组蛋白乙酰化 去乙酰化 综述

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表观遗传的调控机制

表观遗传的调控机制

表观遗传的调控机制摘要: 表观遗传是非DNA 序列遗传信息的传递, 它不涉及基因序列的改变, 不符合孟德尔式的遗传方式。

表观遗传学研究的是生物可遗传的染色质修饰。

目前,其主要研究内容包括DNA 甲基化、翻译后组蛋白修饰、组蛋白组成变化。

其中DNA 甲基化是一种重要的表观遗传修饰方式, 是调节基因组功能的重要手段。

组蛋白修饰作为表观传中重要的调控机制之一, 在包括基因表达调控等多种生物学过程中起着重要作用。

组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶共同参与形成和维持不同的组蛋白甲基化状态, 继而通过多种分子参与对组蛋白甲基化修饰的识别而引起下游过程的发生。

组蛋白乙酰化和去乙酰化修饰也是调控表观遗传机制之一。

最近人们还发现非编码的RNA也参与了表观遗传调控。

关键词:表观遗传,DNA甲基化,组蛋白修饰,RNA调控。

一 DNA甲基化调控表观遗传经典遗传学认为,生命的遗传信息储存在 DNA的碱基序列上,几乎所有的生命活动都受基因调控。

但是,作为开放的复杂系统,生命活动从来就不是由一种因素就能完全决定的。

随着科学的发展,人们发现一些 DNA 或染色体水平的修饰也会造成基因表达模式的改变。

这种通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA 序列遗传信息的现象称为表观遗传(epigenetic inheritance)。

由于它不涉及基因序列的改变,不符合孟德尔式的遗传方式,因此它是一种全新的遗传机制。

表观遗传修饰有许多,其中 DNA 甲基化是基因组DNA 的一种最重要的表观遗传修饰方式,是调节基因组功能的重要手段。

在植物中,DNA 甲基化参与细胞的许多生物学过程,在植物生长发育及进化过程中起着重要的调节作用。

1 植物DNA胞嘧啶甲基转移酶植物DNA的甲基化是在 DNA 甲基转移酶(DNAMethyltransferase,DMT)的作用下,将 S- 腺苷甲硫氨酸上的甲基基团转移到 DNA 分子的胞嘧啶碱基上。

在植物细胞中广泛存在的有三类结构和功能上不同的胞嘧啶甲基转移酶[1,2]。

乙酰化和去乙酰化修饰

乙酰化和去乙酰化修饰

乙酰化和去乙酰化修饰
乙酰化修饰通常发生在蛋白质的赖氨酸残基上,通过将乙酰基添加到赖氨酸上来改变蛋白质的电荷、构象和亲疏水性质。

这可以影响蛋白质的互作、局部结构和整体折叠状态。

乙酰化修饰也可以发生在DNA上,通过将乙酰基添加到组蛋白蛋白质上来影响DNA的紧密度和可读性,从而影响基因表达。

去乙酰化修饰则是通过去除蛋白质、DNA或RNA上的乙酰基来调节它们的功能。

这种修饰方式常常由去乙酰化酶催化,是维持细胞内化学平衡的重要机制。

例如,去乙酰化修饰可以改变某些DNA结合蛋白质与DNA的亲和力,从而影响染色质的结构和转录调控。

总之,乙酰化和去乙酰化修饰是细胞内非常重要的化学修饰方式,通过调节蛋白质、DNA或RNA的功能和稳定性,维持着细胞内的正常生理活动。

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26-第10章 基因组表观遗传-组蛋白乙酰化

26-第10章 基因组表观遗传-组蛋白乙酰化

人类 基因 组组 蛋白 修饰 作图
上图图示为Chr.21染色质的部分作图结果,下面为染色质免疫沉淀抗体: H3K4me1, H3K4me2, H3K4me3; H3K9me1, H3K9me2, H3K9me3; H3K27me1, H3K27me1, H3K27me3; H3K36me1, H3K36me3; H3K79me1,H3K79me2, H3K79me3; H4K20me1, H4K20me3; H3R2me2 (as), H2A+H4R3me2, H2BK5me1, H2A.Z, Pol II, CTCF
HAT功能域有四个保守的基序(A,B,C和D)。 染色质又被去乙酰化。
组蛋白去乙酰化酶家族
根据功能与DNA序列相似性,将组 蛋白去乙酰化酶分为四大类: HDACI (histone deacetylase 1): HDAC1, HDAC2, HDAC3和 HDAC8. HDAC1, HDAC2和 HDAC8主要分布于细胞核, HDAC3主要分布于细胞质; HDACII (histone deacetylase 2): HDAC4, HDAC5, HDA6C, HDAC7, HDAC8,HDAC9 和HDAC10, 类同于HDACI. HDACII可在细胞核和细胞 质之间穿梭分布. HDACIII(histone deacetylase 3): SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 和 SIRT7. HDACIV (histone deacetylase 4): HDAC11, 非典型去乙酰化酶.
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组蛋白乙酰化酶
根据在细胞中的分布特点, 传统上将HA T 分为两大类。 A 型:位于细胞核,通过 核小体组蛋白的乙酰化调 控基因表达,可识别并乙 酰化组蛋白赖氨酸, Gcn5 p300/CBP和TAF11 250属 于此类,含bromodomain 结构域。B型:位于细胞 质,在组装为核小体前将 组蛋白乙酰化。B型HA T 缺少bromodomain结构域, 其功能是将新生的核心组 蛋白乙酰化。这些乙酰化 组蛋白一旦进入核内渗入

组蛋白去乙酰化技术在表观遗传学研究中的应用

组蛋白去乙酰化技术在表观遗传学研究中的应用

组蛋白去乙酰化技术在表观遗传学研究中的
应用
随着科学技术的不断发展,表观遗传学作为一门新兴的生物学科学日渐受到科学研究人员的关注。

在表观遗传学领域中,组蛋白去乙酰化技术被广泛用于研究基因组结构和功能,其在表观遗传学研究中的应用也越来越广泛。

表观遗传学是研究遗传信息以外的遗传信息传递的一门学科,主要是研究如何通过化学修饰来调节基因表达,以及在通过遗传方式传递的特征外,如何通过表观遗传途径传递表型特征。

而组蛋白是在核酸糖苷酸骨架上重要的蛋白质,在细胞核中占有重要的地位。

乙酰化是一种常见的组蛋白修饰形式,可以影响基因的调控和表达。

因此,组蛋白去乙酰化技术成为了研究表观遗传学的重要手段之一。

通过组蛋白去乙酰化技术,研究人员可以探索组蛋白乙酰化和去乙酰化对基因表达的影响,了解细胞信号传导通路等生理生化过程的调控机制,并深入了解越来越多的疾病发生发展机理。

在研究中,组蛋白去乙酰化技术可以起到去乙酰化的作用,从而在细胞内的DNA中恢复原有的生化信息,帮助研究人员更好地理解DNA乙酰化和去乙酰化的机制。

组蛋白去乙酰化技术的应用已经从初期的对基础生命科学领域,进一步拓展到药物研发和治疗方面。

例如,在药物研发中,组蛋
白去乙酰化技术可以较好地检测药物的毒性及其可能的副作用,
为研发安全高效的药物提供了新的突破口。

此外,组蛋白去乙酰
化技术在产前诊断和妇科疾病等领域也有广泛的应用。

总之,组蛋白去乙酰化技术在表观遗传学研究中的应用及其发
展前景是非常广阔的。

未来,在不断发展的技术和工具的支持下,组蛋白去乙酰化技术将在表观遗传学的研究中扮演更加重要的角色。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的研究进展【摘要】在肿瘤的表观遗传学研究中,组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。

正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡,即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)催化组蛋白的去乙酰化,维系组蛋白乙酰化与去乙酰化的平衡状态,与癌相关基因转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程密切相关。

