系统性硬化症2013广州赵岩教授

Upper arm
Upper arm
Abdomen
Anterior chest
Forearm Hand Fingers Thigh
Forearm Hand Fingers Thigh
Leg
Leg
Foot
Foot
Disease duration and skin score in dcSSc
Change in skin score over 3 years in the subgroups
系统性硬化症的诊疗
2013 赵岩 北京协和医院风湿免疫科
纤维母细胞过度激活，释放过量细胞外
基质，导致过量胶原组织沉积在皮肤和
内脏器官
血管内皮过度激活和增生，血栓形成
SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化
Fibrosis/Systemic sclerosis Over-production of ECM proteins Pericyte
1. 2. 3.
Image courtesy of Loїc Guillevin Gaine S. JAMA 2000; 284:3160-8. Image courtesy of Eric Hachulla
Digital arteriopathy3
Healthy
Raynaud‘s phenomenon


系统性硬化症的主要临床表现
系统性硬化症的治疗原则 系统性硬化症合并肺动脉高压

系统性硬化症合并间质性肺炎
系统性硬化症临床表型
SSc相关PAH的临床分析
SSc相关ILD的临床分析
关节受累：15-50%，可致畸
Rheumatology 2012;51:13471356
硬皮病病人出现手指侵蚀性关节炎及鹅颈样畸形
SSc
SSc：胶原组织沉积在皮肤和内脏器官
Curr Rheumatol Rep (2013) 15:297

系统性硬化症和硬皮病
系统性硬化症的主要临床表现 系统性硬化症的治疗原则 系统性硬化症合并肺动脉高压

系统性硬化症合并间质性肺炎
硬皮病( scleroderma )：皮肤增厚或纤维化

针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增 厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）
糖皮质激素

强的松30～40mg.d-1 在给予强的松的同时需联合使用免疫抑制剂，
常用的有环磷酰胺、霉酚酸酯、依木兰及雷公
藤等

系统性硬化症和硬皮病


系统性硬化症的主要临床表现
系统性硬化症的治疗原则


NSIP病理：
Cellular
治疗的时机？
肺泡壁均匀增厚
由细胞侵润到完全纤维化
Fibrotic
SSc并ILP常用的检查方法


HR-CT：降噪、CAT-CT
肺功能
Hale Waihona Puke Baidu

6分钟步行距离
Borg气短测量指数 肺活检（损伤性，非常规）

肺泡灌洗 （损伤，非常规）
CAT-CT
UIP的HRCT特征
内皮素途径
血管腔 内皮细胞
前列环素途径
花生四烯酸 前列腺素 I2
一氧化氮途径
前内皮素原
内皮素原 L-精氨酸 L-瓜氨酸 一氧化氮 cAMP 内皮素受体B 血管舒张和抗增殖 5型磷酸二酯酶抑制剂 cGMP 前列环素 (前列腺素 I2)
内皮素受体 A 内皮素-1
内皮素受体拮 抗剂
外源性一氧化氮
前列环素 衍生物
系统性硬化症合并肺动脉高压
系统性硬化症合并间质性肺炎
肺动脉高压的定义及分度

正常人:
肺动脉收缩压为18～25mmHg
肺动脉平均压为12～16mmHg

肺动脉高压：静息时肺动脉平均压>20mmHg
或收缩压>30mmHg
或运动时平均压>30mmHg

根据肺动脉收缩压分为：轻度 30～50mmHg
中度 50～70mmHg
UCG
RHC
mild
medium
sever

SSc 合并肺动脉高压时：主要的治疗是基础
疾病

皮质激素和免疫抑制剂治疗本身对肺动脉压 力有无影响尚不清，早期可能有效

皮质激素、环孢素A、CTX及血浆置换等
糖皮质激素及免疫抑制剂：合理应用！

合理使用钙离子拮抗剂

靶向治疗
RHC的意义：AVC
靶向治疗：
即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小
非对称性固定性磨玻璃改变，胸膜下为主，
并细网格影，可有实变
SSc并ILP的分期：分层治疗，判断预后
SSc并ILP的分期：

综合HR-CT和肺功能检查 分为局限型和广泛型ILP 临床操作简单 分层治疗
SSc
Proliferation
Over-active fibroblast Profibrotic cytokines
Fibrosis
Inflammation
Damaged endothelium
Vasculopathy
Activated leucocytes
Adapted from http://www.ucl.ac.uk/medicine/rheumatology-RF/
重度 >70mmHg
协和：结缔组织病中肺动脉高压
广东省人民医院 SSc MCTD 18.2% 12.0%
PM/DM
SLE pSS RA APS
1990-1998年间收治CTD共700例分析
6.2%
4.4% 3.8% 0.8% 0.5%
中华内科杂志. 2006 Jun;45(6):467-71
相关因素：
M Cutolo et al. J Rheumatol 2000;27:155-60.
甲床微循环：晚期期
增大（巨大）毛细血管和出血点少见，毛细血管严重减少， 毛细血管排列紊乱可见分杈毛细血管
M Cutolo et al. J Rheumatol 2000;27:155-60.

