早期食管癌诊疗新进展

?专家笔谈?早期食管癌诊疗新进展

张志庸

一、早期食管癌解剖定义

早期食管癌包括食管原位癌、最早浸润癌和早期浸润癌三种类型。原位癌系癌细胞位于食管黏膜上皮层内，多局限于食管上皮腺导管基底膜以内。最早浸润癌又称为黏膜内癌，系少数原位癌的癌细胞突破基底膜呈条索状或雨滴状侵入黏膜固有膜内，或虽累及固有膜但是未穿透黏膜肌层，此型浸润范围小，肉眼难辨。早期浸润癌又称黏膜下癌，癌细胞穿透黏膜肌层，侵入黏膜下层，但尚未累及食管肌层，此型病变范围较广，浸润癌周围常有不同程度的炎症反应。

二、食管癌发生机制和形成过程

对于食管癌是如何发生的，既往的研究大多集中在某些诱发因素方面，例如亚硝胺类化合物，饮食习惯和营养失衡，饮酒和吸烟，生物因素（真菌、病毒）以及食管原有疾病等。但食管癌发病是一个多因素、多步骤的长期过程，它的发生除了受上述外界环境因素影响之外，更与其本身的基因改变相关。近年来，随着分子生物学进一步的研究发现，基因分子的改变与食管癌和癌前病变有相应关系。与食管癌相关的基因有两类：原癌基因和抑癌基因。对食管癌及癌旁组织的研究发现，有许多生长因子及其受体在食管内有不正常表达和扩增，有些与癌的生物学和临床行为有关，如表皮生长因子受体、ｃ唱ｅｒｂＢ２基因、ＣｙｃｌｉｎＤ１和ＨＥＲ唱１等。抑癌基因可抑制细胞过度生长、繁殖，从而遏制肿瘤形成。此类基因缺失或变异，使其功能丧失，导致肿瘤形成。目前所知的与食管癌相关的抑癌基因有脆性组氨酸三联体（ｆｒａｇｉｌｅｈｉｓｔｉｄｉｎｅｔｒｉａｄ，ＦＨＩＴ）基因、Ｐ１６基因、Ｐ１４基因和Ｐ５３基因。

研究人员经过长期的努力，对食管癌的形成和演变过程已基本了解。目前较为明确的观点认为，在原位癌和促癌因素长期作用下，食管黏膜上皮经历了一系列发生和发展过程，这一过程包括食管黏膜上皮基底细胞单纯性增生，轻度、中度和重度不典型增生，原位癌，早期浸润癌，最终发展为浸润癌。单纯性增生指食管鳞状上皮的厚度超过正常，但细胞本身无不典型增生。不典型增生时鳞状细胞的

作者单位：１００７３０　中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科

Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｚｈｉｙｏｎｇ１９４１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

形态、大小、胞核、胞质、染色质及核分裂相出现了不典型改变，依其不典型程度分为轻、中、重度三类。重度不典型增生的上皮细胞呈现癌变前的形态学表现，又称癌前病变。我国胸部肿瘤研究者长期深入到食管癌高发区进行研究，发现食管黏膜重度不典型增生的患者，其发生癌变的机会明显高于无黏膜增生者，可达３０％，重度不典型增生者发生癌变几率比正常人群高出１４０倍。全国普查材料表明，上皮细胞增生率与该地区食管癌的发病率一致。实验室生物化学测定黏膜上皮细胞的核糖核酸含量也证明，上皮细胞增生与癌变有一定的关系。观察切除的食管癌标本发现，早期食管癌的癌旁组织上皮细胞全部有不典型增生，增生厚度比正常上皮细胞高出数倍。此外，不典型增生与原位癌呈现连续性过渡，癌灶位于不典型增生的上皮之中。所有这些均说明食管上皮细胞的重度不典型增生系癌变的前期。

