人类疾病的生化与分子遗传学——分子病：血红蛋白病_PPT幻灯片
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人类疾病的生化与分子遗传学——分子病血红蛋白病PPT课件
第八章 人类疾病的生化与 分子遗传学
第一节 分子病 第二节 酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
第一节 分子病 第二节 酶蛋白病
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
陈7章生化遗传病1血红蛋白病与贫血精品PPT课件
正常人： 2 １／2 １
2 1
2 1
⑴ 地贫的类型：
纯合子 杂合子
地１
(o地贫)
– –／– – – –／
地２
(＋地贫)
– ／–
– ／
27
⑵ 地贫的临床类型：
① Hb Bart’胎儿水肿综合症 （hydrops fetalis syndrome) ４个基因受累，为地１纯合子（- -/- -）
临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡
Hb特点： 无HbF、HbA、HbA2 80%为Hb Bart’ s ( 4 )对氧亲和力
高
P – –／ × – –／
配子 – –
––
28
29
30
② Hb H病 3个基因受累，为杂合子（--/-） 临床表现：中度贫血，黄疸，肝脾大。 Hb特点：HbA↓，HbA2↓ HbH（ 4 ）（易沉淀）占5～30%， 少量为Hb Bart’ s
16 pter- 2 P13.2
1 2 1 θ
基因有两个: 1、2 每个正常个体： 12 /12
2
2
1 8 1
2)类珠蛋白基因簇:
-LCR
11p15.4 pter
2
G A 1
9
3)珠蛋白基因结构
exon
基因：
1
31
32 99 100 141
基因： 1
IVS-1
IVS- 2
(Interveing sequence)
31
③ 轻型地贫
2个基因受累 临床表现：轻度低色素性小细胞血象 或无症状 患者基因型： 地1杂合子（--/）
地2纯合子（-/-） ④ 静止型地贫
1个基因受累 患者为地2杂合子（-/）无症状32
第九章 人类生化遗传病[可修改版ppt]
![第九章 人类生化遗传病[可修改版ppt]](https://img.taocdn.com/s3/m/54e9fabbaf1ffc4fff47aca7.png)
中国人 HbE——β基因第26位密码子
GAG β链26位谷aa
AAG β链26位赖aa
16
无义突变——提前终止肽链合成 •Hb Mckees-Rock, β链144aa
•
TAT
β链145位酪aa
TAA 终止密码
终止密码突变——延长的异常珠蛋白链 •Hb Constant Spring病， α链172aa
HbA（ β链67位缬aa） Hb Bristol （ β链67位天冬aa）
变性形成Heinz小体，黏附膜上，阳离子通 透性增加，变形性降低；微循环导致血管内外 溶血，先天性溶血性贫血、黄疸、脾大。
14
4）. 氧亲和力改变的血红蛋白病： 氨基酸替代，与氧亲和力增高、降低
Hb Yakima —— β99天冬aa变为组aa，
与氧亲和力增高，组织氧减少，红细胞增多症。
Hb Kansas —— β102天冬酰胺变为苏aa， 氧亲和力降低，动脉血氧饱和度下降，
患者紫绀。
15
（2）异常血红蛋白病的分子机制：基因突变 1）置换突变：单个碱基替换。①错义突变
镰状细胞贫血——β基因第6位密码子
GAG β链6位谷aa
GTG β链6位缬aa
三联体密码子的缺失或插入， 只是突变区减少或增加相应aa 。
Hb Gun Hill——β链第91位--第95位5个aa 缺失
Hb Grady ——α链第117-119位 插入苯丙aa -苏aa-脯aa 19
4) 融合突变
• 融合基因（fusion gene):染色体联会错 配、不等交换导致两种不同基因片段拼 接而成。
单体
Aγ （丙136）、
（4个）
δ（Delta）、
ε（原始β ）
医学遗传学人类疾病的生化和遗传学
临床症状：
血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节 痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡
诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
SA
二、不稳定血红蛋白病
• AD（不完全显性）现已发现90余种。 • 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生
α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础）
分子病 （Molecular disease）
基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
血红蛋白病
第一节 血红蛋白概述 第二节 血红蛋白基因 第三节 血红蛋白病的类型和分子基础
• 血红蛋白病（Hemoglobinopathy）： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。
