药物基因组学指导下的肿瘤化疗

专家论坛

药物基因组学指导下的肿瘤化疗

许功林

作者单位:230032　安徽医科大学基础医学院

1　前言

从细胞生物学和分子生物学的原理和角度,恶性肿瘤是一类以细胞恶性增殖为基本特征的疾病。肿瘤的化学治疗药物具有细胞毒作用,可以杀死和杀伤肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞生长繁殖等生物学作用,从而可以起到治疗或治愈肿瘤的目的和效果。化疗是一种全身

性治疗手段,对肿瘤的原发灶、转移灶和亚临床转移灶等均可产生治疗作用,但化疗的细胞毒作用越来越暴露出其明显的缺陷和局限性:即无选择性、毒副作用大、疗效不满意等。恶性肿瘤的异质性(heter ogeneity )很强,体现在临床表现、病理变化、发展过程、治疗反应、预后等方面;就化疗而言,在不同人群、不同个体间也存在显著的化疗药物治疗有效性和毒性反应的异质性。随着人类基因组计划的顺利完成和蛋白质组学研究的深入,肿瘤分子生物学研究表明:人类基因表达谱的差异和某些基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Poly 2

mor phis m s,S NPs )可能是形成肿瘤异质性的根本原因

[1]

。因

此,这些分子生物学上的差异有可能成为恶性肿瘤的诊断、预后判断及选择治疗方案的基础。

2　药物基因组学

药物基因组学(phar macogenom ics )是近年来出现并迅速发展起来的新兴学科,是应用分子生物学技术,将基因组信息

(即基因和蛋白表达数据)用于预测一个患病个体对一个或

一组药物的敏感性或抵抗性,其目的是阐明个体差异的遗传基础,并利用这些遗传信息来预测药物的疗效、毒性和安全性[2]。通过对包括外周血在内的任何来源DNA 的分析,研究分析与药物代谢或转运有关的特殊基因的多态性以及某些基因的表达谱(基因表达水平)分析,对不同患病个体,选择不同的化疗药物,以提高化疗药物的疗效、降低毒副作用,这就是个体化抗癌治疗(individualized cancer therapy )的原理与目的[3]。

肿瘤药物基因组学的核心目的是以个体患者的遗传特质为基础预测其对某种抗癌化疗药物的反应性和毒性。随着研

究的不断深入,已有多种抗肿瘤药物可通过对患者基因或遗传多态性的研究,作为预测该患者对相应药物的敏感性和毒性的指标[4]。

例如,对于准备接受52氟尿嘧啶(52Fu )及同类药物(如卡培他滨Xel oda )治疗的病人应进行胸苷酸合成酶(thy m idy 2

late synthase,TS )、二氢嘧啶脱氢酶(dihydr opyri m idine dehy 2dr ogenase,DP D )及胸苷酸磷酸化酶(thy m idine phos phorilase,TP )的遗传特性及表达水平分析,以评估治疗失败的风险并

判断预后,这些酶均与52Fu 类药物代谢及药效有关。与核苷酸切除修复途径(nucleotide excisi on repair,NER )有关的基因如ERCC1(excisi on repair cr oss 2comp le menting )、XP D (NER 途径中的一个重要成员)、XRCC1(与单链断裂修复有关的蛋白)等的表达以及谷胱甘肽2S 2转移酶(Glutathi one 2S 2transfer 2

ase,GST )的表达水平均与铂类(顺铂、卡铂、草酸铂)抵抗有

很强的相关性。紫杉醇和多西紫杉醇是两种人工分离得到的天然细胞毒性药物,目前广泛用于治疗乳腺、肺及其他恶性肿瘤,它们主要通过与β微管蛋白结合稳定微管蛋白,抑制其解聚从而导致细胞死亡。微管蛋白各亚型基因突变和基因表达水平的分析可评估肿瘤细胞是否对紫杉类药物敏感。实验表明β微管蛋白I V 表达水平高,可导致转化细胞对紫杉类药物抵抗。核糖核苷酸还原酶M1(ribonucleotide reductase M1,

RR M1)过渡表达患者对健择化疗不敏感。EGFR (ep ider mal gr owth fact or recep t or,表皮生长因子受体)抑制剂的作用与患

者体内EGFR 基因转录有关,并且发现EGFR 基因的第一个内含子能调节该基因转录,它位于转录增强子附近,包含一具有高度遗传多态性的C A 二核苷酸重复序列,C A 重复序列的数目与EGFR 基因转录性呈负相关。此外,化疗药物的毒副作用也与机体的遗传多态性相关,如拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康(CPT 211)对多种肿瘤具有抗瘤活性,其主要清除途径是通过肝脏的UGT1A1糖基化作用而转变为无活性状态通过尿液、胆汁排出。研究发现伊立替康(CPT 211)的毒副作用与

