版非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与肠道菌群及其代谢物紧密相关。
肠道中一些菌群可以将胆碱转化为三甲胺，这两者都可以诱导肝损伤导致肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎。
此外，肠道生态失调已被证明与血清代谢物水平的变化有关，包括支链氨基酸（BCAAs）和芳香族氨基酸（AAAs）。
初步研究的结果表明，NAFLD相关纤维化的易感性，3-（4-羟基苯基）乳酸（AAAs代谢的产物）途径和肠道微生物组改变之间存在联系。
一项开创性研究[10]通过将宏基因组学和先进的表型组学相结合这一新手段分析两个不同的病态肥胖，非糖尿病女性队列。
所获得的临床数据为肠道微生物组与NAFLD发展之间相互作用的分子机制提供了新的见解。
结果表明低微生物基因丰富度和涉及AAAs和BCAAs途径的改变与肝脏脂肪变性有关，参与AAA代谢的新型微生物代谢物（苯乙酸）被确定为与肝脂肪变性相关的关键肠- 微生物组衍生代谢物。
但这一生物分子标记物是否可以用于其他地区，在临床中使用的准确率到底会如何，都还需要进一步的研究。
此上由小编整理，可能有不足，感兴趣的朋友可以看新文详细版 新文详细版非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）现在是全球慢性肝病的最常见原因，影响全球约30％的人口 [1]。
肠道微生态与人体疾病
三.肠道微生态与人体健康
脑和肠道微生物群之间的作用是相互的。一方面在抑郁症、慢性应激和自闭症患者观察到 的生理障碍状态可能改变肠道的信号转导，中枢神经系统也可以通过调节饱腹感来控制机 体食物摄入的饮食习惯的变化，来影响肠道微生物群的营养供应，从而影响其组成。
在急性抑郁症患者粪便中，拟杆菌、变形菌和放线菌的水平显著增加，而厚壁菌显著降低。 并且粪便杆菌与抑郁症状的严重程度呈负相关。
三.肠道微生态与人体健康
1.肥胖与肠道门级微生物的变化相关，胖人与瘦人相比，微生物多样性 明显降低，拟杆菌门（Bacteroidetes）所占比例较低而厚壁菌门 （Actinobacteria）所占比例较高。 2.不同个体中含有大量共有的微生物基因，在基因水平上可将它们定义 为“核ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ微生物组”，而个体中的微生物与核心微生物组的偏离，则与 各种不同的生理状态相关（如胖瘦）。 3.31对同卵双胞胎，23对异卵双胞胎，46位母亲
便秘人群常伴随肠道菌群的失衡，而失衡的肠道菌群会对人体产生诸多的不利影响， 如产生多种肠内毒素，诱发结肠癌，加速衰老以及促发多种肠道疾病。与正常人的肠道菌 群比较，功能性便秘患者肠道菌群的改变主要表现为专性厌氧菌相对减少( 如乳酸杆菌、双 歧杆菌、拟杆菌属等) 和潜在致病菌相对增多( 如铜绿假单胞菌、空肠弯曲菌、腐败梭菌等) 。 PS：不同研究得出的功能性便秘患者肠道菌群变化情况不尽一致，这可能是因为: 功能性便 秘本身是由多因素导致的疾病，不同原因导致的便秘肠道菌群改变可能不一致; 不同的实验 技术方法和标本采集部位不一致，也可能会导致不一致的实验结果; 许多外在因素会影响肠 道菌群的组成，如地域、性别、年龄、饮食习惯等。
当肠道菌群发生紊乱时，人体就可能罹患急慢性胃肠道疾病，如腹 泻、便秘、溃疡性结肠炎和克罗恩病等。肠道菌群还与肥胖、糖尿病、 心血管疾病、骨质疏松、自闭症和痴呆等多种疾病有关。
肠道菌群结构多样性分析及其意义
肠道菌群结构多样性分析及其意义一、肠道菌群概述肠道菌群是指生活在人体肠道内的微生物群落，包括细菌、真菌、病毒等。
这些微生物与人体相互依存，形成了一个复杂的生态系统，对人体健康有着重要的影响。
肠道菌群的数量极其庞大，约有100万亿个微生物，其基因数量也远远超过人体自身基因数量，被称为人体的“第二基因组”。
肠道菌群的组成和功能受到多种因素的影响，如饮食、生活方式、药物使用、年龄、遗传等。
二、肠道菌群结构多样性分析1. 分析方法- 传统培养法：传统培养法是最早用于研究肠道菌群的方法之一。
该方法通过将肠道菌群样本在特定的培养基上进行培养，然后对培养出的微生物进行鉴定和计数，从而了解肠道菌群的组成和数量。
然而，传统培养法存在一定的局限性，由于肠道菌群中的许多微生物难以在实验室条件下培养，因此该方法只能检测到肠道菌群中的一小部分微生物，无法全面反映肠道菌群的结构多样性。
- 分子生物学方法：随着分子生物学技术的发展，越来越多的分子生物学方法被应用于肠道菌群结构多样性分析。
其中，16S rRNA基因测序技术是目前应用最为广泛的方法之一。
该技术通过对肠道菌群样本中16S rRNA基因的扩增和测序，然后将测序结果与已知的微生物序列数据库进行比对，从而确定肠道菌群中微生物的种类和相对丰度。
除了16S rRNA基因测序技术外，宏基因组测序技术、转录组测序技术等也被广泛应用于肠道菌群结构多样性分析。
这些技术能够提供更全面、更深入的肠道菌群信息，有助于深入了解肠道菌群的功能和与人体健康的关系。
2. 影响因素- 饮食因素：饮食是影响肠道菌群结构多样性的重要因素之一。
不同的饮食结构会导致肠道菌群的组成和功能发生变化。
例如，高纤维饮食能够促进有益菌的生长，增加肠道菌群的多样性；而高脂肪、高糖饮食则会导致有害菌的增加，减少肠道菌群的多样性。
此外，饮食中的某些成分，如益生菌、益生元等，也能够调节肠道菌群的结构和功能，对人体健康产生有益影响。
氧化三甲胺(TMAO)及其相关代谢物定量
氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide，TMAO）是一种肠源性的菌群相关代谢产物，在肝脏
中合成。
生物体内的胆碱、左旋肉碱、甜菜碱等生物碱在肠道菌群的作用下转化为三甲胺（TMA）后在肠道中被吸收，在三甲胺氧化酶的作用下转化为氧化三甲胺(TMAO)，后经肾
脏代谢随尿液排出。
研究表明，氧化三甲胺TMAO和心血管疾病、慢性肾病肾功能不全和死亡风险、II型糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝和某些癌症的发生发展都有作用。
氧化三甲胺TMAO代谢通路有可能为TMAO相关疾病的干预提供一定的依据。
氧化三甲胺检测：
迪信泰检测科技建立了基于液相色谱质谱联用(LC-MS)的方法检测氧化三甲胺及相关代谢物
的含量变化，可检测的物质列表如下：
氧化三甲胺检测案例