• 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的 均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
• 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
所致的疾病统称血红蛋白病
血红蛋白病分类
• 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血
• 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
异常血红蛋白病
由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常，如 有临床表现者称为异常血红蛋白病。
主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
分子病血红蛋白病课件
血红蛋白α链， α螺旋结构。
血红蛋白 β链
二 血红蛋白的结构 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
三级结构
四级结构
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
三 血红蛋白的类型
成人Hb ：Hb A 22 97～98% Hb A2 22 2～3 %
Hb发育遗传控制
1 2 1
G A 1
转录
翻译
珠蛋白链
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ
Hb类 型
胚胎Hb 胎儿Hb 成人Hb
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
三、α、β珠蛋白基因结构及表达
基因结构:
非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2）
α珠蛋白基因：
IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。
β珠蛋白基因：
IVS1含130bp，位于30和31密码之间， IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
分子病 Molecular disease
Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
第二节 血红蛋白基因
珠蛋白基因特点
排列紧密，有共同起源，含有假基因
血红蛋白病PPT课件
半乳糖醇
① 半乳糖激酶 ② 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 ③ 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶
6-磷酸葡萄糖
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
半乳糖血症Ⅰ型 半乳糖血症Ⅱ型
半乳糖-1-磷酸
半乳糖血症Ⅲ型
尿苷转移酶
半乳糖激酶 半乳糖尿苷二
磷酸-4-异构酶
基因定位： 9q13
基因定位： 17q21-q22
临床上无症状，仅在出生时血液中可检出 1-2%的Hb Bart。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
β地中海贫血
β链完全不能合成，称为 0 地贫 部分β链合成，称为 ＋ 地贫
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
β地中海贫血
⑴ 重 型（β0/β0或β+/β+、β0/β+） ➢ 几乎不能合成β链或量很少，α链大大"过 剩”而沉积于红细胞膜，引起严重溶血反应， 同时代偿性γ链表达使Hb F升高。
Months
四川医科大学医学生物学与遗蛋白的组成和发育变化
发育阶段 胚胎
胎儿 成人
血红蛋白类型 Hb Gower1 Hb Gower2 Hb Portland Hb F Hb A（97％） Hb A2（2％） Hb F（1％）
分子组成
2 2 2 2 2G 2 2A 2 2G 2 2A 2 22 22 2G 2 2A 2
You Know, The More Powerful You Will Be
❖ 血友病:凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血 功能障碍的疾病。 甲型（凝血因子VIII缺乏） 乙型（凝血因子IX缺乏） 丙型（凝血因子XI缺乏）
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
甲型血友病
凝血因子VIII 遗传性缺乏
血红蛋白病ppt课件
前体mRNA加工障碍突变
➢“GT-AG规则”：真核生物核基因mRNA的剪接位点序列为 ↓GT……AG↓，前者为给位裂解信号，后者为受位裂解信号. ➢拼接点序列突变:
⑴GT突变引起外显子隐匿给位活化； ⑵内含子突变形成新的受位； ⑶编码区单碱基突变引起相邻隐匿裂解信号活化。
