手性与药物

药物分子的手性与其功能综述

华南师范大学莫晓东 20110006018

摘要：手性是自然界的普遍特征。构成生物大分子及小分子虽然从原子组成来

看是一模一样，但其空间结构却成镜面关系，所以叫做手性分子。手性药物的也就是化学组成一样，但它们各自药效、生理活性和药理存在差异的分子。

关键字：手性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作用

手性药物是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系

而又不能重合的一对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光方向：左旋、右旋、外消旋，分别用(- )、(+)、(±)符号表示。

1．手性分子存在药效的差异

自然状况下大多数分子的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为无旋光性，所以又称为外消旋体。但不同空间异构的分子却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的一种具有活性，另外一种甚至具有毒性。

如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种手性异构分子，有图可见仅一个碳上面连接的基团不同，具有完全不同的药效。

该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。

但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作用。其中的S- 异构体，不但没有镇静作用还有其他严重的副作用。上世纪50年代中期，欧洲和日本的孕妇服用外消旋的“反应停”而引起成千上万个婴儿畸形。服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。

这时间之后许多国家药政部门已对单一对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。

对具有手性分子的药物提出了指导原则。说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。

2、不同的手性分子的作用关系

通过上面的沙利度胺的例子得出手性药物可能具有不同的药效，事实上手性药物还具有其他的相互作用。

2.1两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用

2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作用

2.3两种对映体一种有治疗药理活性，另一种产生毒副作用

2.4对映体具有相反的活性。一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或

图1

无活性。

2.5两种对映体有等同或相类似的药理活性，但作用强度有差异

3、不同的手性分子的分离和转换

由上看出不同手性分子的结构，直接影响了功能也就是影响了药效价值，因此实现不同的手性分子之间的分离转换就是关键的问题。

3.1常用的拆分外消旋体方法

3.1.1分步结晶法拆分发

利用不同的异构体的物理性质的差异分离，分步结晶就是利用其在不同的

溶剂中的溶解度不同来分离。例如（R ）-和（S ）-普萘洛尔（如图2）的分离。普萘洛尔与酒石酸成盐后在溶剂中的溶解度不同，两个非对映异构体可以被先后结晶出来；再经过水解得到两个光学纯的普萘洛尔产品。

3.1.2现代色谱分离法

这种方法特别适用于极性强、热稳定性差的手性药物的分离。拆分对映体

有直接法和间接法两种，其中直接法又分为手性固定相法（CSP ）和手性流动相添加剂法（CMPA ）。手性固定相可以根据其化学类型分类为：刷型手性固定相；手性聚合物固定相；环糊精类固定相；大环抗生素手性固定相；蛋白质手性固定相；配体交换手性固定相；冠醚手性固定相等。具体操作原理这里不再冗述。

3.1.3蛋白质（酶）拆分外消旋体法

蛋白质是手性大分子化合物，具有独特的一级、二级及三级结构特征，是对映异构体的天然识别体。手性识别过程中，三级结构的疏水性口袋，沟槽或通道以及极性基团间的相互作用，使手性化合物形成了类非对映异构体从而实现拆分。同样利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分，可以获得纯的光学活性物质。具有催化效率高，专一性强，产品光学纯度高的特点。

3.2常用的手性分子转化法

不同分子的拆分，的确可以得到需要的药物，但是这往往要丢弃剩下的一部分不同的手性异构分子。因此实现不同手性分子的转化也是关键。下面是常用的图

2

手性转换手段。

3.2.1化学法：

有如S N2（双分子亲核取代）取代反映就可以实现不同的手性之间的转换。如下图3，但是此方法使用的往往只是简单的分子，对与负责的药物必须采用其他方法来分离。

图3

3.2.2微生物法：

此法是将微生物和动物细胞作为酶源，在供给一定能量和辅因子作用下，利用细胞的多酶系统和代谢途径获得手性化合物。与酶催化相比，微生物法成本较低，工序简单，副产物较少，在抗生素、维生素、甾体、氨基酸、芳基丙酸、前列腺素等药物合成中均有应用，近年来已成为热点。

例如合成VC 的过程中就需要使用黑醋酸菌使D- 山梨醇转化为L- 山梨醇、

4

该步如使用化学合成就很难实现。其合成路线如图Array图4

3.2.3生物催化法：

是指利用生物催化剂(酶或产酶细胞)进行外消旋体拆分或手性化合物的不对称合成和转化的方法。该法反应条件温和，具有高选择性，高效率，速度快，无毒性和环境污染，与化学催化剂相比具有高度的底物、区域和立体特异性。它是手性药物合成方法研究的热点，常用反应有氧化反应、还原反应等。

总结：通过上述的不同药物的手性的异构，可能导致功能的差异，可以看出目

前手性和手性药物的研究正是生化和有机化学的一个热点，开这对发具有自主知识产权的新药，有关键的作用。研究不同的分离转化方法也尤为重要。

参考文献：

［1］王普善,王宇梅.手性药物开发战略的再认识［J］.精细与专用化学

品,2004,12(10):4- 7.

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