收到客户提供的血液样品，进行氧化三甲胺TMAO的定量。
使用岛津超高效液相色谱仪
（LC-30AT）连接SCIEX 5600+ 质谱仪进行检测。
色谱柱为Column 1.7 μm 2.1 mm X 100 mm。
质谱扫描采用positive模式，TMAO的扫描离子为m/z 76.0657 - 76.0857，RT 3.08min。
标准品中TMAO提取离子流图如下：
样品中TMAO提取离子流图如下：
标准曲线计算如下：
样品中的TMAO定量如下：。
浅谈氧化三甲胺(TMAO)
143科技创新导报 Science and Technology Innovation Herald 化学工业梁实秋曾提过,他这一生吃过最美的食物,是年轻时吃的一听鲍鱼罐头,“异香满室”。
而秦始皇东巡忽然死亡,李斯为了隐瞒其死讯,在灵车里塞了一筐鲍鱼,以奇臭来掩盖异味。
同是鲍鱼,为何一下异香满室,一下臭不可闻？其实,这都是氧化三甲胺在作怪。
氧化三甲胺(trimethylamine oxide,T M A O )化学式为:C 3H 9N O·2H 2O ,结构式为:商品氧化三甲胺是针状闪光晶体,熔点为255℃,可溶于水和甲醇,微溶于乙醇,不溶于乙醚,水溶液为强碱性,能与酸反应生成对应的盐。
氧化三甲胺广泛存在于自然界的水产品体内,是水产品区别于其他动物的特征物质,不论海产品中还是淡水产品中都有,但海产品中TMAO含量较高。
年龄,日粮,盐度,季节和品种都会影响鱼肉中TM AO 的含量,一般来说年龄越大,盐度越高,T MA O含量也越高。
同一个生物体中T M A O 也随不同部位有所不同,通常在鱼鳍和肌节头尾两端含量特别高。
生物体内的TMA O可稳定蛋白质结构,渗透调压,抗离子不稳定性,抗水压等。
氧化三甲胺结构和甜菜碱,甲基供体胆碱以及腺苷甲硫氨酸等物质相似,有特殊的鲜味,(图1)TMAO具有一定的抗氧化性,当外界缺氧,它可作为供氧剂,故而当水产品新鲜时,流动血液含有充足氧,T M A O 浓度较高,作为水产鲜味的主要来源,TM AO 能让人的味觉体验到“异香满室”,但它极不稳定,当水产死后,在氧化三甲胺还原酶,腐败细菌特别是兼性厌氧菌的作用下,T M A O 脱氧被还原成三甲胺(T M A ),反应如图2。
三甲胺(TMA)即timethylamine,分子式为C3H9N,是一种易燃,无色有鱼油臭味的气体,对人体呼吸道会产生强烈灼烧刺激作用。
水产如鱼死得越久,体内氧化三甲胺越少,而三甲胺这一巨臭物质浓度不断上升,腥臭味就越浓。
(完整版)动脉粥样硬化发病机制
动脉粥样硬化发病机制动脉粥样硬化的发生发展机制目前仍不能全面解释,但经过多年的研究和探索主要形成了以下几种学说，脂代谢紊乱学说、内皮损伤学说、炎症反应学说、壁面切应力以及肠道微生物菌群失调等，这些学说从不同角度阐述了动脉粥样硬化的发生过程。
1、脂质代谢紊乱学说高血脂作为AS的始动因素一直是相关研究的热点。
流行病学资料提示，血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关。
在高血脂状态下血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度升高，携带大量胆固醇的LDL-C 在血管内膜沉积，并通过巨噬细胞膜上的低密度脂蛋白受体（LDL-Ｒ）携带胆固醇进入细胞内。
同时血液中及血管内膜下低密度脂蛋白（LDL）经过氧化修饰后形成氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL），其对单核巨噬细胞表面的清道夫受体（如: CD36，SＲ-A，LOX1）具有极强的亲和力，导致Ox-LDL 被迅速捕捉并被吞噬。
然而Ox-LDL 对巨噬细胞具有极强的毒害作用，可以刺激单核巨噬细胞的快速激活增殖聚集退化，然后凋亡为泡沫细胞，这些泡沫细胞的大量聚集便形成了As 的脂质斑块。
此外，Ox-LDL 通过与血管内皮细胞LOX1 结合导致细胞内信号紊乱并引起内皮细胞功能障碍。
Ox-LDL还能促进血管平滑肌细胞不断增殖并向外迁移在血管内壁形成斑块。
从脂代谢紊乱学说的病变过程中可以看出，血管内皮功能受损和氧化应激是动脉粥样硬化发生的重要环节。
同时对于AS 动物模型的诱导当前国内外使用最多的方法是饲喂高脂高胆固醇饲料促使脂代谢紊乱。
2、内皮损伤学说在正常情况下动脉血管内膜是调节组织与血液进行物质交换的重要屏障。
由于多种因素（如: 机械性，免疫性，LDL，病毒等）刺激内皮细胞使其受到严重损伤导致其发生功能紊乱与剥落，进而改变内膜的完整性与通透性。
血液中的脂质会大量沉积于受损内膜处，促使平滑肌细胞和单核细胞进入内膜并大量吞噬脂质形成泡沫细胞，泡沫细胞的不断累积便形成脂肪斑块。
肠道菌群相关代谢物--氧化三甲胺TMAO生物学功能
肠道菌群相关代谢物--氧化三甲胺TMAO生物学功能氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide，TMAO）是一种肠源性的菌群相关代谢产物，其在宿主肝脏中合成，前体三甲胺（TMA）的生成离不开肠道菌群的参与。
肠道中的部分菌群可产生三甲胺裂解酶，将直接饮食摄入或间接生成的胆碱、甜菜碱、肉碱类和TMAO转化为TMA，后者经门脉循环进入肝脏并被黄素单加氧酶(FMOs)氧化生成TMAO。
TMAO具有疏水和亲水双重基团，可调节蛋白质活性和稳定性，增加泡沫细胞生成和抑制胆固醇逆向转运。
最近的研究显示TMAO是包括心血管疾病在内的许多慢性疾病的潜在风险因子。
本文将介绍TMAO代谢和功能以及和诸多疾病间的关联。
氧化三甲胺代谢肠道微生物群将含有三甲胺基团的复合物代谢生成三甲胺(TMA)，并通过肝脏FMOs进一步氧化为TMAO。
膳食-肠道微生物-肝脏共同组成了TMAO的生物合成途径。
产生TMA的前体包括TMAO、胆碱、磷脂酰胆碱、肉碱、γ-丁基甜菜碱、甜菜碱、巴豆甜菜碱和甘油磷酰胆碱，这些在鱼、牛肉和鸡蛋中含量非常丰富。
参与生成TMA的酶主要有四种：胆碱-TMA裂解酶(cutC/D)、肉碱单氧合酶(cntA/B)、甜菜碱还原酶和TMAO还原酶。
此外cntA/B同源酶yeaW/X也可以利用肉碱、胆碱、γ-丁基甜菜碱和甜菜碱生成TMA。
cutD是一种s-腺苷-甲硫氨酸激活酶，可激活cutC形一个甘氨酰基自由基。
在cutC中，甘氨酰基从半胱氨酸中获取氢生成巯基自由基，并进一步从胆碱C1位捕获氢原子，导致分子重排产生TMA。
CntA/B 是一种双组分Rieske型加氧酶/还原酶，cntA/B将肉碱进行氧化，C-N键处被cntA/B裂解生成TMA和苹果酸半醛。