从组蛋白去乙酰化酶HDACs的结构分类及其与肿瘤发生发展关系两方面对HDACs做一综述。

【关键词】组蛋白去乙酰化酶(HDACs);肿瘤;表观遗传学Abstract:The modification for histone acetylation is of great importance for formulation and development oftumors in the epigenetic study of tumors. The disequilibrium of histone acetylation and deacetylation may cause some changes of cell cycle and cell metabolism. Histone deacetylases (HDACs) catalyze the deacetylation of histones,and maintain the equilibrium between histone acetylation and deacetylation as well. They are related to many regulation processes containing transcription of oncogene,cell cycle,apoptosis and so on. The structure classification of HDACs and the relationship between the HDACs and the formation and advancement of tumor were reviewed in this paper.Key words:histone feacetylases (HDACs); tumor; epigenetics肿瘤的发生是一个复杂的病理过程,受多重因素的影响,包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。

9-组蛋白(去)乙酰化

9-组蛋白(去)乙酰化

分子机制研究套路(九)组蛋白(去)乙酰化课题:组蛋白乙酰转移酶A在B基因转录调控中的作用1.概念介绍:表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。

表观遗传的现象很多,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。

染色质的基本组成单位是核小体,核小体是由146bp碱基对缠绕由H2A、H2B、H3、H4各2个组成的组蛋白八聚体构成的,各个核小体之间由H1连接,最终组成染色质。

组蛋白修饰指对组蛋白N端尾部氨基酸的修饰,包括乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化等。

在组蛋白的各种修饰方式中,组蛋白乙酰化的研究较为透彻。

组蛋白的乙酰化主要发生在赖氨酸残基上,赖氨酸侧链含有氨基,在生理条件下带正电荷,从而能够和含有磷酸基团的DNA紧密结合,被乙酰化后使得正电荷被中和,无法和DNA紧密结合使得染色质结构松散,促进基因的表达。

组蛋白的乙酰化动态平衡由大量不同的组蛋白去乙酰转移酶(HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT)调节。

如前所述,组蛋白的乙酰化能够促进某些基因的激活,因此通过使用HDAC抑制剂相对提高组蛋白乙酰化的程度,能够显著上调大量具有保护作用的基因,达到治疗某些疾病的目的。

目前临床使用的HDAC抑制剂包括丙戊酸(VPA)、曲古菌素A、丁酸苯酯等。

早期,人们认为组蛋白修饰只是提供一个信号,指导与染色体功能相关的非组蛋白与染色体的结合。

随着研究的深入,人们越来越清楚地认识到这些修饰的某种组合对转录调控具有极其深刻的影响,“组蛋白修饰密码”假说诞生了。

这个假说推测特定的组蛋白修饰是同一个组蛋白或另一个组蛋白分子进一步修饰的决定因素,特定的共价修饰,修饰发生的顺序特征以及各种修饰的组合模式形成了复杂的“组蛋白密码”,这种密码决定了基因的转录状态,这种密码会被调控染色体结构和基因转录的蛋白质解读。

2.示意图:图1:组蛋白乙酰化的动态调节过程图2:核心组蛋白八聚体的结构和组蛋白尾部可能的共价修饰3.研究思路:3.1HDAC抑制剂使B基因mRNA上调,且使B基因启动子组蛋白H4乙酰化水平升高 .. 3 3.2组蛋白乙酰转移酶A过表达增强B基因启动子的转录活性 (3)3.3B基因启动子上有A蛋白的结合,过表达A蛋白能升高细胞内源性B基因mRNA水平.4 3.4B基因启动子上的两个Sp1结合位点被确认 (4)3.5乙酰转移酶A和转录因子GATA-1协同激活B基因启动子转录,B基因启动子上两个GATA-1位点对于A的功能是必要的 (5)3.6乙酰转移酶A与转录因子GATA-1和Sp1协同增强B基因启动子的转录活性 (7)3.1HDAC抑制剂使B基因mRNA上调,且使B基因启动子组蛋白H4乙酰化水平升高为弄清楚组蛋白乙酰化是否与B基因的转录调控有关,用HDAC抑制剂丁酸钠aBu和TSA 处理cell-1细胞,培养24h后,进行RT-PCR分析。

组蛋白去乙酰化

组蛋白去乙酰化

组蛋白去乙酰化
乙酰化是多种有机体重要的信号传导过程之一,它可以促进细胞内蛋白质元件以及多只仓库中的蛋白质的功能表达,从而帮助调节该细胞的活动和发育期蛋白质的稳定性。

乙酰化是通过乙酰转移酶介导的,它们把乙酰基转移至从未乙酰过的蛋白质或者脯氨酸上,从而调节蛋白质的结构,细胞信号转导和其他的功能,乙酰化无疑是信号转导的重要环节,它能够发挥重要作用,有助于调节分子级别和细胞状态的变化。

乙酰化蛋白去乙酰化技术是一种能够反向地去乙酰化蛋白质的技术,它使用一种叫做乙酰羧化酶的酶辅助去乙酰化蛋白,此酶可以通过去乙酰化蛋白的羧基来失去乙酰基,或者它可以追踪乙酰蛋白的结构,从而提供有关乙酰化蛋白质的相关信息。

去乙酰化蛋白技术具有广泛的应用,它可以用于探索乙酰化蛋白的信号转导机制,可以用于分析和鉴定乙酰化蛋白质,也可以用于鉴定特定的乙酰蛋白,从而将其作为药物靶点。

此外,它还可以被用于检测乙酰蛋白质与细胞进化和发育,炎症反应以及免疫应答等相关联的调节因子。

综上所述,乙酰化是细胞的重要信号传递过程,去乙酰化蛋白技术被广泛用于探索蛋白乙酰化的信号转导机制,也可以用于分析和鉴定乙酰化蛋白质,有助于细胞进化发育和免疫应答等行为的调控。

它对细胞发育和机体功能具有十分重要的意义,也是未来研究和治疗疾病的热点与重点。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病治疗中的作用

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病治疗中的作用

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在糖尿病治疗中的作用陈轩;李华萍【摘要】糖尿病的发病率逐年升高,临床迫切需要更加安全、简便、有效的治疗药物.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)在改善胰岛β细胞功能,保护其免受炎症因子攻击,改善外周组织胰岛素抵抗,调节免疫系统而改善代谢,减缓糖尿病并发症等方面的作用日益受到重视,有望成为糖尿病甚至是妊娠期糖尿病预防和治疗的新型药物.文章就HDACi在糖尿病治疗中的作用进行综述.%The prevalence of diabetes mellitus is increasing year by year, and there is an imperative need for more safe, inexpensive and effective drugs for diabetes mellitus. Histone deacetylase inhibitors ( HDACi) exhibit promising properties, which can promote pancreatic islet β cell function, prevent β cells fr om inflammatory damage, improve insulin resistance, regulate immune system balance, improve the metabolism, and positively affect diabetic complications. HDACi may become novel drugs for the prevention and treatment of diabetes mellitus, even for gestational diabetes mellitus. The roles of HDACi in the treatment of diabetes mellitus are reviewed in this paper.【期刊名称】《上海交通大学学报(医学版)》【年(卷),期】2012(032)012【总页数】5页(P1641-1645)【关键词】组蛋白去乙酰化酶抑制剂;糖尿病;胰岛素;治疗【作者】陈轩;李华萍【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院妇产科,上海200233;苏州大学医学院,苏州215006;上海交通大学附属第六人民医院妇产科,上海200233【正文语种】中文【中图分类】R587.1目前,全世界范围内已有2.5亿糖尿病患者,发病率呈上升趋势,严重影响人类健康。

说明组蛋白乙酰化和去乙酰化影响基因转录的机制

说明组蛋白乙酰化和去乙酰化影响基因转录的机制

说明组蛋白乙酰化和去乙酰化影响基因转录
的机制
组蛋白乙酰化和去乙酰化是两种基本的表观遗传学调控方式,可以影响基因的转录活性,从而决定生物的发育和生命过程。

组蛋白是核小体中的主要蛋白质,而核小体是染色体基本单位的组成部分。

组蛋白可以被翻译修饰,其中包括乙酰化和去乙酰化。

乙酰化增加了组蛋白的乙酰基(醋酸基)含量,从而使组蛋白的阳离子性减少,DNA与组蛋白的结合力减弱,导致染色体更加松散,更容易读取DNA上的基因序列,因此可以促进基因转录。

