抗肿瘤纳米药物载体的研究进展

抗肿瘤纳米药物载体的研究进展

1　通讯作者,E 2mail:cba8888@hot m ail .co m

210009　南京　东南大学临床医学院东南大学附属中大医院血液科

蔡晓辉　综述,陈宝安1

　审校

【摘　要】　目前在临床广泛应用的抗肿瘤药物多数为非选择性药物,为了提高药物疗效,减少毒副作用,人们对其超微

粒子靶向、控释体系进行探索。载体材料必须是可生物降解的聚合物,包括天然和合成两类,可以为抗肿瘤药物治疗提供新的具有靶向功能的药物。本文就近年来抗肿瘤纳米药物载体的研究进展作一综述。

【关键词】　肿瘤;　纳米技术;　药物载体中图分类号:R730151 文献标识码:A 文章编号:1009-0460(2010)01-0090-05

Progressi on of an ti 2tu m or drug carr i er by nano m eter technology

CA I X iao 2hui,CHEN B ao 2an .D epa rt m en t of He m atology,the A ffiliated Zhongda Hospital to S outheast U niver 2

sity,C linical College of Southeast U niversity,N anjing 210009,China

Correspond ing author :CHEN B ao 2an,E 2m a il:cba 8888@hot m ail .co m

【Abstract 】　A t the p resent ti m e,the drugs t o the tu mors used in clinic mostly are not selective in vivo .Peop le have started t o

do many researches on the targeting ultrastructure and the syste m s of contr olling release for i m p r oving the drug 2efficiencies and decrea 2sing the side 2effects .And the carrier materials must be res olvable which include the natural category and the synthetics .A ll these may be able t o p r ovide a ne w kind of medicine having targeting functi on .The research advance ment of drug 2nanoparticles πcarrying agents in recent years will be su mmarized in this article .

【Key W ords 】　Tu mor;　Nanometer technol ogy;　D rug carrier 目前在临床广泛应用的抗肿瘤药物还多数为非选择性药物,体内分布广泛。为了提高药物疗效,减少毒副作用,人们对其超微粒子靶向、控释体系进行探索,将它负载于脂质体、纳米微粒、聚合物结合体和聚合物胶束等一系列药物载体系统。

控释体系所用的载体材料必须是可生物降解的聚合物,包括天然和合成两类。较早应用的血清蛋白、血红蛋白骨胶原、明胶等天然可生物降解的高分子材料,生物相容性好,但制备困难,成本高,质量无法控制,不能大规模生产。近年,研究转向了合成类的可生物降解聚合物,如脂肪族聚酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚原酸酯、聚氨基酸等。这些超微载体一方面可对药物起到缓释、控释作用,另一方面,可对病变部位靶向给药,同时还有载药量大的特点,有望提高药物治疗效果,降低药物对正常组织的毒副作用。本文就近年来抗肿瘤纳米药物载体的研究进展作一综述。

1　天然载体系统

111　脂质体微球　脂质体的主要成分是磷脂,磷脂分子中

含磷酸基团的部分具有强烈极性(亲水性),而两个长碳氢键具有非极性(疏水性)。脂质体这种典型的亲水、疏水分子特性,使其具有亲油、亲水性,在水溶液中形成单层或多层囊泡,可以作为药物载体包裹多种药物。脂质体用作药物载体具有以下优点:(1)主要由天然磷脂和胆固醇组成,进入体内被生物降解不会积累在体内,免疫原性小。(2)水溶性和脂溶性药物都可包埋运载,药物从脂质体中缓慢释放,药物持续时间长。(3)通过细胞内吞和融合作用,脂质体可直接将药物送入细胞内,避免使用高浓度游离药物从而降低不良反应。

早期脂质体的应用受到稳定性差、药物易渗漏、储存期短、组织靶向性差和易被网状内皮系统(RES )迅速清除等的限制。脂质体表面包裹高分子修饰,通过聚乙二醇、甲基聚唑啉、聚乙烯吡咯酮和神经节苷脂(G M 21)修饰解决了普通脂质体易从体循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点,可以使脂质体在血液中保留较长时间,增加了药物的被动靶向功能。维生素E 是一有效的抗氧化剂,被认为是通过与类脂过氧化自由基反应并淬灭单一态的氧分子和对类脂双分子

层进行排序(如限制类脂层分子的流动性)等分子机制而发

挥抗氧化作用,从而增强脂质体的稳定性,防止被包封物渗漏。

近年来脂质体研究的各个方面都取得了长足的进步。邢宝玲等[1]在制作过程中加入明胶,可有效防止磁性脂质体的聚集,并增强其分散性,不易沉降,不堵塞毛细血管,能均匀分布扩散到靶区。王晓红等[2]合成了杂多化合物α2K8H6的脂质体纳米粒子,用M TT法测定了不同粒径纳米粒子的体外抗肿瘤活性,发现多酸化合物形成脂质体纳米粒子后稳定性和活性都有所提高。辛胜昌等[3]通过微乳液一低温固化法合成紫杉醇磁性脂质体纳米粒,为球形或近似球形,粒径约在150～170n m,药物包封率为98129%,该实验制备的粒子具有高质量磁化率、良好磁响应性,是良好的纳米磁靶向给药系统。Okuno等[4]将白细胞介素2(I L22)与半乳糖残基制成肝靶向脂质体(Galli p2I L22),经小鼠尾静注给药后, Galli p2I L22在2周内,肝中聚集量明显高于与I L22脂质体或I L22激活的肝窦状隙淋巴细胞的抑瘤活性显著增强,以Gal2 li p2I L22治疗的肝转移瘤小鼠的转移瘤面积显著减少。陈静等[5]利用薄膜超声分散法制备的鬼臼毒素纳米脂质体,显示鬼臼毒素纳米脂质体较鬼臼毒素对白血病细胞具有更强的增殖抑制和凋亡诱导效应。