人体肠道中预计有数百种菌株可表达cutC/D或cntA/B-yeaW/X。
奇异变形杆菌是其中一种表达cutC/D的细菌，由于它可以在有氧和厌氧条件下生长，因此被用作筛选胆碱三甲胺裂解酶抑制剂的模型。
肠道菌群及其代谢产物与动脉粥样硬化的研究进展
1239中国循环杂志 2017年12月 第32卷 第12期（总第234期）Chinese Circulation Journal，December，2017，Vol. 32 No.12（Serial No.234）[25] Kelly TN, Bazzano LA, Ajami NJ, et al. Gut microbiome associateswith lifetime cardiovascular disease risk profile amongbogalusa heartstudy participants. Circ Res, 2016, 119: 956-964.[26] Zhu W, Gregory JC, Org E, et al. Gut microbial metabolite TMAOenhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell, 2016, 165:111-124.[27] Tilg H. A gut feeling about thrombosis. N Engl J Med, 2016, 374:2494-2496.[28] Kimura I, Ozawa K, Inoue D, et al. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acidreceptor GPR43. Nat Commun, 2013, 4: 1829.[29] Sayin SI, Wahlstrom A, Felin J, et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid,a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab, 2013, 17: 225-235.[30] Zhao L. 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饮食作用的肠道菌群-免疫轴与高血压相关性的研究进展
２０２２年㊀６月第４２卷㊀第６期基础医学与临床ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪｕｎｅ２０２２Ｖｏｌ．４２㊀Ｎｏ．６收稿日期：２０２０⁃１２⁃０３㊀㊀修回日期：２０２１⁃０４⁃０６∗通信作者（ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ）：５１０５０５６９８＠ｑｑ．ｃｏｍ文章编号：１００１⁃６３２５（２０２２）０６⁃０９８３⁃０５短篇综述㊀饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴与高血压相关性的研究进展王振花，李潮生∗（深圳市宝安区人民医院心血管内科，深圳５１８０００）摘要：不同膳食结构可以改变肠道菌群，影响其代谢产物，进而调节免疫参与高血压发生发展㊂近年来，以肠道菌群为靶点，通过调节免疫炎性反应影响血压的膳食干预开始被探索，以期为高血压的防治提供新靶点和新思路㊂关键词：高血压；肠道菌群；免疫；饮食中图分类号：Ｒ５４１㊀㊀文献标志码：ＡＵｐ⁃ｄａｔｅｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｅｔｏｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｉｍｍｕｎｅａｘｉｓａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＷＡＮＧＺｈｅｎ⁃ｈｕａ，ＬＩＣｈａｏ⁃ｓｈｅｎｇ∗（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅ，Ｐｅｏｐｌｅ ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢａｏａｎＤｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｇｕｔ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓａｒｅｋｎｏｗｎｔｏｒｅｓｐｏｎｄｔｏｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓｉｎｄｉｅｔａｒｙｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｄｉｅｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｈｉｆｔｓｉｎｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｈａｖｅｐｒｏｆｏｕｎｄｅｆｆｅｃｔｓｏｎｉｍｍｕｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｃａｎａｌｓｏｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｅｘｐｌｏｒｅｄｃｈａｎｇｅｓｉｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｉｍｍｕｎｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｉｎｒｅ⁃ｓｐｏｎｓｅｔｏｄｉｅｔ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｉｒａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔａｒｇｅｔｓａｎｄｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ；ｉｍｍｕｎｅ；ｄｉｅｔ㊀㊀高血压（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）是心血管疾病重要的危险因素之一，受遗传和环境因素共同作用，饮食被认为是最重要的环境因素㊂肠道菌群（ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）是指人体胃肠道内存在的数量巨大的微生物的总称，其数量高达３８０万亿个，所携带的基因数量约为９００万个，犹如一个置于宿主肠道内的 