而去乙酰化则有相反的作用,可以增加组蛋白阳离子性,增强DNA与组蛋白的结合力,使染色体更加紧密,阻碍基因转录。

组蛋白乙酰化和去乙酰化通常通过两种方式发挥作用。

一种是直接作用于转录因子,乙酰化使这些转录因子更容易与DNA结合,同时降低了转录因子与组蛋白之间的相互作用力,从而促进基因转录。

而去乙酰化则有相反的作用,可以阻碍转录因子与DNA的结合,导致基因转录受阻。

另一种方式是通过影响染色质结构来发挥作用。

乙酰化可以直接降低组蛋白和组蛋白之间的相互作用力,从而使染色体更加松散,容易转录。

去乙酰化则可以更加稳定染色体结构,从而阻碍转录因子的结合和基因的转录。

总之,组蛋白乙酰化和去乙酰化是控制基因转录的重要机制。

不同类型的细胞和生物在基因调控方面都存在着独特的表观遗传学调控
机制,而组蛋白乙酰化和去乙酰化则是其中的重要代表。

对于研究基因转录调控及其表观遗传学机制,深入了解组蛋白乙酰化和去乙酰化作用机理是非常必要的。

同时,通过在实验室中甄别组蛋白乙酰化和去乙酰化酶的活性、开发相关的抑制剂和激动剂等措施,也有助于治疗一些基因和表观表达异常相关的疾病。

9-组蛋白去乙酰化

9-组蛋白去乙酰化

修正版分子机制研究套路(九)组蛋白(去)乙酰化课题:组蛋白乙酰转移酶A在B基因转录调控中的作用1.K念介绍:表观遗传学是研究基因的核甘酸序列不发生改变的情况下基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。

表观遗传的现象很多主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。

染色质的基本组成单位是核小体,核小体是由146bp碱基对缠绕由H2A、H2B、H3、H4各2个组成的组蛋白八聚体构成的,各个核小体之间由H1连接,最终组成染色质。

组蛋白修饰指对组蛋白N端尾部氨基酸的修饰,包括乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化等。

在组蛋白的各种修饰方式中,组蛋白乙酰化的研究较为透彻。

组蛋白的乙酰化主要发生在赖氨酸残基上,赖氨酸侧链含有氨基,在生理条件下带正电荷,从而能够和含有磷酸基团的DNA紧密结合,被乙酰化后使得正电荷被中和,无法和DNA紧密结合使得染色质结构松散,促进基因的表达。

组蛋白的乙酰化动态平衡由大量不同的组蛋白去乙酰转移酶HDAC)和组蛋白乙酰化酶(HAT)调节。

如前所述,组蛋白的乙酰化能够促进某些基因的激活,因此通过使用HDAC抑制剂相对提高组蛋白乙酰化的程度,能够显著上调大量具有保护作用的基因,达到治疗某些疾病的目的。

目前临床使用的HDAC抑制剂包括丙戊酸(VPA1曲古菌素A、T酸苯酯等。

早期,人们认为组蛋白修饰只是提供一个信号,指导与染色体功能相关的非组蛋白与染色体的结合。

随着研究的深入,人们越来越清楚地认识到这些修饰的某种组合对转录调控具有极其深刻的影响,"组蛋白修饰密码”假说诞生了。

这个假说推测特定的组蛋白修饰是同一个组蛋白或另一个组蛋白分子进一步修饰的决定因素,特定的共价修饰,修饰发生的顺序特征以及各种修饰的组合模式形成了复杂的"组蛋白密码",这种密码决定了基因的转录状态,修正版 这种密码会被调控染色体结构和基因转录的蛋白质解读。

• urn Lvl/ulinji • 111^1 II* U I II HII • phu^|>>iriij< y I IA ii«in 图2 :核心组蛋白八聚体的结构和组蛋白尾部可能的共价修饰3.研究思路:3.1 HDAC 抑制剂使B 基因mRNA 上调,且使B 基因启动子组蛋白H4乙酰化水平升高..33.2 组蛋白乙酰转移酶A 过表达增强B 基因启动子的转录活性 (3)3.38 基因启动子上有A 蛋白的结合,过表达A 蛋白能升高细胞内源性B 基因mRNA 水平.43.48 基因启动子上的两个Sp1结合位点被确认 ..................................... .43.49 酰转移酶A 和转录因子GATA-1协同激活B 基因启动子转录,B 基因启动子上两个 Histone acety^atianH&AC inhrNcofS(VfA, bulMS T5A)图1 :组蛋白乙酰化的动态调节过程3 H修正版GATA-1位点对于A的功能是必要的 (5)3.50酰转移酶A与转录因子GATA-1和Sp1协同增强B基因启动子的转录活性 (7)3.1HDAC抑制剂使B基因mRNA上调,且使8基因启动子组蛋白H4乙酰化水平升高为弄清楚组蛋白乙酰化是否与B基因的转录调控有关,用HDAC抑制剂丁酸钠aBu和TSA 处理cell-1细胞培养24h后进行RT-PCR分析。

组蛋白的乙酰化

组蛋白的乙酰化

百泰派克生物科技
组蛋白的乙酰化
组蛋白是真核生物染色质中的一种碱性蛋白质,可与DNA双螺旋形成DNA-组蛋白
复合物。

在不同的组蛋白酶作用下,组蛋白会发生不同的修饰,如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等。

组蛋白修饰在一定程度上会导致转录激活或基因沉默,从而调控基因表达,影响免疫系统和免疫反应,甚至导致肿瘤等疾病的发生。

在乙酰化转移酶(HAT)的作用下,组蛋白的N端碱性氨基酸集中区的特定赖氨酸
残基可以共价结合乙酰基发生乙酰化修饰,从而激活转录反应;乙酰化修饰与磷酸化修饰一样,是可逆的修饰过程,在组蛋白去乙酰化酶(HDAC)催化下,组蛋白能发生去乙酰化,抑制基因表达。

百泰派克生物科技采用Thermo Fisher的Q ExactiveHF质谱平台结合Nano-LC,
提供组蛋白翻译后修饰分析服务技术包裹,可对各种组蛋白修饰如乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化和ADP核糖基化等进行定性和定量鉴定,还可根据需求提供定制化的检测方案,欢迎免费咨询。

组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望

组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望

组蛋白去乙酰化酶在呼吸道相关疾病中的作用及展望陈黛诗;柯朝阳;陈雷【摘要】组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在生物体中广泛表达,是许多生理过程的关键酶,参与细胞的各种重要活动,包括染色质重塑、蛋白转录调节、细胞周期、衰老、氧化应激、炎症和免疫基因的表达等.研究表明,组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡状态与呼吸道炎性相关疾病的发生发展密切相关,其表达失衡可导致炎症基因的表达及氧化应激的发生.本文从HDAC的结构分类及其与呼吸道相关炎性疾病发生发展的关系这两方面进行综述.%Histone deacetylases (HDAC) are pivotal enzymes in many physiological processes widely expressed in almost all tissues including chromatin remodeling,regulation of protein transcription,cell cycle,aging,oxidative stress,inflammation and expression of immune genes.Recent studies indicated that the equilibrium state of histone acetylation and deacetylation is closely related to respiratory tract inflammation,and the unbalanced expression of HDAC could induce the expression of genes related to the inflammatory cytokines and oxidative stress.Now the structure and classification of HDAC and the updated results on HDAC in the inflammatory respiratory diseases are herewith reviewed in present paper.【期刊名称】《解放军医学杂志》【年(卷),期】2017(042)011【总页数】6页(P962-967)【关键词】组蛋白去乙酰化酶;慢性鼻窦炎;变应性鼻炎;慢性阻塞性肺疾病;哮喘【作者】陈黛诗;柯朝阳;陈雷【作者单位】100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;518020深圳深圳市人民医院耳鼻咽喉头颈外科、暨南大学附属第二临床医学院;100853北京解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科【正文语种】中文【中图分类】R765.4随着表观遗传学研究的深入,越来越多的学者认识到环境的改变可影响遗传,其中组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分,研究发现组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)参与了多种疾病的发生发展过程,包括炎性疾病、代谢紊乱、衰老和肿瘤等[1-5]。

组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶与胚胎发育

组蛋白乙酰化酶和去乙酰化酶与胚胎发育
维普资讯
国际 生殖 健 康/ 计划 生 育杂 志 20 0 8年 5月第 2 7卷第 3 期
J n R po e hFm Pa, y2 0, o. 7N . It erdH Mt a l Ma. 0 8V 12 , o 3 / .

