化疗引起的恶心呕吐机制研究进展及其对策_马剑

化疗引起的恶心呕吐机制研究进展及其对策

马剑1　综述,韩正祥2　审校

(1.徐州医学院研究生学院2010级,江苏徐州221004;2.徐州医学院附属医院肿瘤科,江苏徐州221002)

摘要:化疗引起的恶心呕吐是化疗最常见的不良反应,本文就目前国际上对于恶心、呕吐作用机制的研究进行了综述,并对恶心、呕吐研究进展进行了探讨和展望,同时综述了目前常用的治疗方法。

关键词:恶心;呕吐;化疗;进展

中图分类号:R730.53 文献标志码:A 文章编号:1000-2065(2010)09-0627-04

在化疗可能引起的各种不良反应中,胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等最为常见,其他常见的还有血液学毒性、神经毒性等。在临床应用中,化疗引起的不良反应能否处理得当,对于提高患者信心,提高患者对治疗的依从性尤为重要,特别在中国,广大患者往往将能否进食及进食多少作为判断病情好坏的指标,由此可见对于胃肠道不良反应处理的重要性。而在过去的20年中,恶心、呕吐的对症处理已经有了很大的进展,极大减轻了患者的痛苦,但其机制还不明确。

1　概况

1.1　恶心与呕吐的定义　恶心为上腹部不适和紧迫欲吐的感觉。可伴有迷走神经兴奋的症状,如皮肤苍白、出汗、流涎、血压降低及心动过缓等,常为呕吐的前奏。一般恶心后随之呕吐,但也可仅有恶心而无呕吐,或仅有呕吐而无恶心[1]。

呕吐是通过胃的强烈收缩迫使胃或部分小肠的内容物经食管、口腔而排出体外的表现。其过程可以分为3个阶段,即恶心、干呕与呕吐。恶心时胃上部放松而胃窦部短暂收缩;呕吐时胃窦部持续收缩,贲门开放,腹肌收缩,腹压增加,迫使胃内容物急速而猛烈地从胃反流,经食管、口腔而排出体外[1]。

化疗引起的恶心、呕吐(c h e m o t h e r a p y-i n d u c e d n a u s e a a n d v o m i t i n g,C I N V)是指在化疗过程中,由化疗药物所导致的恶心、呕吐。

1.2　分类　C I N V根据呕吐时间可以分为3类[2]: 1.

2.1　急性恶心、呕吐(a c u t e e m e s i s)　指给予化疗药物后24h之内发生的恶心、呕吐。在没有进行预防性止吐的的情况下,通常在治疗后5～6h达到高峰,该类型的恶心、呕吐往往比较严重。.

1.2.2　迟发性呕吐(d e l a y e d e m e s i s)　指给予化疗药物24h后出现的恶心、呕吐。其中40%～50%发生于化疗后24～48h,有时可持续5～7天,严重程度多较急性呕吐为轻,但持续时间往往较长。

1.2.3　预期性呕吐(a n t i c i p a t o r y e m e s i s)　由条件反射引起,多由于既往化疗恶心、呕吐控制不良[3],患者见到化疗药物或其他与化疗相关的事物,即出现恶心、呕吐,随着近年来各种新型止吐药的应用,该种呕吐已明显减少。

按照发生机制亦可以分为:反射性呕吐,由咽部刺激、胃肠道疾病等所致;中枢性呕吐,由神经系统疾病,诸如颅内感染、脑血管疾病以及全身性疾病如尿毒症、肝昏迷等所致[4]。

2　恶心呕吐的通路及作用位点

2.1　毒性物质(包括化疗药物)　作用于肠腔,可以直接作用于肠道黏膜,或者通过血液循环作用于肠嗜铬细胞并使肠嗜铬细胞释放神经递质,作用于腹腔迷走传入神经末梢的相关受体。迷走神经纤维投射到背侧脑干(d o r s a l b r a i n s t e m),多数投射到孤束核(t h e n u c l e u s t r a c t u s s o l i t a r i u s,N T S),少数投射到最后区(a r e a p o s t r e m a,A P,呕吐中枢),这两个部位被称为迷走背核复合体(d o r s a l v a g a l c o m p l e x),从而引起呕吐。有趣的是,心肌梗死的时候,迷走传入神经也可被激动,从而引起恶心、呕吐[5],而在肺部迷走神经的激动却不会引起呕吐,相反,会抑制呕吐[5]。在以狗为模型的实验中,迷走神经切断术和内脏神经切除术可以完全消除D D P引起的呕吐,但单纯内脏神经切除术不可以[6],提示D D P引起的呕吐主要通过作用于腹腔迷走传入纤维起作用,当然,不能完全除外呕吐中枢的作用[6]。在迷走背核复合体中存在大量可能在呕吐机制中扮演重要角色的神经递质受体,包括神经激肽-1受体、5-羟色胺3 (5-H T3)受体、多巴胺2受体,可分别与P物质、5 -羟色胺、多巴胺结合。5-H T作用于5-H T3受

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体,是目前研究比较清楚的,也是最重要的一种神经

递质,在早期的研究中,发现有些递质可以增加5-H T 的释放,比如乙酰胆碱(作用于M 3受体)、去甲肾上腺素(作用于β肾上腺素受体)、组胺(作用于H 3受体)、5-H T (作用于5-H T 3受体);有些可以减少5-H T 的释放,比如γ-氨基丁酸(作用于γ-氨基丁酸B 受体)、5-H T (作用于5-H T 4受体)、去甲肾上腺素(作用于α2肾上腺素受体)、血管活性肽(V I P )和生长抑素[7]