微生物器官 ㊂饮食对肠道菌群结构及功能的影响，以及与人体健康的关系是研究的热门领域㊂越来越多研究证实肠道菌群与高血压密切相关，肠道菌群可能在饮食调控血压中起关键作用㊂近１０年来，免疫反应在高血压发生发展中的作用得到证实，基于肠道菌群在调节人体免疫稳态的重要作用，饮食调控血压的机制可能与肠道菌群调控免疫有关㊂本文就饮食作用的肠道菌群⁃免疫与高血压发生发展的关系的最新研究进展进行阐述㊂１㊀肠道菌群与免疫随着无菌动物与菌群移植动物模型的应用，肠道菌群调节免疫的相关研究陆续开展㊂无菌小鼠肠道黏固有层缺失辅助性Ｔ细胞（Ｔｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌ１７，Ｔｈ１７），结肠固有层调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ）比例明显下降，初步揭示肠道菌群可能在调节基础医学与临床㊀㊀ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２２ ４２（６）免疫系统中发挥关键作用㊂将脆弱芽孢杆菌移植给无菌小鼠后，发现小鼠脾脏Ｔ细胞数量增加及淋巴器官生成［１］㊂在啮齿类动物中，肠道菌群中的分节丝状菌可以诱导Ｔｈ１７细胞产生，而将人类肠道中的双歧杆菌移植给小鼠后同样可以诱导小鼠肠道内Ｔｈ１７细胞产生，由此可见，Ｔｈ１７细胞的产生依赖于特定肠道菌群的存在［２］㊂Ｔｒｅｇ细胞主要存在于结肠黏膜，在调节免疫稳态中发挥重要作用㊂梭状芽孢杆菌是定居于小肠数量最多的革兰阳性菌之一，其菌簇Ⅳ和ⅪⅤａ在结肠最为丰富，可以促进Ｔｒｅｇ细胞产生，其机制可能与短链脂肪酸（ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓ，ＳＣＦＡｓ）诱导肿瘤坏死因子β（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒβ，ＴＮＦ⁃β）生成有关㊂由此可见，特定的肠道菌群及其相应代谢产物可以调节Ｔｈ１７和Ｔｒｅｇ细胞的分化，维持免疫稳态［３］㊂２㊀高血压与免疫近１０年来，越来越多的证据支持免疫系统参与血压调节㊂ＲＡＧ⁃１－／－小鼠（缺乏Ｔ细胞和Ｂ细胞）在灌注血管紧张素Ⅱ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ，ＡｎｇⅡ）和醋酸去氧皮质酮（ｄｅｓｏｘｙｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ，ＤＯＣＡ）盐后，未出现明显血压升高，当将Ｔ细胞（而不是Ｂ细胞）过继转移到ＲＡＧ⁃１－／－小鼠体内后，出现血压升高和血管功能障碍，首次证实了Ｔ细胞在高血压中的作用［４］㊂众所周知，ＣＤ４＋Ｔ细胞分为辅助性Ｔ细胞和调节Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ细胞），在适应性免疫中发挥关键作用㊂在ＡｎｇⅡ诱导的高血压模型中，发现Ｔｈ１７细胞数量增加［５］㊂Ｔｒｅｇ细胞能拮抗效应Ｔ细胞的作用，参与自身耐受和维持免疫稳态，同样与高血压密切相关㊂ＡｎｇⅡ诱导的高血压小鼠淋巴细胞亚群检测，发现高血压小鼠Ｔｒｅｇ细胞明显减少，且Ｔｒｅｇ细胞与血压负相关［６］㊂而采用过继转移Ｔｒｅｇ细胞治疗ＡｎｇⅡ及醛固酮诱导的高血压小鼠，均发现Ｔｒｅｇ细胞可以下调血压㊂上述研究分别在多种不同的高血压动物模型，利用不同实验方法干预，均证实了免疫系统参与高血压发病㊂３㊀肠道菌群与高血压近年来，随着高通量测序㊁微生物关联分析等新技术的应用，人们发现肠道菌群在不同个体及不同疾病状态存在差异［７］㊂最初通过各种高血压动物模型［自发性高血压大鼠㊁Ｄａｈｌ盐敏感大鼠㊁ＡｎｇⅡ诱导的高血压大鼠㊁阻塞性睡眠呼吸暂停（ｏｂｓｔｒｕｃ⁃ｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ，ＯＳＡ）高血压大鼠及ＤＯＣＡ小鼠］［８⁃１０］进行肠道菌群分析，与正常动物对比，均发现肠道菌群丰富性㊁多样性㊁菌群间比例发生改变，且与血压变化相关㊂后续进一步通过菌群移植动物模型明确肠道菌群与高血压的因果关系㊂将正常血压患者及高血压患者的粪便分别移植给无菌小鼠，１０周后小鼠肠道菌群出现与人类供体相似的变化，且移植高血压患者粪便的小鼠出现血压升高［１１］㊂缺失肠道菌群的无菌小鼠注射ＡｎｇⅡ后，与普通小鼠对比，未出现明显血压升高及血管功能障碍，且血管内超氧化物酶和骨髓单核细胞浸润减少，炎性因子基因表达下调㊂因此，肠道菌群参与血压调节，其机制可能与调节免疫炎性反应有关㊂目前临床研究也证实肠道菌群与高血压密切相关㊂健康对照人群㊁正常高值血压患者㊁原发性高血压患者分别进行了全面宏基因组测序，发现正常高值血压组和高血压组的普里沃菌和克雷伯氏杆菌比例增加，而类杆菌和双歧杆菌比例下降［１２］㊂众所周知，女性在绝经前血压与动脉硬化程度均较男性低，其原因在于存在免疫系统差异，而肠道菌群多样性变化与女性高血压患者动脉硬化呈负相关［１３］，高血压发病的性别差异可能与肠道菌群调节免疫有关㊂４㊀代谢产物在肠道菌群调节免疫中的作用肠道菌群不仅以食物为底物为机体提供能量和营养，还产生多种代谢产物，调节机体代谢㊂随着肠道菌群代谢产物调节免疫炎性反应在疾病发生发展的研究陆续开展，发现肠道菌群组成的变化及相应细菌代谢产物有助于理解肠道菌群调节免疫反应的机制㊂４ １㊀短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）ＳＣＦＡｓ是由肠道内的厌氧菌群代谢膳食纤维产生的有机脂肪酸，主要包括乙酸㊁丙酸㊁丁酸等，可以维护肠道稳态，调节免疫炎性反应维持机体健康㊂一项随机对照临床干预试验显示低盐饮食可以增加循环中ＳＣＦＡｓ，降低血压［１４］㊂丙酸盐可以调节免疫细胞㊁减轻炎性反应从而调节血压，给予载脂蛋白Ｅ敲除小鼠和ＮＭＲＩ野生型小鼠注射ＡｎｇⅡ诱导动脉粥样硬化与高血压小鼠模型后，均随机用丙酸盐和４８９王振花㊀饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴与高血压相关性的研究进展０ ９％氯化钠溶液干预，结果发现丙酸盐可显著改善两种动物模型的血压，而且丙酸盐减轻了小鼠全身炎性反应，脾脏Ｔｈ１７细胞数量减少［１５］㊂丁酸也可以通过激活Ｔｒｅｇ细胞㊁抑制炎性细胞因子的生成而改善机体代谢㊂ＳＣＦＡｓ主要通过激活Ｇ蛋白偶联受体（Ｇ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＧＲＣＲｓ）㊁嗅觉感受器受体Ｏｌｆｒ７８和抑制组蛋白乙酰化参与调节免疫炎性反应㊂其中ＧＰＲ４１㊁ＧＰＲ４３㊁ＧＰＲ１０９Ａ在阑尾㊁脾脏和骨髓等免疫组织中高表达㊂ＳＣＦＡｓ不仅通过与结肠上皮细胞上的ＧＰＣＲｓ结合及抑制组蛋白乙酰化，增加Ｔｒｅｇ细胞数量减少炎性反应，还可以转化成乙酰辅酶Ａ，进入三羧酸循环，激活ｍＴＯＲ信号通路诱导Ｔｈ１和Ｔｈ１７细胞产生［２６］㊂另外，ＳＣＦＡｓ还可以作用于树突状细胞，调节主要组织相容性复合体（ｍａｊｏｒｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙｃｏｍｐｌｅｘ，ＭＨＣ）分子和共刺激分子的表达，影响Ｔ细胞分化㊂由此可见，ＳＣＦＡｓ不仅可以增加Ｔｈ１７细胞促进炎性反应，还可以增加Ｔｒｅｇ细胞数量发挥免疫耐受，在维持免疫稳态方面发挥重要作用㊂４ ２㊀氧化三甲胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｏｘｉｄｅ，ＴＭＡＯ）肠道菌群代谢食物中的胆碱㊁卵磷脂和左旋肉碱等物质生成ＴＭＡＯ，ＴＭＡＯ是动脉粥样硬化的重要风险因子㊂ＴＭＡＯ与高血压密切相关㊂ＴＭＡＯ与低剂量ＡｎｇⅡ联用可以延长ＡｎｇⅡ的升压效应［１７］㊂ＯＳＡ大鼠予以高盐饮食建立高血压大鼠模型，与对照组相比，肠道菌群分析显示拟杆菌增加，乳酸杆菌减少，且循环ＴＭＡＯ水平升高，Ｔｈ１／Ｔｈ２细胞失衡，给予鼠李糖乳杆菌干预治疗后ＴＭＡＯ水平下降㊁免疫炎性反应减轻，血压下降［１８］㊂随着ＴＭＡＯ在其他研究领域的应用，发现ＴＭＡＯ在免疫调节方面发挥重要作用［１９］：１）ＴＭＡＯ可以促进巨噬细胞清道夫受体的表达；２）可以促进ＩＬ⁃１㊁ＩＬ⁃６㊁细胞间黏附分子⁃１等炎性因子表达；３）可以激活ＰＫＣ／ＮＦ⁃κＢ信号通路，增加单核细胞黏附；４）触发氧化应激并激活ＮＬＲＰ３炎性小体㊂虽然ＴＭＡＯ与高血压密切相关，但ＴＭＡＯ在血压调节中的免疫机制仍需进一步探讨㊂４ ３㊀其他代谢产物随着研究的深入，逐渐发现多糖Ａ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａ⁃ｒｉｄｅＡ，ＰＳＡ）㊁吲哚等肠道菌群代谢产物可以调控免疫炎性反应进而影响血压㊂高盐饮食可引起小鼠肠道乳杆菌明显减少，小鼠大便样本中吲哚代谢产物减少，Ｔｈ１７细胞增加，给予小鼠补充乳杆菌后可以增加吲哚代谢产物，下调Ｔｈ１７细胞，血压下降［２０］㊂而将脆弱芽孢杆菌移植给无菌小鼠后，可以产生ＰＳＡ，增加脾脏Ｔ细胞数量㊁维持Ｔｈ１／Ｔｈ２稳态和促进淋巴器官生成，而移植脆弱芽孢杆菌的突变体（不产ＰＳＡ）不会出现上述免疫系统变化［１］㊂给予小鼠口服纯化的ＰＳＡ，可以增加ＣＤ４＋Ｔ细胞数量并激活ＣＤ４＋Ｔ细胞产生相应细胞因子㊂５㊀以肠道菌群为靶点，调节免疫炎性反应的膳食干预㊀㊀肠道菌群与高血压均受饮食因素影响，饮食是影响肠道菌群结构与功能的重要环境因素，相似的饮食结构其肠道菌群组成更接近㊂不同膳食结构可以改变肠道菌群，影响代谢产物，诱发免疫炎性反应，参与高血压发生发展㊂５ １㊀高盐饮食给予Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ小鼠及Ｄａｈｌ盐敏感大鼠喂食高盐饲料，与正常饮食组对比，发现高盐改变了肠道菌群组成及循环代谢产物，高盐作为影响血压的重要饮食因素，肠道菌群可能在高盐调节血压中起关键作用［２１⁃２２］㊂采用１６ＳｒＲＮＡ鉴定普通大鼠及高盐诱导的高血压大鼠的粪便微生物菌群，同样发现高盐饮食改变了大鼠肠道菌群组成及代谢产物，将高盐诱导的高血压大鼠的肠道菌群移植到普通大鼠后，出现血压升高［２３］㊂１２名健康男性增加盐摄入后可以降低乳杆菌属细菌的存活，同时Ｔｈ１７细胞增加和血压升高，证实高盐调控血压的机制：与肠道菌群调控宿主免疫系统有关［２０］㊂将１４５例未经治疗的高血压患者随机分为低盐组与正常饮食组，结果显示低盐饮食增加了循环中ＳＣＦＡｓ，进而降低血压㊁改善血管顺应性，首次通过随机对照干预研究证实了人体内盐摄入量调节血压与肠道菌群有关［１４］㊂５ ２㊀西方饮食西方饮食是一种高脂肪㊁低纤维摄入的饮食结构，与代谢综合征和高血压明显相关㊂有研究比较小鼠喂食西方饮食和普通饮食对肠道菌群结构的影响，发现西方饮食组小鼠厚壁菌门明显增加［２４］㊂由此可见，西方饮食可以调节肠道菌群，参与高血压进５８９基础医学与临床㊀㊀ＢａｓｉｃａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０２２ ４２（６）展㊂小鼠喂食西方饮食后，引起全身炎性反应，饮食结构调整为普通饮食后，炎性反应消失，而且西方饮食可以诱导髓系祖细胞基因组重编程从而激发先天性免疫，其机制与激活ＮＬＲＰ３炎性小体密切相关［２５］㊂一项大型横断面研究显示摄入高脂肪饮食可引起机体持续炎性反应，从而增加心血管疾病的发病风险㊂由此可见，肠道菌群可能在西方饮食调节机体免疫炎性反应方面发挥关键作用，而且西方饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴已在炎性肠病及代谢综合征等领域得到证实［２６］㊂然而其在血压调节中作用尚需进一步深入研究㊂５ ３㊀地中海饮食地中海饮食是以蔬菜㊁水果㊁鱼类㊁豆类和橄榄油为主的饮食风格，可以有效减低心血管事件，尤其可改善患者的血压和动脉硬化［２７］㊂地中海饮食可以增加ＳＣＦＡｓ，其产生与厚壁菌门和普氏菌明显相关，该研究首次为地中海饮食㊁肠道菌群和相应代谢产物之间的相互关系提供了证据［２８］㊂后续针对老年人进行为期１２个月的地中海饮食干预，进行肠道菌群及代谢组学分析，发现４４种细菌丰度增加，包括Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ等，同时４５种细菌丰度下降，包括瘤胃球菌等，代谢组学分析显示ＳＣＦＡｓ增加㊁次级胆汁酸降低，且与老年人认知功能及炎性指标（Ｃ反应蛋白和ＩＬ⁃１７）密切相关［２９］㊂６㊀问题与展望大量研究证实肠道菌群与高血压密切相关，且肠道菌群在饮食调节血压中发挥关键作用㊂鉴于免疫系统在高血压中的作用及肠道菌群的免疫调节作用，综合分析饮食㊁肠道菌群㊁免疫之间的相互作用及与高血压发生发展关系的研究开始被探索，并提出高血压发病的新机制： 饮食作用的肠道菌群⁃免疫 