格列喹酮合成工艺
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二、讨论
• 本实验以4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异 喹啉基)乙基]苯磺酰胺和环己异氰酸酯为原料经一 步反应合成格列喹酮，根据参考文献，在合成格列 喹酮时反应温度控制在0～5℃时收率最高，本实验 在固定反应温度的基础上，通过单因素实验考察了 反应过程中反应时间、环己异氰酸酯用量、甲醇钠 的用量3种因素对实验的影响，并在此基础上进行 了正交实验，现分别讨论如下：
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2．1 单因素实验
• 2．1．1 反应时间对收率的影响 • 将17．5 g 4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉
基)乙基]苯磺酰胺溶于250 mL DMF中，然后加入甲醇钠2 ．8 g，搅拌至溶解，降温至3℃左右，滴加环己异氰酸酯 8．4 g，滴加完毕，0℃左右再继续反应，设定不同的反 应时间，按已定方法进行处理，研究不同的反应时间对反 应收率的影响． • 假设，通过实验得出反应时间在a~b小时为最适合的反应 时间，此时产率较高，且副反应发生较少。
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一、实验部分
• 1．1 仪器与试药 • 所用试剂均为化学纯，水为重蒸馏水，数字熔点仪(WRS
一1B，上海易测仪器设备有限公司)，电子分析天平 (FA2004，上海精密科学股份有限公司)，循环水式真空 泵(SHZ—D，河南巩义市英峪仪器厂)，直热电热套(DM， 山东鄄城华鲁有限公司)，定时电动搅拌器($7401，山东 鄄城华鲁有限公司)，电热鼓风干燥箱(BPG-9070A，上海 一恒科技有限公司)，核磁共振仪(BRUKER ARX．500MHz 德国BRUKER公司)等．
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• 2．1．2 原料投料比对收率的影响
• 将4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙 基]苯磺酰胺17．5 g溶于250 mL DMF中，然后加入甲 醇钠2．8 g，搅拌至溶解，降温至3℃左右，然后分别 加入不同量的环己异氰酸酯，按已定方法进行实验， 研究不同的4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异 喹啉基)乙基]苯磺酰胺与异氰酸酯配比对于反应收率 的影响．
• 一般患者耐受性好，副作用较小，格列喹酮治疗效果优于二 甲双胍和联用二甲双胍，对肾功能也有良好的保护作用，是 老年或伴肾功能轻中度障碍患者安全有效的理想口服降糖药 物。
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实验思路
• 本实验以4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙 基]苯磺酰胺和环己异氰酸酯为原料经一步反应合成目标产物 格列喹酮，通过单因素和正交试验分别研究了反应中各个影 响因素的较佳反应条件，最终确定了一条合成格列喹酮的较 佳工艺路线 。并对其结构采用核磁共振进行确证。
ห้องสมุดไป่ตู้
• 假设实验得出当4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧 代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与甲醇钠摩尔投料比达到 e~f时，产物收率最高，继续增大甲醇钠的用量，反而 使反应产率下降，则此时的投料比为最佳投料比。
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• 2．4 产物结构确证 • 格列喹酮 • 白色粉末，熔点为179～182℃ ，易溶于氯仿，可溶于甲醇、
醇，不溶于水． • 通过对产物进行核磁共振， • 从而分析确证产物的结构。
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• 假设通过实验得出：当两种原料的投料比达到c~d时 ，继续增大或减少原料投料比，产率开始下降，则此 时的值为最佳原料投料比。
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• 2．1．3 甲醇钠投料量对收率的影响 • 将4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]
• 1．3 实验步骤 • 在带有搅拌器和温度计的四口瓶中加入DMF，然后将4-[(4
，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰 胺加入，搅拌，然后加入甲醇钠，搅拌至溶解，降温至 3℃左右，滴加环己异氰酸酯，滴加完毕，0℃左右再继续 反应至结束，反应液加入适量冰水，调pH值为9，静置， 过滤，水洗，母液调pH值为3，静置，过滤，水洗，干燥 得目标产物，粗产品用甲醇-氨溶液溶解，过滤，母液用 甲醇-盐酸溶液调pH值为3，静止析晶，过滤，水洗，干燥 得白色粉末，熔点为179—182 ℃ ．