1 9 7 ・
综 述
vtr)MY T家 族 ( a df s o n igm mb r: a s; S o n me r t fu dn e es o i
MO Y f/ a3 S s Z, b2 S s ,a2和 Tp 0 和 T ⅢC, i6 ) F 见表 1 。
表2 HD s 类 及相 关复 合 物 AC 分
表 1 已知 的 I T 分 类及 相 关 复 合 物 s
HD C ) 一 对 重 要 的调 控 酶 , 修 饰 组 蛋 白氨 基 A s是 其
端 的赖 氨 酸 残基 , 分别 引 起染 色体 组 蛋 白乙 酰化 和
去 乙酰 化 , 过程 是 可 逆 的 。最 初 对 这 些 酶 的研 究 该
( D C ) H T 和 H A s 别 与 基 因转 录 的 活 化 和 抑 制 有 关 。 胎早 期组 蛋 白 乙酰 化 阶段 性 分 布 与 合 子 基 因 组 的 H A s。 A s D C分 胚 转 录 调 节 有关 ,组 蛋 白 去 乙 酰 化 引 起 的 转 录 抑 制 状 态 对 早 期 胚 胎 发 育 至 关 重 要 。应 用 基 因 敲 除/ 因 敲 入 H T/ 基 A s H A s 法 建 立 的小 鼠胚 胎 模 型 死 于胚 胎 期 或 出 现 某 些 器 官 形 态发 育及 功 能 异 常 。不 同的 H T/ D C 对胚 胎特 D C方 A sH A s
TAF 2 0 15

组蛋白乙酰化_去乙酰化与基因表达调控

组蛋白乙酰化_去乙酰化与基因表达调控

( 人 类 包 括 (&)、 簇 、 %&’% 家 簇 *+,) - ’,()、 、 它们能利用 +56 *,.(+, 等 ) /01$ - 23(4 家簇, 水解产生的能量使染色质构型改变或核小体滑动7 “组蛋白尾巴” 另一类就是参与 修饰的酶类, 主要 是 使 组 蛋 白 乙 酰 化 - 去 乙 酰 化 的 酶 (.+58 和 .4+,8)7 .+58 使组蛋白尾巴乙酰化,形成“开 放” 的染色质结构, 便于转录进行; 相反, .4+,8 “封闭” 使组蛋白去乙酰后, 染色质形成 结构, 导致
" 组蛋白乙酰化 # 去乙酰化与基因表达 调控
人们很早就发现组蛋白乙酰化与基因活化有 关,而去乙酰化与基因沉默有关,但组蛋白乙酰 化 % 去乙酰化参与基因表达调控的机制至今仍不 清楚 * 目前认为组蛋白乙酰化 % 去乙酰化主要通 过以下几种方式影响基因的表达 * 一是组蛋白乙
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组蛋白乙酰化与头颈部恶性肿瘤

组蛋白乙酰化与头颈部恶性肿瘤

组蛋白乙酰化与头颈部恶性肿瘤
周荣睿;李江
【期刊名称】《国际口腔医学杂志》
【年(卷),期】2007(34)6
【摘要】本文简介了组蛋白乙酰化和去乙酰化的机制,并就组蛋白乙酰化对头颈部恶性肿瘤细胞中与不同信号转导通路有关的基因、蛋白表达的影响,以及头颈部恶性肿瘤的乙酰化状况和组蛋白去乙酰化酶抑制剂对头颈部恶性肿瘤细胞的生长抑制作用作一综述.
【总页数】3页(P415-417)
【作者】周荣睿;李江
【作者单位】上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科,上海,200011;上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科,上海,200011
【正文语种】中文
【中图分类】R739.81
【相关文献】
1.滋阴清热法预防性干预头颈部恶性肿瘤急性放射性口腔黏膜炎的Meta分析 [J], 王超然;王子卿;周琴;张育伟;左明焕
2.头颈部恶性肿瘤放疗后颈动脉CEUS参数在预测放疗后脑卒中发生的临床价值[J], 张洁;景香香;刘丽莉;刘涛;杨时平;田芳;邱杰
3.个体化营养干预对头颈部恶性肿瘤放疗患者的应用研究 [J], 李兰;刘昕;陈卓园园;韩兴平
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组蛋白乙酰化/去乙酰化与肺部疾病

组蛋白乙酰化/去乙酰化与肺部疾病
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组 蛋 白乙酰化/去 乙酰化 与肺 部 疾病
邹 志(综述),李万成 (审校)
(泸州医学 院附属 医院呼吸内科 ,四川 泸州 646OOO)
中 图分 类 号 :R563
文献 标 识 码 :A

duced dectease in mitochondrial Toni20 content by ischemic Drecondi—
tioning[J]. J M01 Cell Cardio1,20O6,41(3):426_43o.
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signals by caspase.mediated inactiVation of RIP[J].FEBS Lett,2OO0,
【l4] 4 68(2-3):134-136.

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被染 色质修饰复合物染色质转录易 化 因子 、HMG14(真 核 细 胞 核 内一 类

组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化

组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化反应多发生在核心组蛋白N端碱性氨基酸集中区的特定Lys+,中和掉一个正电荷.这残基。

于此,将乙酰辅酶A的乙酰基转移到Lys的ε-NH3样可减弱DNA与组蛋白的相互作用。

染色质特定部位的组蛋白乙酰化状态由两类酶及其相对活性决定,它们是组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HD)。

事实证明,HATs只要乙酰化全部位点的46%,就足以阻止染色质高级结构的折叠及促进RNA聚合酶Ⅲ介导的转录。

组蛋白乙酰化引起染色质结构改变及基因转录活性变化的机制至少包括以下几个方面:(1)组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化能够使组蛋白携带正电荷量减少,降低其与带负电荷的DNA 链的亲和性,导致局部DNA 与组蛋白八聚体解开缠绕,从而促使参与转录调控的各种蛋白因子与DNA 特异序列结合,进而发挥转录调控作用;(2)组蛋白的N末端尾巴可与参与维持染色质高级结构的多种蛋白质相互作用,更加稳定了核小体的结构。

而组蛋白乙酰化却减弱了上述作用,阻碍了核小体装配成规则的高级结构;(3)组蛋白乙酰基转移酶对相关的转录因子或活化因子进行乙酰化修饰以调节基因的表达。

局部乙酰化:共激活因子是一种由多种蛋白组合成的复合物,可以使结合在DNA上游的转录因子与结合在核心启动子的转录机器相互联系,具有HAT活性。

当DNA 与核小体尚未解开缠绕时,转录激活因子就可以和DNA上相应的反应元件,一旦结合到转录激活因子就可募集共激活因子到染色质上的靶转录基因区此时共激活因子利用其HAT活性使结合在DNA 启动子区域的核心组蛋白乙酰化,进而使DNA与组蛋白间作用减弱,核小体被释放,从而使转录因子和RNA聚合酶可以与DNA上特异的启动子结合,启动靶基因的转录,而此转录一经开始 RNA 聚合酶就有能力识别与核小体结合的DNA模板。