轴㊂肠道菌群有望成为治疗高血压的新方向和靶点，膳食干预及益生菌调节肠道菌群可能成为高血压综合管理的新策略㊂但该领域的研究仍处于初步阶段，基础与临床研究上尚存在一些不足：基础研究仍较少，更多集中于高盐饮食⁃肠道菌群⁃免疫轴，缺乏其他膳食结构的研究证据，且分子机制方面阐述仍不明确㊂而在临床研究方面，多为观察性研究，缺乏大规模的队列研究及临床干预研究证据支持，同样缺乏白大衣高血压㊁隐匿性高血压等高血压表型肠道菌群特征的证据，以及从不同性别角度诠释肠道菌群与免疫在血压中的作用㊂参考文献：［１］ＭａｚｍａｎｉａｎＳＫ，ＬｉｕＣＨ，ＴｚｉａｎａｂｏｓＡＯ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｍｍｕ⁃ｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅｏｆｓｙｍｂｉｏｔｉｃｂａｃｔｅｒｉａｄｉｒｅｃｔｓｍａｔｕ⁃ｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｏｓｔｉｍｍｕｎｅｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００５，１２２：１０７⁃１１８．［２］ＴａｎＴＧ，ＳｅｆｉｋＥ，Ｇｅｖａ⁃ＺａｔｏｒｓｋｙＮ，ｅｔａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇｓｐｅｃｉｅｓｏｆｓｙｍｂｉｏｎｔｂａｃｔｅｒｉａｆｒｏｍｔｈｅｈｕｍａｎｇｕｔｔｈａｔ，ａｌｏｎｅ，ｃａｎｉｎｄｕｃｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＴｈ１７ｃｅｌｌｓｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ⁃ＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１６，１１３：Ｅ８１４１⁃Ｅ８１５０．［３］ＣｈｅｎｇＨ，ＧｕａｎＸ，ＣｈｅｎＤ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＴｈ１７／Ｔｒｅｇｃｅｌｌｂａｌａｎｃｅ：ａｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ⁃ｍｏｄｕｌａｔｅｄｓｔｏｒｙ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｏｒ⁃ｇａｎｉｓｍｓ，２０１９，７：５８３．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎ⁃ｉｓｍｓ７１２０５８３．［４］ＧｕｚｉｋＴＪ，ＨｏｃｈＮＥ，ＢｒｏｗｎＫＡ，ｅｔａｌ．ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＴｃｅｌｌｉｎｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＥｘｐＭｅｄ，２００７，２０４：２４４９⁃２４６０．［５］ＳａｌｅｈＭＡ，ＮｏｒｌａｎｄｅｒＡＥ，ＭａｄｈｕｒＭＳ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｉｎ⁃ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１７⁃Ａｂｕｔｎｏｔｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１７Ｆｓｉｇｎａｌｉｎｇｌｏｗｅｒｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｒｅｄｕｃｅｓｅｎｄ⁃ｏｒｇａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｎ⁃ｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡＣＣＢａｓｉｃＴｒａｎｓｌＳｃｉ，２０１６，１：６０６⁃６１６．［６］ＤｕＹＮ，ＴａｎｇＸＦ，ＸｕＬ，ｅｔａｌ．ＳＧＫ１⁃ＦｏｘＯ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｍｅｄｉａｔｅｓＴｈ１７／ＴｒｅｇｉｍｂａｌａｎｃｅａｎｄｔａｒｇｅｔｏｒｇａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＰｈｙｓｉｏｌ，２０１８，９：１５８１．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｈｙｓ．２０１８．０１５８１．［７］ＧｉｌｂｅｒｔＪＡ，ＢｌａｓｅｒＭＪ，ＣａｐｏｒａｓｏＪＧ，ｅｔａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔｕｎ⁃ｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｈｕｍａｎｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２０１８，２４：３９２⁃４００．［８］ＡｄｎａｎＳ，ＮｅｌｓｏｎＪＷ，ＡｊａｍｉＮＪ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃａｎｅｌｉｃｉｔｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＰｈｙｓｉｏｌＧｅｎｏｍｉｃｓ，２０１７，４９：９６⁃１０４．６８９王振花㊀饮食作用的肠道菌群⁃免疫轴与高血压相关性的研究进展［９］ＭａｒｑｕｅｓＦＺ，ＮｅｌｓｏｎＥ，ＣｈｕＰＹ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈ⁃ｆｉｂｅｒｄｉｅｔａｎｄａｃｅｔａｔｅｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｃｈａｎｇｅｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１７，１３５：９６４⁃９７７．［１０］ＤｕｒｇａｎＤＪ，ＧａｎｅｓｈＢＰ，ＣｏｐｅＪＬ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｉｎｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎ⁃ｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１６，６７：４６９⁃４７４．