UGT1A1的表达水平呈负相关。UGT1A1基因启动子区具有

一定多态性,其不典型T AT A 盒区域中包含了5～8个T A 重复序列,观察到随着T A 重复序列数目的增加,UGT1A1表达下降,毒副作用增加[5]。

3　展望

对大多数化疗药物而言,药物效应是一个涉及多方面的复杂问题,有多种遗传多态性、基因、环境因子导致整体疗效的不同变化。因而,为更好的掌握药物效应的遗传基础,对全

1

24临床肺科杂志　2006年7月　第11卷第4期

基因组进行广泛分析显得尤为重要。遗传检测可用于指导选择合适的化疗方案,调节剂量以增加疗效,减轻毒副作用。

随着基因组学中预测药物效应基因的逐步确认,蛋白质组学以基因产物———蛋白质为平台的药物效应评估日益受到重视。因为①有些基因的突变为沉默突变,与基因产物的功能无关;②在相当情况下某一基因的S NPs数量太多,相比较分析每一种遗传变异而言,对基因功能产物蛋白质进行分析更为便捷;③从基因-mRNA-蛋白质所构成的遗传信息传递的流程图看,什么情况下有什么样的蛋白质不仅取决于基因,还与机体所处的周围环境及机体本身的生理状况有关;④生物体内蛋白质功能的发挥和相互作用亦存在类似于mRNA 分子内的剪切、拼接等自身特有的规律,这种自主性不能从基因的编码序列中预测,只能通过对其表达产物蛋白质进行分析[6]。

总之,随着分子生物学技术的发展,将药物遗传学与药物基因组学应用于临床治疗,以确认哪些病人会发生严重毒性反应或对某些治疗方案失败具有重要价值。药物遗传学和药物基因组学研究的最终目标是通过对个体肿瘤患者遗传状态及表型的分析,选择最佳的治疗方案,不仅可提高药物治疗的效应,而且还可避免药物毒性反应的发生,从而开辟个性化化疗的新纪元。

参考文献

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[4]　Ant onell o DP,Romano D,Mari o DT.Phar macogenetics of neop lastic

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Che motherapy.Eur J Cancer,2002,38(5):639～644

[6]　冯作化主编.基因组学研究改变了医学研究的模式.见:医学分

子生物学.北京.人民卫生出版社,2005,344～346

[收稿日期:2006205210]

・呼吸病研究・

无创正压通气治疗急性左心衰竭

王青萍　高丽丽　杨国政

目前无创通气应用于急性左心衰的治疗较少。现将我们收治的18例重症急性左心衰患者应用无创正压通气治疗的结果报告如下:

1　一般资料

男11例,女7例,年龄46～75岁,平均6015岁。冠心病5例,急性心机梗塞7例,高血压性心脏病6例。

2　治疗方法

2.1　经常规治疗半小时后病情无明显改善,给予经口(鼻)面罩机械通气治疗。

2.2　机械通气的方法　(1)患者均神志清楚,有较稳定的自主呼吸和咳嗽能力;(2)上机前向患者作好解释工作,取得其充分的配合;(3)选择好合适的口(鼻)面罩,防止漏气和不适;(4)嘱患者通气期不要做吞咽动作,以防止胃胀气;(5)采用美国伟康公司生产的B iP AP V isi on呼吸机,使用B iP AP 模式经面罩机械通气,EP AP4～6cmH2O,备用I∶E为1∶3。吸氧浓度开始为60%～100%,随缺氧症状的好转,逐渐降至40%,没有发生氧中毒。(6)通气间歇时鼓励患者咳嗽,以防气道分泌物积聚而影响通气。

作者单位:262500　山东青州荣军医院

山东青州人民医院3　结 果

记录机械通气后015、1、2h患者的SpO

2

、心率、呼吸及血气分析等治疗指标。一般机械通气015h后患者病情迅速改

善,2h后病情好转稳定。患者喘憋减轻,肺部啰音明显减少,

心率和呼吸频率渐恢复至正常,SpO

2

升高,可达89%以上。18例中有1例因大面积心肌梗塞伴心源性休克抢救无效死亡,其余患者均取得较好的疗效。

4　讨 论

重症急性左心衰竭常见的病因为冠心病、急性心机梗塞、高血压病等,影响气体交换,造成严重的低氧血症,抑制心肌的收缩,导致血液动力学的改变。而无创正压通气可以(1)减轻肺水肿,改善气体交换;(2)增加胸内压,减少静脉回流,降低心脏前负荷;(3)吸气正压可克服肺弹性阻力,减轻呼吸肌负荷,减少氧耗;(4)通过增加左心室和周围动脉的压力剃度而降低左心衰的后负荷,增加心输出量,改善冠状动脉血供。

随着呼吸机机械性能的改善,特别是无创性压力支持呼吸机的推广使用,无创通气在治疗急性左心衰竭中发挥了积极的作用。

[收稿日期:2005212201]

224临床肺科杂志　2006年7月　第11卷第4期