广泛乙酰化:增强子或LCR结合的活化因子可募集HATs引起广泛乙酰化。

广泛乙酰化是组蛋白处与较高的乙酰化水平,使染色质高级结构不能紧密折叠,所以广泛乙酰化是为基因表达建立稳定的基础,而局部乙酰化是基因对细胞外信号的瞬时反应。

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2014.22.017作者单位:210008南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科(冯秋琴㊁田曼);210093南京大学医学院(宋诗雨㊁王宏伟)通信作者:田曼,E m a i l :t m s w e e t @163.c o m ;王宏伟,E m a i l:h w a n g @n ju .e d u .c n 组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病冯秋琴 宋诗雨 田曼 王宏伟ʌ摘要ɔ 组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶可通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程㊂在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌㊁C O P D ㊁哮喘㊁激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础㊂ʌ关键词ɔ 组蛋白乙酰化酶;组蛋白去乙酰化酶;肺部疾病;组蛋白;非组蛋白H i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s e s /h i s t o n e d e a c e t y l a s e sw i t h l u n g di s e a s e F e n g Q i u q i n *,S o n g S h i y u ,T i a nM a n ,W a n g H o n g w e i .*D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,N a n j i n g C h i l d r e n 's H o s p i t a la f fi l i a t e dt o N a n j i n g M e d i c a lU n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210008,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :T i a nM a n ,E m a i l :t m s w e e t @163.c o m ;W a n g H o n g w e i ,E m a i l :h w a n g @n ju .e d u .c n ʌA b s t r a c t ɔ H i s t o n ea c e t y l t r a n s f e r a s e s (HA T s )a n dh i s t o n ed e a c e t y l a s e s (H D A C s )m o d i f y th e e x p r e s s i o no f i n f l a mm a t i o n g e n e sb y r e g u l a t i n g c h r o m a t i ns t r u c t u r e .F u r t h e rm o r e ,t h e y c a na l s o p l a y an i m p o r t a n t r o l e i nd i s e a s e d e v e l o p m e n t t h r o u g hm o d i f i n g n o n h i s t o n e p r o t e i n s .I n l u n g di s e a s e s ,t h eb a l a n c e b e t w e e nHA T s a n dH D A C s i n g e n e l e v e l s a n d r e l a t e d r e g u l a t o r s a r e a s s o c i a t e dw i t hC O P D ,l u n g ca n c e r ,a s t h m a ,a n d c o r t i c o s t e r o i d r e s i s t a n c e .T h e s e f i n d i n g s m a y p r o v i d e t h e o r e t i c a lb a s ic s f o r f u r t h e rde v e l o p m e n t o fH D A C s t a r g e t i n g d r u g s i n t h e t r e a t m e n t of l u ng di s e a s e s .ʌK e y wo r d s ɔ H i s t o n e a c e t y l t r a n s f e r a s e s ;H i s t o n e d e a c e t y l a s e s ;L u n g d i s e a s e s ;H i s t o n e ;N o n h i s t o n e 染色质结构改变在真核细胞的基因表达调控中是一个重要机制㊂核小体是染色质的基本单位,它通过泛素化㊁丝氨酸的磷酸化㊁赖氨酸及精氨酸的甲基化㊁赖氨酸的乙酰化等方式修饰后参与染色体结构的改变及转录过程㊂在表观遗传学异常的过程中,组蛋白修饰毫无疑问起着重要的作用㊂核小体的组蛋白乙酰化水平可影响某些转录因子接近其所在部位的基因序列,从而影响特定基因的转录㊂而组蛋白的乙酰化水平是由相互拮抗的2种酶即组蛋白乙酰化酶(h i s t o n ea c e t y l t r a n s f e r a s e s ,HA T s )和组蛋白去乙酰化酶(h i s t o n ed e a c e t yl a s e s ,H D A C s )所调节的㊂两者之间的动态平衡影响着基因的转录与表达,进而参与疾病的发生和发展㊂以下针对H A T s /H D A C s 两者在肺部疾病的发病机制和治疗中的研究进展进行综述㊂1 组蛋白与染色体重塑自20世纪60年代以来,学者们就认识到染色质结构中组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰影响着核小体的结构㊂组蛋白是一种特殊的D N A 结合蛋白,被D N A 链紧密缠绕,它的乙酰化能够导致核小体结构的松散进而诱导相关基因的转录,而去乙酰化酶在组蛋白的修饰上发挥着相反的作用,它会导致核小体结构凝聚,从而影响相关基因的表达㊂核小体是染色体的基本单位,它由约146b p 的DN A 及组蛋白八聚体(H 2A ㊁H 2B ㊁H 3㊁H 4)组成[1]㊂组蛋白乙酰化的过程是乙酰辅酶A 的疏水乙酰基转移到组蛋白N 端赖氨酸残基,中和一个正电位,使得组蛋白和D N A 之间的静电引力和空间位阻增大,两者之间的联系降低,从而使得D N A 结构舒展,有利于基因的转录㊂而N 端赖氨酸残基的去乙酰化使组蛋白和D N A 之间结合更致密,从而发挥抑制基因转录的作用㊂组蛋白通过乙酰化和去乙酰化的化学修饰改变染色质的构象,在这一过程中,H A T s 及H D A C s 扮演了重要的角色㊂2 H A T s /H D A C s 的生物学特征2.1 H A T s 生物学特征 目前,公认的H A T s 按㊃2571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期 I n t JR e s pi r ,N o v e m b e r 2014,V o l .34,N o .22照源和功能分为6类:G N A T家族㊁p300/C B P㊁T A F1I p250㊁核受体共激活因子㊁MY S T家族(MO Z㊁Y b f2/S a s3㊁S a s2和T i p60)和T FⅢC㊂H A T s常以组蛋白为作用点,形成H A T s复合物,再对基因进行调节㊂H A T s使转录活化因子乙酰化,促使D N A与转录活化因子结合,进而促使组蛋白激酶活化,促进组蛋白的磷酸化,后转录因子募集H A T s,乙酰化修饰后的D N A结构松散,R N A聚合酶Ⅱ募集到特定位点进一步参与基因的转录过程㊂H A T s不仅有激活基因的能力,如在癌症中,它可激活癌症相关抑制基因,参与细胞凋亡过程;同时也具有基因抑制的能力,如果蝇的转录因子T细胞相关因子被乙酰化修饰后是抑制其表达的㊂2.2 H D A C s生物学特征基于酵母种系发育中的不同H D A C s的结构同源性分析,将真核生物的H D A C s分为4类:Ⅰ类H D A C s与酵母R p d3具有同源性,包括H D A C1㊁2㊁3和H A D C8;Ⅱ类H D A C s与酵母H d a1具有同源性,包括H D A C4㊁5㊁6㊁7㊁9及H D A C10;Ⅲ类H D A C s是沉默信息调节因子2及相关酶类(s i r t u i n s),其是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(N A D+)依赖的H D A C s类;Ⅳ类H D A C s 主要是H D A C11,它被独立划分为一类㊂H D A C s 各成员在细胞中的定位主要是存在于细胞核和细胞质中,少部分定位在细胞器如线粒体中㊂受H D A C s调控的蛋白种类很多,除了可以对组蛋白进行去乙酰化修饰,提高染色质结构稳定性从而抑制转录外,还可以调节如a微管蛋白㊁P53㊁P65及M y o d等非组蛋白的去乙酰化㊂另外,非典型的去乙酰化酶s i r t u i n s蛋白,可以对一些非组蛋白产生去乙酰化作用,参与单核细胞的程序性凋亡㊂其中一种由S I R T1编码的s i r t u i n s蛋白能使P53去乙酰化,下调P53介导的细胞凋亡,这和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(H D A C i)药物目前研究用于治疗肿瘤类疾病是密切相关的[2]㊂在体外实验中,S I R T1编码的蛋白通过使P65去乙酰化从而使肺癌相关的细胞株凋亡,这为H D A C i用于肺癌的治疗提供了基础研究㊂3H A T s/H D A C s与肺部疾病3.1 H A T s/H D A C s与肺癌组蛋白的乙酰化水平和转录的活化是密切相关的㊂在肿瘤疾病中,组蛋白的乙酰化作用使得一些抑制肿瘤发生的沉默基因得以表达㊂染色质的结构中组蛋白的超乙酰化(活化)或去乙酰化(失活)可能和肿瘤的发生发展是密切相关的㊂有研究发现,特异性的H