另一方面，对食管癌病因的实验研究和高发区重度增生病例长期随诊观察发现，癌前病变是一种可逆的病理改变，在局部致病因素去掉之后，重度增生的上皮细胞可以恢复到原来的正常状态，若致病因素持续存在，重度不典型增生细胞不能恢复正常细胞结构，继续发展，最终演变为食管癌。因此，对食管癌可以开展预防措施，治疗癌前病变，消除致癌物质，改变生活环境。

高发区普查细胞学分析结果表明，从食管上皮细胞不典型增生发展到早期癌变可能需要５年或更长的时间。在早期癌灶造影上不能显示病变，发展到有明显的充盈缺损、溃疡和狭窄，还需要３～５年。因此，从食管黏膜上皮不典型增生发展到中晚期食管癌，估计需要将近１０年之久。

三、早期食管癌病理学分型

食管癌的病理学分型包括大体形态分型和组织学分型。大体形态分型根据肉眼所见的形态特征划分，组织学分型则根据镜下所见判断。

早期食管癌的大体形态类型分为四型，其中以糜烂型及斑块型最常见。（１）隐伏型：除癌变处黏膜较正常色泽稍红外，无其他明显异常。肉眼不易发现，需依靠组织细胞学检查确诊。组织学主要为原位癌。（２）糜烂型：黏膜表面轻度糜烂，边界清晰，大小、形态不一，呈地图状，与周围黏膜分界清楚。纵切面上病变处食管壁黏膜有浅表缺损，稍下陷。镜检病变上皮较附近非癌上皮菲薄，癌组织分化较差。组织学大部分为原位癌。（３）斑块型：黏膜轻度肿胀隆起，表面粗糙不平，纵行黏膜皱襞中断消失，横行皱襞宽粗、紊乱，呈牛皮癣样改变。病变范围大小不一，少数侵及食管全周，但与上下端正常食管黏膜分界清楚，形成明显节段。在纵切面上，癌变黏膜增厚明显，癌组织分化程度不均。组织学为早期浸润癌。（４）乳头型：病变体积较小，呈乳头状或蕈伞状向腔内突起，边缘与周围食管黏膜

分界清晰。癌细胞分化较好，是早期食管癌的晚期类型。组织学大部分为早期浸润癌。

各型早期食管癌的病变长度与侵犯食管周径范围不同，隐伏型全部在１ｃｍ以内，斑块型与糜烂型侵犯食管全部或大部分周径。隐伏型全部为上皮内癌，糜烂型多数限于黏膜固有层，斑块型则有半数以上侵及黏膜肌层及黏膜下层。

癌组织的不同生长方式产生食管癌的不同类型，以向上生长为主的，上皮内癌向上呈乳头状生长，癌细胞分化较好，炎症浸润较轻。以浅表扩散生长为主的，癌变范围较广，但限于上皮内或黏膜固有层浸润，癌细胞分化较差，癌变处上皮较薄，呈不规则糜烂或溃疡。以向下生长为主的，在上皮内癌阶段就有较多向下生长的钉突形成，在范围较小时上皮内癌即可发生浸润生长。在上皮内癌阶段，依生长方式形成隐伏型、乳头型、糜烂型与斑块型早期癌，随着病变发展，再分别进一步形成临床病理分型中的腔内型、蕈伞形、溃疡型、缩窄型及髓质型晚期食管癌。

四、早期食管癌的症状

早期食管癌因病变处于疾病的早期阶段，常常无明显症状，或症状很不典型，许多症状也缺乏特异性，只是后来证实发生了食管癌，才回顾发现数月前的症状是因食管癌所致。在食管癌高发区进行普查时发现，９０％早期食管癌患者或多或少存在不同程度的自觉症状。近３０％的黏膜内病变和６０％的黏膜下病变患者有早期症状。