系统性硬化症和硬皮病
SSc：小血管逐渐丢失，并缺乏血管再生
系统性硬化症的血管病变：器官损害的主要原因
Intimal hyperplasia & proliferation Adventitial fibrosis Compromised lumen
Scleroderma renal crisis1
Pulmonary arterial hypertension2
风险因素：


弥漫型SSc, 抗Scl-70+或核仁型ANA
病程早期FVC <75% (<1.5年) 每年FVC降低 >10%
病理分类：UIP和NSIP多见
UIP病理：
胸膜下肺纤维化（箭头）、肺泡塌陷、气道闭塞，相邻肺组织大致正常
成纤维母细胞灶形成（星）并分泌大量细胞外基质、相邻 肺组织大致正常（箭头）
肺功能：
30 – 50% 限制功能 (FVC <75% pred.)
40 – 70% 弥散功能 DLco (<80% pred.)
Lamblin C, et al. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl 32):69s-80s.
死亡率高：
Minimal pulmonary fibrosis (n = 467) Moderate pulmonary fibrosis (n = 213) Severe pulmonary fibrosis (n = 116)
硬皮病的分类
系统性硬皮症（Systemic Scleroderma） 弥漫型系统性硬化症 局限型系统性硬化症 CREST综合症
局灶性硬皮病（localized Scleroderma） 硬斑病 带状硬皮病 点滴状硬皮病
嗜酸性筋膜
化学物或毒物所致硬皮样综合征
系统性硬化症的分类：皮肤受累范围 弥漫型系统性硬化症
（Diffused Systemic Sclerosis，dSSc）
局限型系统性硬化症（CREST）
（Limited Systemic Sclerosis，lSSc）
重叠综合症 混合型结缔组织病 未分化结缔组织病 无硬皮的系统性硬化症
分类标准:
主要标准：近端皮肤硬化
掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化 皮肤改变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干 ( 胸部和腹部 )
血管舒张和抗增殖
血管舒张和抗增殖
平滑肌 细胞
5型磷酸二酯酶抑制剂
CTD-PAH的靶向治疗新策略：
目标：功能（非肺动脉压）
以往：出现PAH恶化时，升阶梯治疗
目前：联合治疗的时机
－FC III-IV：病情无改善 － FC II：病情恶化
最终目标：所有患者达到FC I～II
抗凝治疗
对风湿病合并肺动脉高压者，常推荐使用抗凝治疗， 原因如下：

双肺网格状影及胸膜 下蜂窝样改变
(hallmark)

在肺外周部和下叶肺
组织更显著

牵引性支气管扩张常 见，也可见到磨玻璃 样改变，但不是主要 病变
蜂窝样改变
气道扩张 间隔不规则持久性增宽
非特异性间质性肺炎NSIP
双肺磨玻璃样影（固定，不对称），呈片状分布，多
见于胸膜下区域，常伴小片实变影
可见不规则线状影及牵引性支气管扩张 蜂窝样变报道很不一致，发生率0~25.8%不等
100
Cumulative survival (%) 90 80 70 60 50 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
p <0.01
Time from disease onset (years)
Steen VD, et al. Arthritis Rheum 1994; 37:1283-9.
mRSS
High baseline/improvers
Low baseline/improvers
12
24
36
36
108
180
252
Disease duration
Disease duration
Shand L, et al. Arthritis Rheum 2007; 56:2422-31.
CREST综合症：

系统性硬化症和硬皮病


系统性硬化症的主要临床表现
系统性硬化症的治疗原则
系统性硬化症合并肺动脉高压

系统性硬化症合并间质性肺炎
三个主要方面： 糖皮质激素

针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包 积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素+免疫抑制剂）

针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAH、肾危象（ 抗血小板、抗凝、ACEI、扩血管药）
次要标准：1.硬指：皮肤改变局限于指尖凹陷性疤痕
2.指腹消失（缺血所致） 3.双侧肺基底纤维化
The modified Rodnan skin score (MRSS)
0 1 2 3 Uninvolved Mild thickening Moderate thickening Severe thickening Face

病理：有微血栓病变 易出现静脉血栓性疾病 首选华法令，INR 2.0左右
抗凝治疗

系统性硬化症和硬皮病 系统性硬化症的主要临床表现
系统性硬化症的治疗原则
系统性硬化症合并肺动脉高压 系统性硬化症合并间质性肺炎
SSc相关ILD: 发生率高
尸检：70-80% 影像学：X线平片25-65%，HRCT：5080%

雷诺现象
SLE并肺动脉高压者雷诺现象占34.8%。
硬皮病并肺动脉高压者雷诺现象占90%

抗磷脂抗体阳性
SLE并肺动脉高压者中68%抗磷脂抗体阳性。

抗RNP抗体、抗内皮细胞抗体、
免疫球白G(IgG)升高等
改善预后的关键：早期诊断和治疗
UCG：早期诊断最简单有效经济的方法
Echo与RHC
10 8 6 4 2 0
病情轻，进展慢，预后较好
甲床微循环检查的重要性
甲床微循环：早期
增大（巨大）毛细血管和出血点偶见，毛细血管无减少，无分杈毛细血管
M Cutolo et al. J Rheumatol 2000:27:155-60.
甲床微循环：活动期
增大（巨大）毛细血管和出血点常见，毛细血管明显减少，可见分杈毛细血
lSSc的一个亚型
钙质沉积（Calcinosis，C） 雷诺现象（Raynaud phenomenon，R） 食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E） 指（趾）硬化（Sclerodactyly，S） 毛细血管扩张（Telangiectasia，T）
常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性
High baseline/non-improvers
Survival in the subgroups
100
Cumulative survival (%)
50 40 30 20 10
80 60 40 20 p=0.003 0
Low baseline/ improvers, n = 67 High baseline/ improvers, n = 40 High baseline/ non-improvers, n = 24