D A C i如T S A㊁丁酸苯酯㊁缩酚酸肽㊁S A H A或者M S-275在体外实验中可以诱导组蛋白的超乙酰化㊁细胞周期停滞及细胞凋亡㊂近期的研究发现D N A的甲基化和组蛋白的乙酰化过程都需要甲基结合相关蛋白㊂这些甲基化相关蛋白会通过识别甲基化的D N A从而抑制相关基因的转录[3]㊂它们也可能定位在去乙酰化酶的结构中,并在这些蛋白的基因沉默区发挥作用㊂在肺癌细胞中,D A C与丁酸苯酯联合应用会增强肿瘤相关沉默基因的高表达[2]㊂针对肿瘤细胞应用D A C及F R901228的联合应用会诱导细胞的凋亡,同时促进T细胞对肿瘤细胞的识别及杀灭㊂目前,针对这些药物应用于肺癌及胸膜肿瘤的一期临床研究已经在着手进行㊂针对H D A C i类药物可以抑制肝癌㊁肺癌㊁白血病等恶性肿瘤的生长㊁转移,并且可以促使癌细胞发生凋亡,学者们对它的抗癌机制进行了研究,提出了很多可能的作用机制,包括促凋亡㊁促分化㊁细胞周期阻滞㊁氧化应激㊁上调肿瘤抑制基因㊁下调相关生长因子㊁抑制D N A损伤修复过程等[4]㊂这些作用机制体现了表观遗传的广泛性,如组蛋白的乙酰化和去乙酰化能够影响多种基因的转录过程㊂H D A C s不仅能够使得组蛋白去乙酰化,它亦在非组蛋白的去乙酰化过程中扮演重要的角色,而这些也是H D A C i类药物能够进一步应用在肿瘤治疗中的理论依据,如H D A C s能够催化一些重要的蛋白(如H s p90㊁T u b u l i n等)和转录因子(P53㊁S T A T1等)的去乙酰化,H D A C i可以作用于H s p90,使其构象发生改变,从而下调肿瘤相关基因P53㊁R a f等的表达,并且阻断R a s-R a f-E R K1/2等通路,从而降低B A D磷酸化,抗凋亡蛋白B c l-2表达下降,促凋亡蛋白B a x表达上调,细胞色素C释放,从而促进肺癌细胞凋亡㊂3.2 H A T s/H D A C s与C O P D C O P D属于慢性炎症性疾病,在老年吸烟患者中发病率较高,以中性粒细胞趋化因子I L-8㊁肿瘤坏死因子α及白三烯B4等炎症介质升高为表现㊂这些炎症介质的释放与H A T s/H D A C s基因调控的平衡密切相关,并且与转录因子核因子κB(N F-κB)及活化蛋白A P-1有紧密联系㊂与正常人相比,吸烟患者的肺泡巨噬细胞中炎症因子的表达明显上调,H D A C s的活性明显降低[5],这与H A T s/H D A C s调节基因的转录修饰有㊃3571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.22关㊂在C O P D患者肺组织㊁支气管活检及肺泡巨噬细胞中,总H D A C s的活性也明显下降,下降的程度和疾病的严重度呈正相关㊂炎症因子C X C L-8的表达明显增高,在C X C L-8启动子区N F-κB的结合位点组蛋白的乙酰化水平上升[6]㊂I t o等[7]研究发现C O P D患者肺组织中H D A C2的活性选择性下降, H D A C3㊁H D A C5活性轻度下降,而其他表型无明显变化㊂在严重的C O P D患者中,病情越严重, H D A C2活性下降越明显,超过95%临床确诊Ⅳ期的患者存在H D A C2表达的下降㊂吸烟是C O P D 患者的直接诱因,亦与H D A C s下降有着直接联系㊂在体内实验中发现,吸烟大鼠模型H A T s活性明显上调,而H D A C s的活性亦是明显下降的,同时与之相关的N F-κB的活性升高,相关炎症因子的表达上调[8]㊂另外,吸烟进一步促进C O P D患者的病程,病毒的感染也会加剧病情㊂炎症刺激产物肿瘤坏死因子α㊁I L-1β刺激后可以增强I K K蛋白的活化,进而促进IκB-α的磷酸化,导致N F-κB向细胞核内转移并定位到相关炎症基因的启动子区域,促进炎症基因的表达,这一过程需要辅助活化物C B P㊁P300/P C A F的协同作用㊂当C B P乙酰化特异性的P65赖氨酸残基后增加它与D N A的结合度,造成转录活性的增强,但是H D A C s活性增高可以抑制这一过程㊂研究发现, H D A C1㊁H D A C2能使C O P D患者的乙酰化的N F-κB去乙酰化,促使它排出细胞外,从而抑制下游炎症基因的表达㊂另外,氧化应激在C O P D患者中可能也扮演了重要的角色㊂C O P D患者体内H D A C s含量下降的具体机制目前尚不完全明确㊂M o o d i e等研究发现使用香烟提取物及过氧化氢等氧化产物可以使组蛋白H4乙酰化,造成H D A C2活性下降,且抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可以逆转这一过程㊂氧化应激的损伤机制有待进一步的挖掘和探究㊂另外,激素抵抗在C O P D患者中亦普遍存在,这点在后文会作进一步阐述㊂针对治疗,茶碱是现在唯一确定的H D A C s激活剂㊂C o s i o等[9]发现,体外培养的C O P D患者的肺巨噬细胞给予低剂量的茶碱可以增加H D A C s的活性,恢复C O P D患者的激素敏感性㊂低剂量的茶碱的抗炎能力是通过与P65复合体相互作用继而影响下游炎症基因的表达㊂B a r n e s等[1]研究低剂量的茶碱可以恢复部分H D A C s的活性,但是高浓度的茶碱反而抑制H D A C s的活性㊂因此,剂量的合理性在临床运用中就显得相当重要㊂3.3 H A T s/H D A C s与哮喘哮喘属于变态反应性疾病,亦是一种慢性炎症性疾病,特征性的表现是气道高反应性及可逆性的气道收缩㊂在临床哮喘的治疗中,糖皮质激素联合β受体激动剂㊁氨茶碱类药物及抗胆碱能药是比较标准的治疗方案㊂其中糖皮质激素发挥了最重要的作用㊂I t o等研究发现哮喘患者体内的H D A C s水平较正常人水平下降,而用糖皮质激素可以有效地增加H D A C s的水平,低浓度的糖皮质激素通过募集H D A C2招募至炎症基因启动子区,使去乙酰化程度增加,D N A结构致密,进而抑制N F-κB驱动的炎症[7,10]㊂3.4 H A T s/H D A C s与其他肺部疾病肺纤维化是一种原因不明的肺部疾病,肌成纤维细胞活化㊁增殖㊁分化是致纤维化的关键因素,而转化生长因子β1是促进纤维化的重要因子,前列腺素E2被证实是一种抗纤维化的介质㊂体外实验中发现T S A 可以抑制转化生长因子β1所介导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化及α-平滑肌肌动蛋白㊁Ⅰ型胶原蛋白的表达㊂T S A就是主要通过下调H D A C4的表达,抑制调节因子A K T的磷酸化,减少间质中α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白的生成,从而发挥抗纤维化的作用[11-12]㊂近期研究发现,在肺纤维化患者的肺组织中,环氧化酶2的表达是明显下调的,而H D A C i如S A H A及L B H589可以有效地逆转环氧化酶2的表达㊂这亦是H D A C i应用于肺纤维化治疗的可能机制之一㊂针对哮喘和C O P D治疗患者的研究中发现,很多患者后期治疗中会出现激素抵抗现象[13]㊂探究发现此类激素抵抗患者细胞中H D A C2水平降低,且降低程度和疾病的严重度呈正相关,很可能激素抵抗正是由于H D A C2的表达和活性受到抑制所导致的㊂基于研究发现激素抵抗患者H D A C2水平降低,有研究发现茶碱这种H D A C s激动剂应用于这类疾病中可以有效地恢复H D A C2的活性,并提高这类患者对激素的敏感性㊂在肺间质病及肺纤维囊泡症中,有研究发现其与氧化应激密切相关,并且这2类疾病中,H D A C2的活性明显下降,激素治疗不敏感,提示H D A C2在间质性肺病和肺纤维囊泡症中起着重要的作用㊂4H A T s/H D A C s相关药物与肺部疾病目前,与H A T s/H D A C s相关的药物主要分为㊃4571㊃国际呼吸杂志2014年11月第34卷第22期I n t JR e s p i r,N o v e m b e r2014,V o l.34,N o.222大类:H D A C s激活剂及H D A C i㊂茶碱是唯一确定的H D A C s激活剂㊂在C O P D患者中,茶碱也是经典治疗药物之一,主要通过抑制支气管平滑肌磷酸二酯酶而发挥支气管舒张作用㊂B a r n e s研究发现,低剂量的茶碱可以有效地逆转激素抵抗类疾病如哮喘和C O P D患者中H D A C s的水平,并认为H D A C s通过抑制组蛋白的乙酰化过程发挥了抗炎的作用[14]㊂研究发现,C O P D疾病进展中,炎症介质和相关信号通路亦扮演着重要的角色,所以新的治疗药物如炎症介质阻断剂㊁新的长效β-受体激动剂㊁P D E4抑制剂㊁N F-κB抑制剂㊁P I3K抑制剂等也在研究之中[14]㊂另一类目前研究较多的是H D A C i,最初对H D A C i的研究主要是针对它的抗肿瘤效应㊂H D A C i通过超乙酰化作用,使得相关抑癌基因得以表达,促进癌细胞凋亡㊂其抑癌机制还与促分化㊁细胞周期阻滞㊁氧化应激等密切相关,而这些作用机制也往往依赖于细胞类型㊁实验条件㊁特异的H D A C i 等㊂有研究发现,在肺癌㊁胃肠道癌中H D A C1的表达明显增高,H D A C1可以调控周期相关蛋白的转录,H D A C1的抑制剂主要是通过上调P21导致细胞周期的阻滞[15]㊂而H D A C2与H D A C1有高度的同源性,二者的作用机制类似,H D A C2在抑制凋亡中也具有重要作用㊂另外,有研究发现,M S-275与D N A甲基化转移酶抑制剂联用,可以对非小细胞肺癌有治疗作用,这些都为H D A C i应用于肺癌的治疗提供了前景㊂由于目前H D A C i具有泛性,这就可能造成应用后不良反应的增加,所以对肿瘤组织选择性高㊁不良反应低㊁可与靶向药物联合应用的亚型选择性H D A C i正在研究中㊂5展望在肺部疾病中,目前研究发现H D A C i可以治疗肺纤维化㊁肺癌㊁哮喘,而在其他炎症性疾病如类风湿性关节炎㊁多发性硬化㊁狼疮性肾炎㊁肝炎中亦可能起重要的治疗作用[14],有待进一步的挖掘H D A C i可能的巨大作用㊂例如,已有研究报道,在肝炎中,它通过直接抑制病毒的复制和包装,从而控制丙肝的发展[16]㊂其他应用H D A C i治疗炎症性疾病涉及了H D A C i在表观遗传及非表观遗传上的共同影响作用[17],这些都揭示了H D A C i类药物对疾病的治疗作用涉及的可能不仅仅是组蛋白乙酰化及非组蛋白乙酰化过程,亦同时影响着表观遗传学及非表观遗传学,这也促发我们进一步去深入探究H A T s和H D A C s的功能及了解它们衍生出的药物在各种不同疾病进程中所扮演的不同角色,为肺部疾病及其他疾病的发展与治疗提供更多的理论依据,发挥更大的现实意义㊂参考文献[1] B a r n e 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常见组蛋白修饰