［１１］ＬｉＪ，ＺｈａｏＦ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｄｙｓｂｉｏｓｉｓｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｍｅ，２０１７，５：１４．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０１６８⁃０１６⁃０２２２⁃ｘ．［１２］ＫａｒｂａｃｈＳＨ，ＳｃｈöｎｆｅｌｄｅｒＴ，ＢｒａｎｄñｏＩ，ｅｔａｌ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏ⁃ｂｉｏｔａｐｒｏｍｏｔｅａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｒｔｅｒｉａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎａｎｄｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡｍＨｅａｒｔＡｓｓｏｃ，２０１６，５：ｅ００３６９８．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＪＡＨＡ．１１６．００３６９８．［１３］ＹａｎＱ，ＧｕＹ，ＬｉＸ，ｅｔａｌ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉ⁃ｏｍｅｉｎｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＣｅｌｌＩｎｆｅｃｔＭｉｃｒｏｂｉｏｌ，２０１７，７：３８１．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｃｉｍｂ．２０１７．００３８１．［１４］ＣｈｅｎＬ，ＨｅＦＪ，ＤｏｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｅｓｔｓｏｄｉｕｍｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｉｎｕｎｔｒｅａｔｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ⁃ｃｏｎ⁃ｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０２０，７６：７３⁃７９．［１５］ＢａｒｔｏｌｏｍａｅｕｓＨ，ＢａｌｏｇｈＡ，ＹａｋｏｕｂＭ，ｅｔａｌ．Ｓｈｏｒｔ⁃ｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｐｒｏｔｅｃｔｓｆｒｏｍｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｄｉｏｖａｓ⁃ｃｕｌａｒｄａｍａｇｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０１９，１３９：１４０７⁃１４２１．［１６］ＭｏｒｒｉｓＧ，ＢｅｒｋＭ，ＣａｒｖａｌｈｏＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｍｉ⁃ｃｒｏｂｉａｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｃａｔａｂｏｌｉｔｅｓａｎｄｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｉｍｍｕｎｅ⁃ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｎｄｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１７，５４：４４３２⁃４４５１．［１７］ＵｆｎａｌＭ，ＪａｚｗｉｅｃＲ，ＤａｄｌｅｚＭ，ｅｔａｌ．Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ⁃Ｎ⁃ｏｘｉｄｅ：ａｃａｒｎｉｔｉｎｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｔｈａｔｐｒｏｌｏｎｇｓｔｈｅｈｙ⁃ｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＣａｎＪＣａｒｄｉ⁃ｏｌ，２０１４，３０：１７００⁃１７０５．［１８］ＬｉｕＪ，ＬｉＴ，ＷｕＨ，ｅｔａｌ．ＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓＧＧｓｔｒａｉｎｍｉｔｉｇａｔｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｓｌｅｅｐａｐｎｅａ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎａｈｉｇｈｓａｌｔｄｉｅｔｖｉａｒｅｇｕｌａｔ⁃ｉｎｇＴＭＡＯｌｅｖｅｌａｎｄＣＤ４＋Ｔｃｅｌｌｉｎｄｕｃｅｄ⁃ｔｙｐｅＩｉｎｆｌａｍｍａ⁃ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ，２０１９，１１２：１０８５８０．ｄｏｉ：ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｉｏｐｈａ．２０１９．０１．０４１．［１９］ＢｕＪ，ＷａｎｇＺ．Ｃｒｏｓｓ⁃ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｈｅａｒｔｖｉａｔｈｅｒｏｕｔｅｓｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｔｅａｎｄｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｇａｓ⁃ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＲｅｓＰｒａｃｔ，２０１８，２０１８：６４５８０９４．ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１８／６４５８０９４．