重组人生长激素在儿科临床的应用

运动试验
睡眠试验
40’～100’
GH-IGF-I轴功能测定
• 血GH测定
筛查试验 方
GH缺乏常用确诊试验
法 出现GH高峰时间 备 注
可乐定
用量：0.15 mg/m² ，口服；服药后60’ 、75’和90’取血，服药前取一次血作 基值。 用量：0.15 g/1.73m² 或10 mg/kg，口 服；服药物前后30’、60’、75’和90’取 血，服药前取一次血作基值。 用量：10%精氨酸溶液0.5 g/kg，静 脉滴注；滴后30’、60’、90’和120’取 血，用药前取一次血作基值。 用量：正规胰岛素0.05-0.1 U/kg ，静 脉注射；注射后15’、30’、45’、60’、 90’和120’取血，用药前取一次血作基 值。
• 软骨发育不良
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生长激素缺乏症(GHD)
导致儿童矮身材的重要原因 大部分为特发性下丘脑、垂体功能障碍 小部分为继发性 5%为GH基因缺陷所致
第一个被FDA批准可用GH治疗的疾病
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GHD诊断标准
身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高2SD以 上或第3百分位 呈均称性矮小 身高年增长率≤5cm或身高增长率SDS＜-1 在两种生长激素刺激试验中GH峰值＜10μg/L 除外慢性肝肾疾病，甲状腺功能减低，糖尿病等 骨龄落后2年或以上
Median
女 +1SD 100.7 108.2 115.7 122.4 129.1 135.5 141.2 +2SD 104.6 112.3 120.1 127.2 134.3 141.1 147.2 -2SD 88.2 95.4 101.8 107.6 112.7 117.9 122.6 -1SD 91.8 99.2 106.0 112.0 117.6 123.1 128.3
Median
+1SD 99.4 107.0 114.5 121.2 127.6 133.9 139.9
+2SD 103.4 111.1 118.9 126.0 132.7 139.4 145.8
96.8 104.1 111.3 117.7 124.0 130.0 135.4
95.6 103.1 110.2 116.6 122.5 128.5 134.1
152.8 160.0
165.3 168.3 169.9 170.8 171.0 171.0 171.3
矮小的病因
• 非内分泌性：家族性、特发性、体质性发育延迟、营 养不良 • 生长激素缺陷 垂体发育异常 生长激素缺陷（GHD)、生长激素释放激素缺陷、 生长激素受体缺陷 Ｌaron综合征 胰岛素样生长因子I（IGF-I）缺陷 • 颅脑损伤、脑浸润病变 • 其他：小于胎龄儿（SGA）、染色体畸变（Turner）、 骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统性疾病 （肾衰）、性早熟等 9
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GHD治疗
处于青春期的矮身材GHD
方案一 大剂量GH，建议剂量0.15～0.2 IU/kg.d 方案二 联合应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)
随机对照试验显示 GnRHa联合GH治疗3年后最终身高SDS为-1.3 单用GH者身高SDS为-2.7
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临床粗略预测法（靶身高TH） １ 男孩身高 （父亲身高＋母亲身高＋13）/ 2 ± 7cm 2 女孩身高 （父亲身高＋母亲身高－13）/ 2 ± 6cm
年龄 占成人期 男 身高比值 女 4岁 0.608 0.643 10岁 0.814 0.875 12岁 0.88 0.953 14岁 0.967 0.987
GH治疗
建议GH剂量
0.17～0.33mg/kg.d或0.07～0.14IU/kg.d
此剂量大于生理需要量
疗效
第1、2年身高增长率 10～12cm/年 第3年至以后 终身高 7～8 cm/年 终身高SDS在-1～-2之间
未治疗SDS在-4～-6之间
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影响疗效的因素
存在个体差异 治疗开始年龄 治疗开始越早效果越好 GH剂量和疗效 疗效具有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高 的增加 遗传靶身高(TH) 性发育开始时身高SDS 第1年身高增长率
生长激素在儿科临床的应用
生长激素发展史
1956年 从人垂体中分离和提纯GH(phGH) 1958-1985年 美国至少有8000名儿童接受这种GH治疗