常见组蛋白修饰

常见组蛋白修饰1、H3K27ac组蛋白H3上的第27位赖氨酸残基发生乙酰化,与较高的转录激活有关,因此被定义为活性增强子信号,H3K27ac在TSS(转录起始位点)的近端远端都有发现。

1.1、赖氨酸的乙酰化与去乙酰化蛋白质通常在赖氨酸残基上发生乙酰化,这个反应依赖于乙酰辅酶A作为乙酰基团的供体。

在组蛋白乙酰化和去乙酰化过程中,组蛋白在N-末端赖氨酸残基上乙酰化和去乙酰化,是基因调控的一部分。

这些反应是由具有组蛋白乙酰转移酶(HAT)或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的酶催化的,尽管HATs和HDACs也可以改变非组蛋白的乙酰化状态。

通过乙酰化和去乙酰化对转录因子、效应蛋白、分子伴侣(molecular chaperones)和细胞骨架蛋白的调控是一种重要的翻译后调控机制。

这些调节机制类似于激酶和磷酸酶作用下的磷酸化和去磷酸化。

蛋白质的乙酰化状态不仅可以改变其活性,而且最近有研究表明,这种翻译后修饰还可以与磷酸化、甲基化、泛素化、素酰化等相互作用,以动态控制细胞信号转导。

1.2、与H3K4me1的平衡由于H3K27ac和H3K27me3修饰在组蛋白尾部的相同位置,它们相互拮抗。

H3K27ac常用于寻找活性增强子和平衡增强子,这些增强子是由含有所有增强子的另一个增强子标记H3K4me1减去的1.3、基因上调乙酰化通常与基因的上调有关。

H3K27ac是一个积极的增强标记。

它存在于基因的远端和近端区域。

它在转录起始位点(TSS)中富集。

H3K27ac与H3K27me3共享一个位置,它们之间存在拮抗作用。

2、H3K27me3H3K27me3是组蛋白H3上的27位赖氨酸发生三甲基化,这种三甲基化通过形成异染色质区域下调附近基因。

2.1 机制与功能在赖氨酸27上放置抑制标记需要通过转录因子募集染色质调节子。

这些修饰物要么是组蛋白修饰复合物(这些复合物可以共价修饰组蛋白以在核小体周围移动并打开染色质),要么是染色质重塑复合体(涉及核小体的移动而无需直接修饰它们)。

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Transcriptional Controls by Nuclear Fat-Soluble Vitamin Receptors through Chromatin ReorganizationShigeaki K ATO y and Ryoji F UJIKIInstitute of Molecular and Cellular Biosciences,The University of Tokyo,1-1-1Yayoi,Bunkyo-ku,Tokyo 113-0032,JapanOnline Publication,March 7,2011[doi:10.1271/bbb.100807]Fat-soluble ligands like vitamin A/D and steroid hormones activate their cognate nuclear receptors for ligand-dependent transcriptional regulation.Nuclear receptors constitute a gene superfamily with 48members in higher mammals,and act as ligand-dependent tran-scription factors to bind stably to specific DNA elements in ligand/NR target gene promoters.Hence,most of biological actions of fat-soluble ligands are generally thought to mediate NR-mediated gene regulation.Start-ing in early 1990,transcriptional co-regulators support-ing ligand-dependent transcriptional controls by NRs have been characterized.Initially,the transcriptional co-regulators were believed to couple with histone acethylation/deacethylation,and thereby histone ace-thyltransferases (HATs)and histone deacethylases (HDACs)were characterized as NR co-activators and co-repressor,respectively.However,recent progress in chromatin biology and epigenome have revealed that other histone modifying enzymes and chromatin remod-elers are potential co-regulators for NRs.In this review,these cuttingedge aspects are discussed together with our recent findings on NR co-regulators.Key words:fat-soluble ligand;nuclear receptor;tran-scriptional co-regulator;histone modification;ATP-dependent chromatin remodelingFat-soluble ligands like vitamin A/D and steroid hormones show a wide variety of biological actions by binding to nuclear receptors (NRs)(Fig.1).NR mem-bers (48members in human)form a gene superfamily and act as ligand-dependent transcription factors.NRs bind directly to specific DNA elements in target gene promoters,and positively and negatively control tran-scription in ligand-dependent manners.1,2)For ligand-dependent transcriptional controls by NRs,a number of transcriptional co-regulators are required,besides of a set of basic transcription factors.3,4)Recent molecular dissection of such transcriptional co-regulators have revealed that these factors serve as regulators of chromatin reorganization by chromatin remodeling and histone modification.5,6)Since chromatin reorganization is a fundamental process in constituting the epige-nomic platform,transcriptional co-regulators are now considered to act as regulators for epigenomic platformformation.In this review,the functions of NR transcrip-tional co-regulators are discussed.I.Chromatin Reorganization Is Prerequisite for Transcriptional ControlSince physical interaction between chromosomal DNA and histone octamers hinders local DNA sequences from associating with DNA-binding transcription factors including NRs,nucleosomal units are in general inhib-itory of transcriptional events.7)Hence transcriptional events directed by NRs require chromatin reorganization to enable the factors to recognize specifically and bind stably to specific DNA sequences by two processes.The first is histone octamer transfer,most evident when daughter DNA strands assume their proper nucleosomal structure immediately after DNA replication.8)Such histone octamer transfer and eviction also occur at gene promoters,where nucleosomal rearrangement is required to facilitate transcriptional activation or inactivation.The second process is histone octamer sliding (Fig.2).Histone octamers slide while chromosomal DNA winds continuously.9)These two processes probably proceed by means of ATP-dependent chromatin remodeling com-plexes and histone chaperones.Chromatin remodeling complexes are classified into four groups,based on the major catalytic subunits,the ATPases.II.Histone Modification and the Histone CodeThe N-tails of histones extend outside DNA-histone octamers and serve as substrates for a variety of histone-modifying enzymes.Post-translational modifications (PTMs)of histone tails include eight chemical modifi-cations,including acetylation,methylation,and ubiqui-tination (Fig.3).These histone modifications due to chemical moieties of small molecular weights are reversible.5)Certain combinations of histone modifica-tions constitute a non-DNA genetic code (the histone code).10)In transcriptionally active euchromatin,histones at gene promoters are methylated at the histone H3lysine 4(H3K4Me)and 36(H3K36Me)residues in addition to histone H3hyperacetylation.On the other hand,in inactive heterochromatin,methylation at H3K9This review was written in response to the authors’receipt of the Japan Society for Bioscience,Biotechnology,and Agrochemistry Award in 2010.yTo whom correspondence should be addressed.Fax:+81-3-5841-8477;E-mail:uskato@mail.ecc.u-tokyo.ac.jpBiosci.Biotechnol.Biochem.,75(3),410–413,2011Award Reviewand K27(H3K9Me and H3K27Me)and H3hypo-acetylation is common.11)In addition,histone mono-ubiquitination probably facilitates the elongation process in transcription.12)Histone modifications appear to cross-talk and to be altered in response to intracellular and extracellular conditions.13)In transcriptional events,H3K4,K9,K27,and K36residue methylation is probably the most significant hallmark.The regulation process of methylations at these residues appears highly complicated,since up to three methyl moieties can be transferred at each histone lysine residue.11)Moreover,multiple histonemethyl-Fig.1.The Molecular Mechanism of Nuclear Receptor Action.After binding of fat-soluble ligand,activated NRs translocate into the nucleus and directly bind to their cognate hormone response elements (HREs).Co-regulator complexes rendezvous with the NRs and reconfigure (open/close)the chromatin structure surrounding the core promoter.Thus,NRs