。就作用方式来说,5-H T 似乎通过旁分泌的方式作用于迷走神经末梢的可能性更大。具体神经递质的叙述见后,包括P 物质等。2.2　最后区(a r e ap o s t r e m a )　又常被称为呕吐中枢,催吐化学感受区(c h e m o r e c e p t o r t r i g g e r z o n e ,C T Z )[8]

,属于室周器官,位于第四脑室底的尾端,在此处,血脑屏障较为薄弱,也有的教科书认为此处缺乏血脑屏障

[9]

,因此可以受到血液或者脑脊液中刺

激物的影响,并引起呕吐,其具体机制尚不十分明

确。动物实验中,吗啡和多巴胺激动剂可以作用于此处引起呕吐

[5,10]

,吗啡通过作用于C T Z 的多巴胺

D 2受体引起呕吐,此种呕吐可以通过静脉或脑室内注射甲氧氯普胺抑制

[10]

;对于5-H T 3在此处的作

用,仍然存在争议,F u k u i 等[5]

以狗为模型的实验

中,将5-H T 3阻滞剂(I C S 205930)注入第四脑室,对D D P 引起的呕吐没有作用,同时,低剂量的5-H T 3阻滞剂静脉注射可以抑制呕吐。H

i g g i n s 等[7]

以雪貂为模型的实验中将5-H T 阻滞剂注入最后区,可以抑制由D D P 引起的呕吐,且用量较腹腔注射和静脉注射为低。2.3　其他　被正式提出的还有高级神经中枢,比如杏仁核

[11-13]

。

2.4　呕吐信号的传出　需要与脑干中的核团相协调,尤其是小细胞网状结构(p a r v i c e l l u l a r r e t i c u l a r f o r m a t i o n )、孤束核、B öt z i n g e r 复合体。传出神经包括食管、胃和小肠的迷走传出神经,支配腹肌的脊髓运动神经元,膈肌的运动神经元。自主传出神经也支配心、肺、唾液腺、皮肤,这也解释了呕吐的一些前驱症状。

3　关于通路的一些思考

临床上一般将胃肠道毒性反应分为4个等级:

恶心、暂时性呕吐、呕吐需治疗、难控制的呕吐[14]

,更习惯将恶心看作是发生呕吐的必经之路,当然也可仅有恶心而无呕吐,或仅有呕吐而无恶心。随着

5-H T 阻滞剂等药物的临床应用,呕吐得到了比较好的控制,可同时,对于恶心的控制却始终差强人意,提示在恶心的发病机制中,除了目前已知的通路和受体以外,还有其他受体或者通路存在。但因为动物恶心行为的界定比较困难,尚存在争议,从而给该方面的研究带来很大困难。同时,其他一些呕吐类型,比如预期性呕吐等,似乎并没有涉及脑外通路。提示可能存在多种通路,或并行或串行,只有所有这些通路均被阻断了,才能比较好地抑制呕吐。4　目前已知的神经递质及其代表药物

4.1　多巴胺、组胺、毒蕈碱受体及受体阻滞剂　多巴胺受体阻滞剂包括氯丙嗪、多潘立酮、胃复安(甲氧氯普胺)等。组胺受体阻滞剂包括异丙嗪等,毒蕈碱受体阻滞剂包括东莨菪碱等。这些也是最早应用的止吐药物。甲氧氯普胺的作用很有特点,在常规剂量(0.15～0.30m g /k g ),对D D P 引起的呕吐没有作用,但对脱水吗啡引起的呕吐有抑制作用,已经证明这是阻滞了多巴胺D 2受体所致;而在高剂量(2m g /k g )也可以阻滞5-H T 3受体,且可以抑制D D P 引起的呕吐,毒性反应包括轻度嗜睡、腹泻、可逆的锥体外系反应[15-16]

。在多巴胺受体亚型中,呕吐机制不涉及D 1和D 4受体,但与D 3受体有关[16-17]

。4.2　5-H T 、5-H T 3及其受体阻滞剂　是目前临床止吐治疗的主力军,得到广泛应用的5-H T 3受体阻滞剂有5种:昂丹司琼(o n d a n s e t r o n )、格拉司琼(g r a n i s e t r o n )、多拉司琼(d o l a s e t r o n )、托烷司琼(t r o -p i s e t r o n )、帕洛诺司琼(p a l o n o s e t r o n )。其中前4种对化疗引起的急性呕吐效果较好,而对于迟发性呕吐效果则差很多。帕洛诺司琼有别于前4种,有着更长的半衰期(大约40h )和更好的受体亲和力。 5-H T 3受体分布于中枢(最后区,孤束核)和外周(迷走传入神经)

[18-20]

,但5-H T 与5-H T 3受

体在外周迷走传入神经的结合占主导地位[5,21]

。

在北美进行的一项应用中致吐性药物的临床试验中,帕洛诺司琼对于急性和迟发性呕吐的控制均优于多拉司琼。在E i s e n b e r g 等[22]

进行的临床实验中,应用以D D P 为基础的高致吐性药物,以呕吐的完全缓解(无呕吐、无解救治疗)作为评价终点,对于急性呕吐,帕洛诺司琼剂量在3μg /k g 以上组C R 率均超过40%(3、10、30、90μg /k g 组的C R 率分别为46%、40%、50%、46%),对于迟发性呕吐,10或30μg /k g 组在进行化疗后的7天内仍保持了大约

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