1985年
报道60名GH治疗后患致命的退行性神
经疾病（Creutzfeldt-Jakob 病）禁用 体外重组人生长激素合成成功 hGH的大量临床应用成为可能
GH刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷 不同的药物刺激试验中GH峰值的变化很大 同一药物刺激后结果的可重复性欠佳 Taconic等对49例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和L-多巴 刺激试验 精氨酸刺激试验 变异系数66%～89% L-多巴刺激试验 变异系数86% 检测方法对试验结果有影响 Mauras对13例正常儿童进行刺激试验，诊断阈值为7μg/L 放射免疫法结果4/9例为GHD 酶联免疫法6/13 免疫功能性GH检测为11/13
1985年2016/9/20
全球逾20万患者接受治疗
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FDA批准生长激素适应症
1985年 1993年 1996年 1996年 1997年 2000年 2001年 2003年 2003年 2006年
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儿童生长激素缺乏症（GHD） 慢性肾功能不全肾移植前生长不足 HIV感染相关性衰竭综合征 Turner综合征身材矮小 成人GHD替代治疗 Prader-Willi综合征（PWS）生长不足 小于胎龄儿（SGA）持续矮小 特发性矮身材（ISS） 短肠综合征（SBS） SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿
146.4 152.1
159.4 167.3 173.1 176.3 177.8 178.4 178.7
152.7 158.9
166.9 175.1 180.2 182.8 184.0 184.5 184.7
127.6 133.4
139.5 144.2 147.2 148.8 149.2 149.5 149.8
Tassoni P,et al J Chin Endocrine Metab,1990,71:230-234
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Cacciari E,et al J Chin Endocrine Metab,1994,79:1633-1669 19
其他辅助实验诊断
刺激试验结合血IGF-1和IGFBP-3水平 IGF-1和IGFBP-3主要受GH的调节 血水平相对稳定，无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化 GH自然分泌量和尿GH来判断内源性GH分泌状况 儿童夜间12h/24h血清GH浓度较刺激试验更准确 反映GH自然分泌 评价可通过24h内每间隔20～30min采血检测GH分泌 但比较费时，繁琐，临床上不易开展 昼夜尿GH分泌量与血中GH水平正相关 可反映血GH水平，结果能反映内源GH分泌情况 但每日或每夜排出GH量不恒定，应连续收集几天晨尿 来测定取均值 2016/9/20 20
☻ 注射用重组人生长激素(rhGH) 注册临床试验
入选标准：
1 4～19岁未进入青春发育期者； 2 身高低于同年龄、同性别正常儿童相应身高标准曲线的-2SD；
3
骨龄低于实足年龄2岁以上；
4 增高速率<5cm/年（治疗前观察身高至少半年，每3月测定一次身高， 此计算其增高速率）； 5 二种药物激发生长激素试验测得GH峰值均<10ng/ml； 6 治疗前根据Tanner分期：男孩为G1期，睾丸体积<4ml,阴毛I期；女 孩7乳房为B1期，阴毛I期； 7 蝶鞍MRI未发现占位性病变；
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此前从未使用过生长激素；
有条件进行定期随访，有条件进行正规无菌皮下注射者；
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2016/9/20 10 自愿或监护人愿意接受临床试验并签署知情同意书；
Turner综合征
先天性卵巢发育不全综合征 全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失 是唯一的生后能存活的完全单体病人 发病率为：1/1500～1/2500活产女婴 染色体核型
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GHD诊断
生长激素刺激试验： 完全缺乏，部分缺乏 GH-IGF1轴功能测定 IGF-1，IGFBP-3 24hGH分泌谱测定 尿GH测定
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Biblioteka Baidu