alter the rate of target gene transcription by controlling pre-initiation complex formation and RNA polymerase IIrecruitment.position of the Four Different Chromatin Remodeler Complexes and Reversible Organization of Nucleosomal Arrays.SWI/SNF,CHD,ISWI,and INO80-type chromatin remodelers share similar ATPase components as catalytic subunit,but differ in the complex composition of the associating subunits,shown in the upper panel.The reversible organization of nucleosomal arrays is mediated by these chromatin remodeler complexes through several processes,including (1)histone octamer sliding and (2)histone octamer transfer (histone eviction and histone displacement),as shown in the lower panel.Transcriptional Controls by NRs through Chromatin Reorganization 411transferases are reportedly active at the same lysine residue.1,14)Similarly,multiple demethylases drive demethylation at the same lysine residue.Though the physiological impact of the various histone methyl-transferases and demethylases remains to be defined in living animals,it is evident from their cell-and tissue-specific expression patterns that the various enzymes have unique roles in physiological and pathological processes.III.Histone-Modifying Enzymes That Serve as Transcriptional Co-RegulatorsHistone-modifying enzymes are regulators of chro-matin organization and indirectly support transcriptional control by NRs as transcriptional co-regulators (Fig.4).3)Likewise,the overt function of ATP-dependent chro-matin remodelers and histone chaperones is transcrip-tional co-regulation.15,16)It is not surprising that there are numerous transcriptional co-regulators.The environ-ments of gene promoters appear highly diverse and controlling the proper spatio-temporal expression of a given gene requires specific co-regulators.3,17)IV.NR Co-Regulators Form ComplexesChromatin remodelers and histone modifiers often form multisubunit complexes.The assembly of multi-subunit complexes is believed to be advantageous in comparison to a single subunit in terms of supplying more interfaces for complex associations of multiple interactants.3,17)In this respect,complex formation of histone modifiers and chromatin remodelers (Fig.4)accounts for their functions as common co-regulators for many classes of DNA binding-transcription factors,besides of NRs.The compositions,of co-regulator complexes appear not to be uniform among cell types.Prime components like catalytic subunits are commonly shared with subclass complexes,but regulatory (auxiliary)subunits are cell type-specific,presumably owing to their spatio-temporal expression.One of the best characterized NR co-activators,PGC-1,can be categorized as ashared regulatory subunit in multiple complexes,since PGC-1coregulates NRs by docking HATs or other NR co-regulators.18–20)V.Functional Regulation of Complex Components by Post-Translational Protein Modification (PTM)The transcriptional activities of NRs are modulated by other cellular signaling pathways.A cross-talk mecha-nism between NR-and cell membrane receptor-mediated signals has been found at many cellular levels.21–23)However,based on recent observations,it appears likely that the cross-talk of NR signals with other signals appears to occur also at NR co-regulator complex subunit levels.17,24)The complex subunits look substrates for numerous modifying enzymes,and indeed we found that a histone demethylase (PHF2)is enzy-matically activated by its phosphorylation by protein kinase A (PKA).25)Likewise,we reported recently that O-monoglycosylation (GlcNAcylation)of subunits evokes HKMT activity of MLL5through assembly of the complex.Protein O-GlcNAcylation is reversible and under the control of extracellular glucose levels and the cellular energy state.26)Thus this PTM is assumed to participate in cross-talk between glucose/energy-related signals and NR signals.VI.Concluding RemarksNR co-regulators,based on our interpretation of available data,are illustrated in Fig.4.Until about 2000,the major interest in NR co-regulator functions was related to histone acetylation and physical mediators bridging NRs with basal transcriptional machinery.The discovered function of the two oppo-sitely acting enzymes,HATs and HDACs (in NCoR/SMAT complexes),suggests that ligand-dependency in NR-meditated transcription control mediates the ligand binding-induced switching of direct interaction of co-repressors into co-activators.Currently,the mech-anism underlying chromatin organization,the HAT/HDAC-type NR co-regulators,appears unlikely tobeFig.3.Multiple Post-Translational Modification on Histone Tails.The known post-translational modifications on core histones (H2A,H2B,H3,and H4)are shown.Besides these four modifications (Ac:acetylation,Me:methylation,P:phosphorylation,Ub:ubiquitylation),at least further modifications,including SUMOylation,ADP ribosylation,deimination,and proline isomerization are known to occur the histone tails.412S.K ATO and R.F UJIKIcapable of supporting more dynamic promoter activation and repression that mediating chromatin reorganiza-tion.Dynamically regulated promoters clearly require methylation-related enzymes and histone remodelers.The quickly expanding field of chromatin/epigenome biology is providing new clues as to how previously underestimated NR co-regulators assist NR function.Dynamic reorganization of chromatin is triggered by activated NRs,and most likely requires chromatin reorganization-related factors,since dynamic promoter activation and repression are associated with significant chromatin reorganization,which constitutes the epige-nomic platform.Thus,chromatin remodelers,histone modifiers,and histone chaperons are potential NR co-regulators.References1)Mosammaparast N and Shi Y,Annu.Rev.Biochem.,79,155–179(2010).2)Giguere V,Endocr.Rev.,20,689–725(1999).3)Rosenfeld MG,Lunyak VV,and Glass CK,Genes Dev.,20,1405–1428(2006).4)Lonard DM and O’Malley BW,Mol.Cell ,27,691–700(2007).5)Kouzarides T,Cell ,128,693–705(2007).6)Suganuma T and Workman JL,Cell ,135,604–607(2008).7)Cairns BR,Nature ,461,193–198(2009).8)Talbert PB and 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Art View of NR Co-Regulator Complexes.NR-mediated transcriptional regulation is effected through cyclical recruitment and dismissal of multiple co-regulator complexes,which have distinct enzymatic activities,HAT,HMT,HDAC,HDM,ATP-dependent chromatin remodeling and histone chaperon.Other complexes with unknown enzymatic activities are assumed to be involved.The co-regulatory complexes are under control of extracellular and intracellular signaling,to sense changes in the external environment and nutritional status.Transcriptional Controls by NRs through Chromatin Reorganization 413。

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