吞咽哽噎感是早期食管癌最多见的症状，占４３畅８％，多因大口吞咽干硬食物发生，食管具有较强弹性，扩张度好，病变限于食管黏膜层内时，仅偶有哽噎感觉。此症状不是因食管机械性阻塞，系癌变处食管黏膜破溃、炎症、水肿或发生痉挛所致。吞咽时食管疼痛约占４０％，主要是钝痛或烧灼样痛，有时如针刺样，类似反流性食管炎。吞咽疼痛症状时轻时重，非进行性加重，系稍硬食物触及糜烂的食管黏膜所致。胸骨后闷胀不适，似有衣带束紧胸部，呼吸也感不畅，约占３０％。食管内异物遗留感约占１５％，总觉食物未咽净，似有部分食物滞留在食管内，部位多与食管病变部位一致。原因可能是食管病变刺激深层神经丛所致。此外，约３０％患者有咽喉干燥、紧缩感，这可能与食管病变反射到咽部有关。

以上这些症状并不持续存在，似有似无，时隐时现，时轻时重，间断出现，有些持续数月或数年无明显变化，有的呈缓慢进行性加重，但均不影响正常进食，常常被患者或医生忽视，或误以为是消化不良、食管炎、心绞痛、肋软骨炎或不明原因的胸痛，未得到应有的重视，也未进一步详细检查。以上这些症状是非特异的，即有了这些症状并不一定就是食管癌，即使是食管癌的患者，其病程早期也不一定

都出现以上这些症状。因此，一方面，临床医生不应忽视某些细微的早期症状，另一方面也不能草木皆兵，造成患者及家属不必要的惊慌。

食管癌高发区患者因发病率高而进行普查，能够发现早期食管癌，普通综合性医院很少能发现早期食管癌患者。患者因多种原因求治，来到胸外科门诊时均已发现了食管病变，这些患者能早期发现病变主要是因为：（１）存在家族史，本人定期检查；（２）周围人患食管癌，偶然随其检查；（３）患者有非特异性吞咽不适，无意识检查发现；（４）因其他疾病，如胃部疾病、消化道疾病进行胃镜检查，从而发现食管异常。

五、诊断

消化道造影仅在病变发生解剖形态学明显改变时才能显示出来，而且造影检查某局部病变，需要多个方位投射，仅在某一合适方位显现，故早期食管癌的Ｘ线征象可因投照技术被遗漏，或发生人为的假象，使造影检查对早期食管癌的诊断阳性率较低，准确率仅为５０％左右，因此单纯Ｘ线造影不能独立作为早期食管癌的诊断方法。造影有可能显示病变区黏膜皱襞增粗、迂曲、紊乱和中断，小溃疡龛影，小充盈缺损，局限性管壁僵硬。出现这些特征提示病变已非很早期，至少为早期浸润癌。

纤维内镜用于食管癌诊断有着重要意义，它可以直接看到癌肿，还可进行肿瘤活检获得病理学诊断。纤维内镜检查早期食管癌，诊断率可达８０％。早期食管癌内镜下表现如前所述。纤维胃镜比上消化道造影能更好地显示病变，特别是细小的早期食管癌。当患者有吞咽不适或进食后胸内疼痛等症状，上消化道造影未能显示食管异常，应毫不犹豫地进行纤维胃镜检查，以除外食管癌。临床经验表明，患者持续有症状而造影和胃镜检查均未能发现食管病变，不要放松对食管癌的警惕性，应当定期复查。

在纤维内镜下应用活体染色和荧光显影技术，可明显提高早期食管癌的检出率，内镜染色法是诊断早期食管癌的一种有效辅助方法，最常用的染色剂是卢戈碘溶液，非角化的鳞状细胞上皮因含有糖原可被染成暗褐色乃至黑色，而恶性组织不被着色。另一种染色剂是甲苯胺蓝，它可以被恶性上皮细胞的核酸成分吸收而着色，从而帮助确定内镜活检靶区。

内镜超声检查是将内镜与超声技术合为一体的新型技术，通过内镜直接观察食管腔内的形态改变，同时进行实时超声扫描，可以获得食管壁各层次的组织学特征，获得比Ｘ线、ＣＴ和内镜更加丰富的信息。高频超声可以区分黏膜层和黏膜下层癌变，区分上皮内癌、累及固有层的最早期浸润癌（黏膜内癌）和浸润至黏膜肌层的早期浸润癌（黏膜下癌）。与内镜比较，内镜超声检查能够发现更早期