格列喹酮合成工艺研究的设计 Exceltek Electronics (HK) Ltd Confidential
概况
• 格列喹酮是第二代磺酰脲类口服降血糖药，其主要作用机理 为刺激胰岛素分泌和加强胰岛素作用，格列喹酮适用于单纯 饮食治疗无效的Ⅱ型糖尿病。
• 该药的特点：主要是代谢物随胆汁进入肠道系统后排出体外 ，只有5％经肾由泌尿系统排出，受肾小球滤过率影响弱， 药物代谢可减轻肾脏负担，适合肾功能轻度损伤的病人；
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• 1．2 实验原理 • 4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯
磺酰胺与环己异氰酸酯经一步缩合反应制得格列喹酮．如 图1所示
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2．2 正交实验
• 在上述单因素实验的基础上，采用正交实验进一步考 察各因素对目的产物产率的影响．
• A为反应时间；B为环己异氰酸酯；C甲醇钠投料比；分 别取a~b，c~d，e~f范围内进行正交实验。 以产物收率为考察指标，确定最佳工艺条件为：A B C ：，即反应时间为xh（a≤x ≤ b），4-[(4，4-二甲基-7-甲 氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与环己异氰 酸酯的摩尔比为y (c ≤ y≤ d)，4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与甲醇钠的摩尔 比为z (e ≤ z ≤ f)时为反应收率最高的工艺条件，最后得 出各因素对目标产物收率影响的主次顺序．
苯磺酰胺17．5 g溶于250 mL DMF中，然后分别加入不同 量的甲醇钠，按已定方法进行实验，研究不同的4-[(4，4二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代一异喹啉基)乙基]苯磺酰胺 与甲醇钠配比对于反应收率的影响。
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• 2．3 工艺验证性实验 • 为了考察上述优选工艺的稳定性，按优选工艺条件重复3
次，经过一系列实验后得目标产物，得出每一次产物的收 率，并且计算得出平均产率。
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二、讨论
• 本实验以4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异 喹啉基)乙基]苯磺酰胺和环己异氰酸酯为原料经一 步反应合成格列喹酮，根据参考文献，在合成格列 喹酮时反应温度控制在0～5℃时收率最高，本实验 在固定反应温度的基础上，通过单因素实验考察了 反应过程中反应时间、环己异氰酸酯用量、甲醇钠 的用量3种因素对实验的影响，并在此基础上进行 了正交实验，现分别讨论如下：
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2．1 单因素实验
• 2．1．1 反应时间对收率的影响 • 将17．5 g 4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉
基)乙基]苯磺酰胺溶于250 mL DMF中，然后加入甲醇钠2 ．8 g，搅拌至溶解，降温至3℃左右，滴加环己异氰酸酯 8．4 g，滴加完毕，0℃左右再继续反应，设定不同的反 应时间，按已定方法进行处理，研究不同的反应时间对反 应收率的影响． • 假设，通过实验得出反应时间在a~b小时为最适合的反应 时间，此时产率较高，且副反应发生较少。
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一、实验部分
• 1．1 仪器与试药 • 所用试剂均为化学纯，水为重蒸馏水，数字熔点仪(WRS
一1B，上海易测仪器设备有限公司)，电子分析天平 (FA2004，上海精密科学股份有限公司)，循环水式真空 泵(SHZ—D，河南巩义市英峪仪器厂)，直热电热套(DM， 山东鄄城华鲁有限公司)，定时电动搅拌器($7401，山东 鄄城华鲁有限公司)，电热鼓风干燥箱(BPG-9070A，上海 一恒科技有限公司)，核磁共振仪(BRUKER ARX．500MHz 德国BRUKER公司)等．
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• 2．1．2 原料投料比对收率的影响
• 将4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙 基]苯磺酰胺17．5 g溶于250 mL DMF中，然后加入甲 醇钠2．8 g，搅拌至溶解，降温至3℃左右，然后分别 加入不同量的环己异氰酸酯，按已定方法进行实验， 研究不同的4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异 喹啉基)乙基]苯磺酰胺与异氰酸酯配比对于反应收率 的影响．