前体mRNA加工障碍突变-1
⑴ β地贫1(β -Thal 1)：β珠蛋白合成完全缺如； ⑵ β地贫2(β -Thal 2)：β珠蛋白合成减少，但仍有少量HbA 合成。
生化电泳特征： β链合成不足，β基因簇γ、δ基因产物代偿性增加，致使
胎儿血红蛋白HbF(α2γ2)或成人HbA2(α2δ2 )增加。
β地贫临床类型及表现
β地贫临床类型(依临床症状表现程度)
➢基因型: α — /α α ； ➢一个α基因功能丧失； ➢α珠蛋白链合成略有下降； ➢无临床症状。
缺失机理－同源错配与不等交换
α地贫的主要临床类型—2
标准型(α地贫性状)：
➢两个α基因缺失或功能丧失 ➢α— /α—(多见于黑人) 或αα /— — (多见于亚洲人) ➢RBC异常 ➢临床症状：轻度小细胞性贫血
β地贫临床类型及表现-2
重型β地贫：
➢临床表现：严重贫血，胎儿出生数月后严重溶血性贫血，脾 肿大及全身不适应征； ➢生化特征：无β链合成或合成很少，RBC发育障碍，形成包 涵体导致溶血，骨髓造血系统代偿型活跃； ➢患者类型：β0,β+或δβ0的纯合子或双重杂合子 ➢基因型：β0/β0，β+/β+，δβ0/δβ0，β+/β0 。
α地贫的缺失单倍型
✓α地贫的缺失单倍型类型：一条染色体上α基因的状况
➢α地贫1 (α -Thal 1)：一条染色体上两个α基均缺失，又 称α0 ； ➢α地贫2 (α -Thal 2)：一条染色体上两α基因中只缺失了 一个，，尚可产生一些α涟 故又称α+ 。
血红蛋白病ppt课件
临床症状：
血管阻塞的继发症状：一过性剧痛（腹痛、关节 痛）,脑血管意外 急性大面积组织损伤：心梗，肺、肾脏损伤； 慢性溶血性贫血
患者多在成年以前死亡
诊断：①血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳 性 ②电泳：有一“Ｓ”区带
S A
二、不稳定血红蛋白病
AD（不完全显性）现已发现90余种。 分子机制：肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或 缺失，损伤了肽链的立体结构，使其与血红素的结合能力 减弱，形成不稳定的异常血红蛋白,易氧化在红细胞内聚 集沉淀，形成Heinz小体，红细胞变形能力降低，通过微 循环时容易被脾窦滞留破坏，从而导致血管内外溶血。 代表疾病：Hb Bristol 形成原因：链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代 临床症状：先天性溶血性贫血、黄疸、脾肿大
一、镰 状 细 胞 病
遗传方式：AR 形成原因：
链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS。
在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细 胞镰变,变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、 贫血、血管梗阻病 镰形细胞性状 正常人
镰 状 细 胞 病
分子病 （Molecular disease）
基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
血红蛋白病
第一节 血红蛋白概述
第二节
第三节
血红蛋白基因
血红蛋白病的类型和分子基础
血红蛋白病（Hemoglobinopathy）： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究的 均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
人类生化遗传病PPT课件
血 红 蛋 白 病 （ hemoglobinopathy ） 是 由 于 血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
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显性遗传（不完全 显性），杂合子可有临床表现，纯合子是致死的。
Hb 病的临床表现与 Hb 的不稳定程度、产生高铁 血红蛋白的多少以及不稳定 Hb 的氧亲和力大小有关。 轻者仅在服用磺胺等药物，或者有感染时溶血；重者需 要反复输血才能够维持生命。
图示 ：
C. 血红蛋白 M 病
HbM 是因为肽链中与血红素铁原子连结的组氨酸 或邻近的氨基酸发生了替代导致部分铁原子呈稳定的高 铁状态，从而影响了正常的携氧功能，使组织供氧不足， 导致临床上出现紫绀和继发性红细胞增多。
本病呈现场染色体显性遗传，杂合子的 HbM 含量 一般在 30% 以内，可以引起紫绀症状。
D. 氧亲和力改变的血红蛋白病
精 谷胺
终止
结果 链延长为 17 2个氨基酸，这种突变基因转录形 成的 mRNA 不稳定，所以导致链的合成减少，表现为 + 地中海贫血。
移码突变
例如 Hb Wagne 由于 链的第 138 位密码子中的一个碱基 C 丢失。
137
141
147
A ACC UCC AAA ······CGU UAA GCU ···UCG GUA
人类珠蛋白基因分为两类：