［２０］ＷｉｌｃｋＮ，ＭａｔｕｓＭＧ，ＫｅａｒｎｅｙＳＭ，ｅｔａｌ．Ｓａｌｔ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｕｔｃｏｍｍｅｎｓａｌｍｏｄｕｌａｔｅｓＴＨ１７ａｘｉｓａｎｄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａ⁃ｔｕｒｅ，２０１７，５５１：５８５⁃５８９．［２１］ＭｉｒａｎｄａＰＭ，ＤｅＰａｌｍａＧ，ＳｅｒｋｉｓＶ，ｅｔａｌ．ＨｉｇｈｓａｌｔｄｉｅｔｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓｃｏｌｉｔｉｓｉｎｍｉｃｅｂｙｄｅｃｒｅａｓｉｎｇＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｌｅｖｅｌｓａｎｄｂｕｔｙｒａｔｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ，２０１８，６：５７．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０１６８⁃０１８⁃０４３３⁃４．［２２］ＢｉｅｒＡ，ＢｒａｕｎＴ，ＫｈａｓｂａｂＲ，ｅｔａｌ．Ａｈｉｇｈｓａｌｔｄｉｅｔｍｏｄ⁃ｕｌａｔｅｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｓｐｒｏ⁃ｄｕｃｔｉｏｎｉｎａｓａｌｔ⁃ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｒａｔｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｎｕ⁃ｔｒｉｅｎｔｓ，２０１８，１０：１１５４．ｄｏｉ：１０．３３９０／ｎｕ１００９１１５４．［２３］ＹａｎＸ，ＪｉｎＪ，ＳｕＸ，ｅｔａｌ．Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｆｌｏｒａｍｏｄｕｌａｔｅｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ⁃ｄｅ⁃ｒｉｖｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｎｅｉｎｈｉｇｈｓａｌｔ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｉｒｃＲｅｓ，２０２０，１２６：８３９⁃８５３．［２４］ＬｉｕＢ，ＺｈａｎｇＹ，ＷａｎｇＲ，ｅｔａｌ．Ｗｅｓｔｅｒｎｄｉｅｔｆｅｅｄｉｎｇｉｎ⁃ｆｌｕｅｎｃｅｓｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｐｒｏｆｉｌｅｓｉｎａｐｏＥｋｎｏｃｋｏｕｔｍｉｃｅ［Ｊ］．ＬｉｐｉｄｓＨｅａｌｔｈＤｉｓ，２０１８，１７：１５９．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２９４４⁃０１８⁃０８１１⁃８．［２５］ＣｈｒｉｓｔＡ，ＧüｎｔｈｅｒＰ，ＬａｕｔｅｒｂａｃｈＭＡＲ，ｅｔａｌ．ＷｅｓｔｅｒｎｄｉｅｔｔｒｉｇｇｅｒｓＮＬＲＰ３⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｐｒｏｇｒａｍ⁃ｍｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１８，１７２：１６２⁃１７５．［２６］ＴｒａｎＨＱ，ＢｒｅｔｉｎＡ，ＡｄｅｓｈｉｒｌａｒｉｊａｎｅｙＡ，ｅｔａｌ． ＷｅｓｔｅｒｎＤｉｅｔ ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｄｉｐｏｓｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｑｕｉｒｅｓａｃｏｍｐｌｅｘｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ，２０２０，９：３１３⁃３３３．［２７］ＪｅｎｎｉｎｇｓＡ，ＢｅｒｅｎｄｓｅｎＡＭ，ｄｅＧｒｏｏｔＬ，ｅｔａｌ．Ｍｅｄｉｔｅｒｒａ⁃ｎｅａｎ⁃ｓｔｙｌｅｄｉｅｔｉｍｐｒｏｖｅｓｓｙｓｔｏｌｉｃｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄａｒｔｅｒｉａｌｓｔｉｆｆｎｅｓｓｉｎｏｌｄｅｒａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１９，７３：５７８⁃５８６．［２８］ＤｅＦｉｌｉｐｐｉｓＦ，ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｉＮ，ＶａｎｎｉｎｉＬ，ｅｔａｌ．Ｈｉｇｈ⁃ｌｅｖｅｌａｄｈｅｒｅｎｃｅｔｏａＭｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎｄｉｅｔｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｌｙｉｍｐａｃｔｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０１６，６５：１８１２⁃１８２１．［２９］ＧｈｏｓｈＴＳ，ＲａｍｐｅｌｌｉＳ，ＪｅｆｆｅｒｙＩＢ，ｅｔａｌ．Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎｄｉｅｔｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌｔｅｒｓｔｈｅｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｉｎｏｌｄｅｒｐｅｏｐｌｅｒｅｄｕｃｉｎｇｆｒａｉｌｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｈｅａｌｔｈｓｔａｔｕｓ：ｔｈｅＮＵ⁃ＡＧＥ１⁃ｙｅａｒｄｉｅｔａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｃｒｏｓｓｆｉｖｅＥｕｒｏｐｅａｎｃｏｕｎｔｒｉｅｓ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２０２０，６９：１２１８⁃１２２８．７８９。