的食管黏膜病变，对发现早期食管癌具有更重要的价值。

原河南医学院沈琼教授深入到食管癌高发区，经过多年实践，设计了网囊细胞采取器，成为发现早期食管癌的简单、有效的方法。它可用于食管癌普查，也可用于发现食管异常增生和随诊。所谓的食管拉网检查的正确全名是双腔网囊食管细胞采取法，具体方法是将食管细胞采取器吞入食管内，网囊充气拉出，将网囊上的分泌物涂片染色、显微镜下检查。阳性发现为大量增生的鳞状上皮细胞，中间存在少数散在的鳞癌细胞。除了确定有无瘤细胞外，还可进行分段拉网，即将网囊放在食管的不同水平，再分别拉出。根据不同水平发现的瘤细胞，分别诊断为胸上段、中段和下段食管癌，从而进行食管部分切除的食管胃颈部吻合、主动脉弓上吻合和弓下吻合。所以食管拉网不仅能确定有无食管癌，而且能肯定是哪一段食管癌，为制订手术方案提供有价值的参考。实践证明，食管拉网是一种简单、有效、实用且较准确的早期食管癌筛查方法。对于有症状的食管癌患者，敏感度可达７３％～９９％。对于无症状者，准确率有所降低。有材料显示，对于已经活检确诊的食管鳞癌，气囊拉网法的敏感性和特异性分别为４４％和９９％。

中国医学科学院肿瘤研究所开展早期食管癌的诊断与治疗已３０余年，经内镜普查２万余人，发现早期食管癌７００余例。总结出早期食管癌内镜下黏膜改变可分为：黏膜颜色改变；黏膜增厚和血管结构变化；黏膜形态学改变，包括糜烂、斑块、粗糙和结节。提倡采用内镜下食管黏膜染色技术，能够早期发现食管癌和癌前病变。

在诊断早期食管癌时，对于拉网细胞学、钡剂造影、食管镜以及临床症状四项检查结果，应综合考虑，全面分析。不能孤立考虑或偏废某一项结果，也不能以某一项结果去否定另一项结果。如存在相互矛盾之处，必须进行重复检查，力求获得确切诊断，然后再决定是否手术治疗。大多数早期食管癌在术中摸不到癌肿，要求术者在手术台上剖开切下的标本，肉眼验证病变是否准确切除，以及病变是否完全切除。在缺乏确切、合理的结论的情况下，既不能轻易施行切除性手术，也不能轻易放弃手术治疗机会。食管癌专家邵令方教授对早期食管癌的诊断经验是：首先以拉网细胞学检查定性（２次以上阳性），以纤维食管镜或分段拉网细胞学检查方法定位，再辅以Ｘ线钡剂造影和临床症状相互证实，必要时，术中原位切开食管或手术台上剖开切下的食管标本，肉眼验证。从而避免发生诊断和治疗上的错误。

ＣＴ和ＭＲＩ对发现早期食管癌价值不大，ＰＥＴ唱ＣＴ可以发现局部肿瘤以及远处转移，对于诊断早期食管癌无明显帮助。

六、鉴别诊断

患者有吞咽不适或下咽不畅的症状，不一定都患有食管癌，临床医生在诊断时既不能漏诊食管癌病例，也不能将食管良性疾病误诊为食管癌，造成患者和家属不必要的紧张和恐慌。需要与食管癌鉴别的疾病有食管本身的疾病，如贲门失弛缓症、胃食管反流病、食管平滑肌瘤、食管憩室、食管异物、食管静脉曲张；此外，慢性咽喉炎及某些内科疾病，如重症肌无力、硬皮病等也会产生吞咽不畅或吞咽困难；某些先天性异常产生食管外压性病变，如异常迷走的血管也是少见的吞咽不畅的原因；炎症或肿瘤转移所致纵隔（隆突下）淋巴结肿大，骨关节退行性病变，如颈椎骨刺亦可引起吞咽哽噎感。在诊断早期食管癌时，均需要与这些疾病进行认真鉴别。