（1） 类 珠蛋白基因簇：( -like globin gene )
、 、 基因
16p13
（2）类 珠蛋白基因簇：( -like globin gene )
、 G 、 A 、 、 、 基因 11p15
基因：
1
31
32 99 100 141
基因： 1 30 31 104
（一）正常血红蛋白的组成、结构及其遗传控制 1 . 人类血红蛋白的组成和发育变化
每个红细胞含有约28000万个血红蛋白分子，每个 分子由四个亚单位构成，每一个亚单位有一条珠蛋白 肽链和一个血红素辅基组成，即血红蛋白分子是由两 对珠蛋白肽链构成的球形四聚体。
2. 人类珠蛋白基因 Human Globin Gene
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
一、血红蛋白病 ( Hemoglobinpathy )
血红蛋白病 是指由于珠蛋白分子结构或者合成 数量异常所引起的疾病。它是人类研究的最深入、最 彻底的分子病，是运输蛋白病的代表，是研究人类遗 传病分子机理的最好模型。
据估计全世界有一亿多人携带有血红蛋白病的基 因。我国南方发病率较高，因此。血红蛋白病是做常 见的遗传病之一。
105 146
（二）血红蛋白病的分类和分子基础 1 . 异常血红蛋白病 Abnormal Hemoglobin
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
遗传性酶病 ( Hereditary Enzymopathy )，又称为 遗传性代谢性疾病 ( Hereditary Metabolic Disease )， 由于基因突变导致酶活性降低或者增高所引起的疾病， 称为遗传性酶病。
GC ···
苏 丝 赖 Lost
WAGNE ACC UCA AA ······GUU AAG CU ···CGG UAG C ···
苏丝
缬赖
精 ( 终止)
结果导致其 3’ 端碱基顺序依次移位，重新编码，第142 位 终止信号变为可读密码，致使翻译至147 位才终止。
A
AAG UAU CAC UAA
赖 酪 组 终止
Mckees-Rock
AAG UAA CAC UAA 赖 终止
结果导致肽链合成提前终止。
终止密码突变
例如 Hb Constant Spring 基因的第 142 位终止密码子
A CGU UAA GCU GGA ······GAA UAA 精 终止
CS CGU CAA GCU GGA ······GAA UAA
这类血红蛋白病是由指由于肽链的氨基酸替代 而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或者降低，导致 运输功能改变。
如果引起 Hb 与氧的亲和力增高，输送给组织 的氧量减少，导致红细胞增多症；如果 Hb 与氧的亲 和力降低，则动脉血的氧饱和度下降，严重者可以引 起紫绀症状。
（2）异常血红蛋白病的分子基础
• 单个碱基置换
HbA HbA HbA HbS HbS HbS
Hb S 纯合子的镰形红细胞
B. 不稳定血红蛋白病 ( nustable hemoglobinpathies )
已经发现的不稳定血红蛋白在 80 种以上。由于 Hb 的不稳定，容易自发（ 或在氧化剂的作用下 ）变性，形 成变性珠蛋白小体 ( Heinz Body )。 Heinz 小体粘附与红 细胞膜上，导致阳离子通透性增加；另外，由于变形性 降低，但红细胞通过微循环时，红细胞被阻留破坏，导 致血管内、外溶血。
Hb 病的临床表现与 Hb 的不稳定程度、产生高铁 血红蛋白的多少以及不稳定 Hb 的氧亲和力大小有关。 轻者仅在服用磺胺等药物，或者有感染时溶血；重者需 要反复输血才能够维持生命。
图示 ：
C. 血红蛋白 M 病
HbM 是因为肽链中与血红素铁原子连结的组氨酸 或邻近的氨基酸发生了替代导致部分铁原子呈稳定的高 铁状态，从而影响了正常的携氧功能，使组织供氧不足， 导致临床上出现紫绀和继发性红细胞增多。
本病呈现场染色体显性遗传，杂合子的 HbM 含量 一般在 30% 以内，可以引起紫绀症状。
D. 氧亲和力改变的血红蛋白病
精 谷胺
终止
结果 链延长为 17 2个氨基酸，这种突变基因转录形 成的 mRNA 不稳定，所以导致链的合成减少，表现为 + 地中海贫血。
移码突变
例如 Hb Wagne 由于 链的第 138 位密码子中的一个碱基 C 丢失。
137
141
147
A ACC UCC AAA ······CGU UAA GCU ···UCG GUA
人类珠蛋白基因分为两类：
（1） 类 珠蛋白基因簇：( -like globin gene )
、 、 基因
16p13
（2）类 珠蛋白基因簇：( -like globin gene )
、 G 、 A 、 、 、 基因 11p15
基因：
1
31
32 99 100 141
基因： 1 30 31 104
（一）正常血红蛋白的组成、结构及其遗传控制 1 . 人类血红蛋白的组成和发育变化
每个红细胞含有约28000万个血红蛋白分子，每个 分子由四个亚单位构成，每一个亚单位有一条珠蛋白 肽链和一个血红素辅基组成，即血红蛋白分子是由两 对珠蛋白肽链构成的球形四聚体。
2. 人类珠蛋白基因 Human Globin Gene
错义突变 无义突变 终止密吗突变
