早期食管癌诊疗新进展

・专家笔谈・早期食管癌诊疗新进展

张志庸

一、早期食管癌解剖定义

早期食管癌包括食管原位癌、最早浸润癌和早期浸润癌三种类型。原位癌系癌细胞位于食管黏膜上皮层内，多局限于食管上皮腺导管基底膜以内。最早浸润癌又称为黏膜内癌，系少数原位癌的癌细胞突破基底膜呈条索状或雨滴状侵入黏膜固有膜内，或虽累及固有膜但是未穿透黏膜肌层，此型浸润范围小，肉眼难辨。早期浸润癌又称黏膜下癌，癌细胞穿透黏膜肌层，侵入黏膜下层，但尚未累及食管肌层，此型病变范围较广，浸润癌周围常有不同程度的炎症反应。

二、食管癌发生机制和形成过程

对于食管癌是如何发生的，既往的研究大多集中在某些诱发因素方面，例如亚硝胺类化合物，饮食习惯和营养失衡，饮酒和吸烟，生物因素（真菌、病毒）以及食管原有疾病等。但食管癌发病是一个多因素、多步骤的长期过程，它的发生除了受上述外界环境因素影响之外，更与其本身的基因改变相关。近年来，随着分子生物学进一步的研究发现，基因分子的改变与食管癌和癌前病变有相应关系。与食管癌相关的基因有两类：原癌基因和抑癌基因。对食管癌及癌旁组织的研究发现，有许多生长因子及其受体在食管内有不正常表达和扩增，有些与癌的生物学和临床行为有关，如表皮生长因子受体、ｃ唱ｅｒｂＢ２基因、ＣｙｃｌｉｎＤ１和ＨＥＲ唱１等。抑癌基因可抑制细胞过度生长、繁殖，从而遏制肿瘤形成。此类基因缺失或变异，使其功能丧失，导致肿瘤形成。目前所知的与食管癌相关的抑癌基因有脆性组氨酸三联体（ｆｒａｇｉｌｅｈｉｓｔｉｄｉｎｅｔｒｉａｄ，ＦＨＩＴ）基因、Ｐ１６基因、Ｐ１４基因和Ｐ５３基因。

研究人员经过长期的努力，对食管癌的形成和演变过程已基本了解。目前较为明确的观点认为，在原位癌和促癌因素长期作用下，食管黏膜上皮经历了一系列发生和发展过程，这一过程包括食管黏膜上皮基底细胞单纯性增生，轻度、中度和重度不典型增生，原位癌，早期浸润癌，最终发展为浸润癌。单纯性增生指食管鳞状上皮的厚度超过正常，但细胞本身无不典型增生。不典型增生时鳞状细胞的

作者单位：１００７３０　中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科

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形态、大小、胞核、胞质、染色质及核分裂相出现了不典型改变，依其不典型程度分为轻、中、重度三类。重度不典型增生的上皮细胞呈现癌变前的形态学表现，又称癌前病变。我国胸部肿瘤研究者长期深入到食管癌高发区进行研究，发现食管黏膜重度不典型增生的患者，其发生癌变的机会明显高于无黏膜增生者，可达３０％，重度不典型增生者发生癌变几率比正常人群高出１４０倍。全国普查材料表明，上皮细胞增生率与该地区食管癌的发病率一致。实验室生物化学测定黏膜上皮细胞的核糖核酸含量也证明，上皮细胞增生与癌变有一定的关系。观察切除的食管癌标本发现，早期食管癌的癌旁组织上皮细胞全部有不典型增生，增生厚度比正常上皮细胞高出数倍。此外，不典型增生与原位癌呈现连续性过渡，癌灶位于不典型增生的上皮之中。所有这些均说明食管上皮细胞的重度不典型增生系癌变的前期。

另一方面，对食管癌病因的实验研究和高发区重度增生病例长期随诊观察发现，癌前病变是一种可逆的病理改变，在局部致病因素去掉之后，重度增生的上皮细胞可以恢复到原来的正常状态，若致病因素持续存在，重度不典型增生细胞不能恢复正常细胞结构，继续发展，最终演变为食管癌。因此，对食管癌可以开展预防措施，治疗癌前病变，消除致癌物质，改变生活环境。

高发区普查细胞学分析结果表明，从食管上皮细胞不典型增生发展到早期癌变可能需要５年或更长的时间。在早期癌灶造影上不能显示病变，发展到有明显的充盈缺损、溃疡和狭窄，还需要３～５年。因此，从食管黏膜上皮不典型增生发展到中晚期食管癌，估计需要将近１０年之久。