• 一般患者耐受性好，副作用较小，格列喹酮治疗效果优于二 甲双胍和联用二甲双胍，对肾功能也有良好的保护作用，是 老年或伴肾功能轻中度障碍患者安全有效的理想口服降糖药 物。
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实验思路
• 本实验以4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙 基]苯磺酰胺和环己异氰酸酯为原料经一步反应合成目标产物 格列喹酮，通过单因素和正交试验分别研究了反应中各个影 响因素的较佳反应条件，最终确定了一条合成格列喹酮的较 佳工艺路线 。并对其结构采用核磁共振进行确证。
ห้องสมุดไป่ตู้
• 假设实验得出当4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧 代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与甲醇钠摩尔投料比达到 e~f时，产物收率最高，继续增大甲醇钠的用量，反而 使反应产率下降，则此时的投料比为最佳投料比。
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• 2．4 产物结构确证 • 格列喹酮 • 白色粉末，熔点为179～182℃ ，易溶于氯仿，可溶于甲醇、
醇，不溶于水． • 通过对产物进行核磁共振， • 从而分析确证产物的结构。
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• 假设通过实验得出：当两种原料的投料比达到c~d时 ，继续增大或减少原料投料比，产率开始下降，则此 时的值为最佳原料投料比。
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• 2．1．3 甲醇钠投料量对收率的影响 • 将4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]
• 1．3 实验步骤 • 在带有搅拌器和温度计的四口瓶中加入DMF，然后将4-[(4
，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰 胺加入，搅拌，然后加入甲醇钠，搅拌至溶解，降温至 3℃左右，滴加环己异氰酸酯，滴加完毕，0℃左右再继续 反应至结束，反应液加入适量冰水，调pH值为9，静置， 过滤，水洗，母液调pH值为3，静置，过滤，水洗，干燥 得目标产物，粗产品用甲醇-氨溶液溶解，过滤，母液用 甲醇-盐酸溶液调pH值为3，静止析晶，过滤，水洗，干燥 得白色粉末，熔点为179—182 ℃ ．
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概况
• 格列喹酮是第二代磺酰脲类口服降血糖药，其主要作用机理 为刺激胰岛素分泌和加强胰岛素作用，格列喹酮适用于单纯 饮食治疗无效的Ⅱ型糖尿病。
• 该药的特点：主要是代谢物随胆汁进入肠道系统后排出体外 ，只有5％经肾由泌尿系统排出，受肾小球滤过率影响弱， 药物代谢可减轻肾脏负担，适合肾功能轻度损伤的病人；
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• 1．2 实验原理 • 4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯
磺酰胺与环己异氰酸酯经一步缩合反应制得格列喹酮．如 图1所示
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2．2 正交实验
• 在上述单因素实验的基础上，采用正交实验进一步考 察各因素对目的产物产率的影响．
• A为反应时间；B为环己异氰酸酯；C甲醇钠投料比；分 别取a~b，c~d，e~f范围内进行正交实验。 以产物收率为考察指标，确定最佳工艺条件为：A B C ：，即反应时间为xh（a≤x ≤ b），4-[(4，4-二甲基-7-甲 氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与环己异氰 酸酯的摩尔比为y (c ≤ y≤ d)，4-[(4，4-二甲基-7-甲氧基1，3-二氧代-异喹啉基)乙基]苯磺酰胺与甲醇钠的摩尔 比为z (e ≤ z ≤ f)时为反应收率最高的工艺条件，最后得 出各因素对目标产物收率影响的主次顺序．
苯磺酰胺17．5 g溶于250 mL DMF中，然后分别加入不同 量的甲醇钠，按已定方法进行实验，研究不同的4-[(4，4二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代一异喹啉基)乙基]苯磺酰胺 与甲醇钠配比对于反应收率的影响。
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• 2．3 工艺验证性实验 • 为了考察上述优选工艺的稳定性，按优选工艺条件重复3
次，经过一系列实验后得目标产物，得出每一次产物的收 率，并且计算得出平均产率。
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