七、治疗

食管癌是一种食管恶性肿瘤，它不但产生临床症状，直接影响患者的营养状况，而且不经治疗，肿瘤细胞可经淋巴系统或血液系统转移，严重威胁患者的生命。随着肿瘤体积增大，食管管腔狭窄，吞咽困难越来越严重，长期不能进食，营养难以维持，患者处于一种长期饥饿状态，最后骨瘦如柴，不经治疗终会因饥饿而亡。因而食管癌一旦诊断明确，即需进行积极治疗。

食管癌的治疗依其病期采取相应的治疗方法，在综合医院所见到的大多数为中晚期食管癌，临床上采取手术切除，将食管连同肿瘤一并切除，用胃、小肠或结肠替代食管，保持消化道的连续性，术后患者可以恢复经口进食。

对于早期食管癌的治疗方法，内镜医生与胸外科医生存在争议。胸外科医生主张开胸切除肿瘤，达到彻底治疗目的。经长期随诊开胸切除早期食管癌，５年生存率为８４畅１％，１０年生存率为７２畅９％。这一结果表明早期食管癌的治疗效果明显优于中晚期食管癌。提高食管癌治疗效果的关键在于早发现、早诊断、早治疗。同时，胸外科医生还强调开胸手术可以将多中心的食管癌和淋巴结全部摘除，达到根治目的。早期食管癌患者也存在淋巴结转移，原位癌无淋巴结转移，黏膜内癌和黏膜下浸润癌淋巴结转移率分别为２畅１１％和１８畅３７％。对早期食管癌采取何种治疗方式，临床医生必须权衡得与失、利与弊。原位癌或最早期浸润癌或早期浸润癌切除了部分食管，将引起术后一系列消化道症状，影响患者的消化代谢功能，势必影响其劳动、工作能力和生活质量。

近年来随着内镜技术发展，器械完善，内镜下摘除病灶已经在某些医学中心开展。内镜医生采取内镜黏膜切除术，成功率较高，并发症较少，保守处理均可顺利恢复。据有限病例随诊，内镜黏膜切除术后５年存活率为１００％。另一组材料显示，对于内镜超声检查和黏膜碘染色发现的食管黏膜内癌及食管重度不典型增生，进行内镜下食管黏膜治疗，并发症为１２畅５％，严重并发症为５畅５％，局部复发

率为４畅０％，５年存活率为９３畅３％。提示重视重度不典型增生人群可以使２／３的患者避免以后发展成食管癌。内镜下食管黏膜切除创伤小、治疗费用少、并发症少，患者生活质量较高，对患者的心理健康和劳动力保护效果佳，其５年存活率并不低于开胸食管切除。因此，对于适宜内镜下食管黏膜切除的早期食管癌和重度不典型增生患者，提倡此种手术方式。作者强调，内镜下黏膜切除术后需要严密随诊，以便及时发现肿瘤复发，必要时可再次开胸行食管切除。

内镜下食管黏膜切除未能被胸外科医生普遍接受，或完全信服，理由是内镜下黏膜切除毕竟属于局部姑息性治疗，对于恶性肿瘤局部摘除是否彻底、长期结果如何，尚不能确定；早期食管癌偶尔也存在淋巴结转移，内镜下则无法处理。另一方面，胸外科医生也在考虑开胸手术切除对早期食管癌是否代价太大。如何寻求一种合理的治疗方法，既能完全切除肿瘤、保持长期治愈率，而又不过多干扰患者的正常生活、工作，这方面我们还有很长的路要走，还需不断深入地研究与探索。

（收稿日期：２００９唱０５唱０４）

（本文编辑：姜峰）本文文献标引格式：张志庸．早期食管癌诊疗新进展［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，２００９，３（８）：１２３１－１２３７．