• 移码突变 • 整码突变 • 融合基因
单个碱基置换 错义突变
Hb S 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸
Hb E 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸
无义突变：
例如 Hb Mckees-Rock 其 链有 144 个氨基酸组成，原因是由于 基因的第 145 位的密码子：
尽管异常血红蛋白病种类繁多，但是仅约有 40 % 的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。
（1）异常血红蛋白的类型 A. 镰形红细胞病( sickle cell disease )
镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA
GTG 缬氨酸 HbS
HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情 况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红 细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症 状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织 损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以 引起溶血。该病有三种基因型：
一、血红蛋白病 ( Hemoglobinpathy )
血红蛋白病 是指由于珠蛋白分子结构或者合成 数量异常所引起的疾病。它是人类研究的最深入、最 彻底的分子病，是运输蛋白病的代表，是研究人类遗 传病分子机理的最好模型。
据估计全世界有一亿多人携带有血红蛋白病的基 因。我国南方发病率较高，因此。血红蛋白病是做常 见的遗传病之一。
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（二）血红蛋白病的分类和分子基础 1 . 异常血红蛋白病 Abnormal Hemoglobin
异常血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠 蛋白肽链结构异常，如果有临床表现者称为一些血红 蛋白病，或者异常血红蛋白综合症。
至今已经发现异常信号弹并不 471 种。国内已经 发现 60 种，其中 20 种三世界首报。
分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致 蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的 一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种 蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血 及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体 蛋白病等等。
遗传性酶病 ( Hereditary Enzymopathy )，又称为 遗传性代谢性疾病 ( Hereditary Metabolic Disease )， 由于基因突变导致酶活性降低或者增高所引起的疾病， 称为遗传性酶病。
GC ···
苏 丝 赖 Lost
WAGNE ACC UCA AA ······GUU AAG CU ···CGG UAG C ···
苏丝
缬赖
精 ( 终止)
结果导致其 3’ 端碱基顺序依次移位，重新编码，第142 位 终止信号变为可读密码，致使翻译至147 位才终止。
A
AAG UAU CAC UAA
赖 酪 组 终止
Mckees-Rock
AAG UAA CAC UAA 赖 终止
结果导致肽链合成提前终止。
终止密码突变
例如 Hb Constant Spring 基因的第 142 位终止密码子
A CGU UAA GCU GGA ······GAA UAA 精 终止
CS CGU CAA GCU GGA ······GAA UAA
这类血红蛋白病是由指由于肽链的氨基酸替代 而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或者降低，导致 运输功能改变。
如果引起 Hb 与氧的亲和力增高，输送给组织 的氧量减少，导致红细胞增多症；如果 Hb 与氧的亲 和力降低，则动脉血的氧饱和度下降，严重者可以引 起紫绀症状。
（2）异常血红蛋白病的分子基础
• 单个碱基置换
HbA HbA HbA HbS HbS HbS
Hb S 纯合子的镰形红细胞
B. 不稳定血红蛋白病 ( nustable hemoglobinpathies )
已经发现的不稳定血红蛋白在 80 种以上。由于 Hb 的不稳定，容易自发（ 或在氧化剂的作用下 ）变性，形 成变性珠蛋白小体 ( Heinz Body )。 Heinz 小体粘附与红 细胞膜上，导致阳离子通透性增加；另外，由于变形性 降低，但红细胞通过微循环时，红细胞被阻留破坏，导 致血管内、外溶血。