三、早期食管癌病理学分型

食管癌的病理学分型包括大体形态分型和组织学分型。大体形态分型根据肉眼所见的形态特征划分，组织学分型则根据镜下所见判断。

早期食管癌的大体形态类型分为四型，其中以糜烂型及斑块型最常见。（１）隐伏型：除癌变处黏膜较正常色泽稍红外，无其他明显异常。肉眼不易发现，需依靠组织细胞学检查确诊。组织学主要为原位癌。（２）糜烂型：黏膜表面轻度糜烂，边界清晰，大小、形态不一，呈地图状，与周围黏膜分界清楚。纵切面上病变处食管壁黏膜有浅表缺损，稍下陷。镜检病变上皮较附近非癌上皮菲薄，癌组织分化较差。组织学大部分为原位癌。（３）斑块型：黏膜轻度肿胀隆起，表面粗糙不平，纵行黏膜皱襞中断消失，横行皱襞宽粗、紊乱，呈牛皮癣样改变。病变范围大小不一，少数侵及食管全周，但与上下端正常食管黏膜分界清楚，形成明显节段。在纵切面上，癌变黏膜增厚明显，癌组织分化程度不均。组织学为早期浸润癌。（４）乳头型：病变体积较小，呈乳头状或蕈伞状向腔内突起，边缘与周围食管黏膜

分界清晰。癌细胞分化较好，是早期食管癌的晚期类型。组织学大部分为早期浸润癌。

各型早期食管癌的病变长度与侵犯食管周径范围不同，隐伏型全部在１ｃｍ以内，斑块型与糜烂型侵犯食管全部或大部分周径。隐伏型全部为上皮内癌，糜烂型多数限于黏膜固有层，斑块型则有半数以上侵及黏膜肌层及黏膜下层。

癌组织的不同生长方式产生食管癌的不同类型，以向上生长为主的，上皮内癌向上呈乳头状生长，癌细胞分化较好，炎症浸润较轻。以浅表扩散生长为主的，癌变范围较广，但限于上皮内或黏膜固有层浸润，癌细胞分化较差，癌变处上皮较薄，呈不规则糜烂或溃疡。以向下生长为主的，在上皮内癌阶段就有较多向下生长的钉突形成，在范围较小时上皮内癌即可发生浸润生长。在上皮内癌阶段，依生长方式形成隐伏型、乳头型、糜烂型与斑块型早期癌，随着病变发展，再分别进一步形成临床病理分型中的腔内型、蕈伞形、溃疡型、缩窄型及髓质型晚期食管癌。

四、早期食管癌的症状

早期食管癌因病变处于疾病的早期阶段，常常无明显症状，或症状很不典型，许多症状也缺乏特异性，只是后来证实发生了食管癌，才回顾发现数月前的症状是因食管癌所致。在食管癌高发区进行普查时发现，９０％早期食管癌患者或多或少存在不同程度的自觉症状。近３０％的黏膜内病变和６０％的黏膜下病变患者有早期症状。

吞咽哽噎感是早期食管癌最多见的症状，占４３畅８％，多因大口吞咽干硬食物发生，食管具有较强弹性，扩张度好，病变限于食管黏膜层内时，仅偶有哽噎感觉。此症状不是因食管机械性阻塞，系癌变处食管黏膜破溃、炎症、水肿或发生痉挛所致。吞咽时食管疼痛约占４０％，主要是钝痛或烧灼样痛，有时如针刺样，类似反流性食管炎。吞咽疼痛症状时轻时重，非进行性加重，系稍硬食物触及糜烂的食管黏膜所致。胸骨后闷胀不适，似有衣带束紧胸部，呼吸也感不畅，约占３０％。食管内异物遗留感约占１５％，总觉食物未咽净，似有部分食物滞留在食管内，部位多与食管病变部位一致。原因可能是食管病变刺激深层神经丛所致。此外，约３０％患者有咽喉干燥、紧缩感，这可能与食管病变反射到咽部有关。

以上这些症状并不持续存在，似有似无，时隐时现，时轻时重，间断出现，有些持续数月或数年无明显变化，有的呈缓慢进行性加重，但均不影响正常进食，常常被患者或医生忽视，或误以为是消化不良、食管炎、心绞痛、肋软骨炎或不明原因的胸痛，未得到应有的重视，也未进一步详细检查。以上这些症状是非特异的，即有了这些症状并不一定就是食管癌，即使是食管癌的患者，其病程早期也不一定