GH-IGF-I轴功能测定
• 血GH测定
GH缺乏常用筛查试验
筛查试验 方 法 中等至剧烈运动20’， 运动后20’～40’空腹取血 患儿入睡2小时内， 20’取血一次，共6次 峰 值 运动后20’ ～40’ 备 注 70%正常人GH峰 值> 10 ng/mL
临床鉴别（二）
畸 形 表 身 外 现 材 表 矮 异 身 小 常 体 比 例 异 常 2016/9/20
生长障碍综合症 四肢短小 躯干及四 肢短小 骨软骨发育不良 脊椎骨骺发育异常 粘多糖病
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鉴别诊断
• 生长激素缺乏（GHD）
• 特发性矮小（ISS）
• 小于胎龄儿（SGA） • Turner综合征 • Prader-Willi综合征 • 体质性生长和发育延迟
单体型45,X
嵌合型
34.9% 典型症状
32.2% 症状较轻
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X染色体结构畸变 26.3%
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Turner综合征的生长特征
生长时期
宫 内
生长障碍
宫内发育迟缓 平均身长＜48cm 3～10th百分位
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• 暂时性
– 社会心理性侏儒 – 体质性生长发育延迟 – 营养缺乏性生长迟缓
•
特发性
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矮小鉴别诊断思路
临床鉴别（一） 低出生体重 正常
身 材 矮 小
外 表 正 常
速 度
缓慢
生 长
家族性矮小
瘦 全身内科疾病 社会心理问题 染色体病(特纳) 内分泌疾病
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不 瘦
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矮小鉴别诊断思路
骨龄预测法相对准确但复杂 如最终身高能达到TH5~7cm内认为生长正常
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年龄 （岁） -2SD 3岁 4岁 5岁 6岁 7岁 8岁 9岁 89.3 96.3 102.8 108.6 114.0 119.3 123.9
男 -1SD 93 100.2 107.0 113.1 119.0 124.6 129.6
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儿童的正常生长
• 儿童生长发育分三个阶段
1. 生长快速期：
生后第一年 25cm 生后第二年 10～12cm
2. 生长稳定期： 2~12岁 平均每年5～7cm
身高(cm)=年龄×7+75
3. 青春期生长加速期：持续2～3年
男孩：25～28cm 女孩：23～25cm
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身高预测方法
60’～90’
可乐定服后可引起疲倦、入 睡，少数可有恶心、呕吐。 可引起恶心、呕吐，多在1 小时内消失。
L-多巴
60’～90’
精氨酸
60’～90’
此药无特殊副作用。
胰岛素
45’～90’
注射前后测血糖，血糖<40 mg/dL或较基值下降一半为 有效刺激。注射前后60’取血 测定皮质醇。
实验诊断缺乏“金”标准
133.8 140.0
145.9 150.3 152.9 154.3 154.7 154.9 155.2
140.1 146.6
152.4 156.3 158.6 159.8 160.1 160.3 160.6
146.4 153.3
158.8 162.3 164.3 165.3 165.5 165.7 165.9
10岁 11岁
12岁 13岁 14岁 15岁 16岁 17岁 18岁
127.9 132.1
137.2 144.0 151.5 156.7 159.1 160.1 160.5
134.0 138.7
144.6 151.8 158.7 163.3 165.4 166.3 166.6
140.2 145.3
151.9 159.5 165.9 169.8 171.6 172.3 172.7
GHD主要病因
• 遗传性
– GH-1基因突变 – GHRH受体突变 – pit-1、prop-1突变
• 获得性
– 中枢神经系统肿瘤 • 颅咽管瘤 • 生殖细胞瘤 • 胶质瘤 – 组织细胞增多症 – 颅脑放射治疗后 – 颅脑外伤 – 中枢神经系统炎性病变或肉芽 肿
• 先天性
– GHRH缺乏 – 结构缺陷 • 视-隔发育不良 • 胼骶体发育不良 • 单-中切牙 • 前脑无裂畸形 – 宫内感染