近年来为了更好改善脂质体的靶向性和稳定性,出现了一些新型脂质体:如免疫脂质体,即把针对癌细胞的单克隆抗体结合在脂质体上,由于脂质体与对应癌细胞具有特异性亲和力,从而使脂质体将药物定向输送到癌细胞而产生疗效。Kiku mori等[6]将抗HER22连接到磁性脂质体纳米级颗粒上,细胞外实验显示能够有效达到靶向作用和致细胞凋亡作用,小鼠皮下瘤模型上亦能够达到明显作用。

112　白蛋白微球　作为药物载体,白蛋白是一种优良的天然高分子材料。但早期制备的白蛋白微球粒径偏大,临床应用会引起栓塞,限制了其进一步的应用。

杨木华等[7]采用高温固化法制备白蛋白A s

2

O3纳米球,平均直径为250n m左右,形态圆整,对急性早幼粒白血病细胞M3亚型白血病细胞具有特异性杀伤作用。吴泽建等[8]在半乳糖配体介导白蛋白磁性阿霉素纳米粒治疗移植性肝癌动物实验研究中将乳糖和白蛋白用还原胺法合成半乳糖

基人血白蛋白,采用滴定水解法制备直径70n m左右的Fe

3

O4

磁性纳米粒,将半乳糖白蛋白、Fe

3

O4磁性纳米粒及纯盐酸阿霉素按一定的比例混合,通过在精制棉籽油中超声乳化、加热变性、乙醚洗涤等工艺制备出半乳糖白蛋白磁性阿霉素纳米粒,粒径均匀,直径主要在150n m左右,具有稳定的磁性、药物包封率高,释药速率可控制的特点,适合靶向治疗肿瘤的进一步研究。Kar mali等[9]将肿瘤细胞抗体连接到白蛋白磁性纳米颗粒上,小鼠实验显示高效的被靶向达到小鼠肿瘤组织增强治疗功效。周洁等[10]使用优化的交联固化的方法

制备的A s

2

O3蛋白微球体外实验证明具有明显的缓释功能。

实验证明,现阶段的制备工艺已可得到较小的白蛋白载化疗药物纳米微球应用于动物静脉注射从而发挥抗肿瘤作用。

113　固体脂质微球　固体脂质纳米粒(s olid li p id nanoparti2 cles,S LN)是以多种类脂材料如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等为载体将药物包裹制成的固体颗粒。其突出的优点是生理相容性好并可生物降解,可控制药物释放及良好的靶向性。它也具备毒性低、能大规模生产的优点。主要适用于难溶性药物的包裹,被用作静脉注射或局部给药达到靶向定位和控释作用的载体,能避免药物的降解和泄漏。S LN主要被制成胶体溶液或冻干粉针后静脉给药,达到缓释、延长药物在循环系统或靶部位的停留时间等目的。

研究表明[11],S LN的毒性比聚乳酸/羟基乙酸纳米粒的毒性低90%,比聚氰基丙烯酸纳米粒的毒性低99%,适用于用作静脉给药系统的药物载体。

杨时成等[12]将喜树碱(C A)、豆磷脂和硬脂酸运用高压乳匀法制成Pol oxa mer188包衣的固体脂质纳米粒混悬液,平均粒径为19618n m,载药量为4177%,包封率为99151%,静脉注射后的结果为C A2S LN对心、脑有较好的靶向性和缓释作用,同时还降低C A对肾脏的毒副作用。M a等[13]对白血病耐药细胞株P388/ADR进行了体外和老鼠模型用药实验,细胞毒性测试显示了阿霉素S LN对细胞株的半抑制浓度较游离阿霉素降低了9倍,鼠模型的体内实验证明了阿霉素S LN具备明显优于游离阿霉素的在体平均存在时间和控释性。

对于S LN载体系统的制备,目前存在的问题主要有对亲水性药物包封能力的提高以及缓释性能和载药量之间的矛盾。混合脂质制成的新型脂质提高混溶性能提高载药量,是解决矛盾的一条途径。

114　新型纳米结构脂质载体　固体脂质纳米粒相比于其他载体系统,它有生理相容性好并可生物降解,可控制药物释放及良好的靶向性等优点,但是S LN也有不足[14]:(1)载药能力有限;(2)药物在储存过程中的泄漏;(3)其水分散体中水分含量过高。

为了克服传统S LN的不足,在20世纪末21世纪初开发了一种新型纳米结构脂质载体(nanostructured li p id carriers, NLC)。NLC的不同之处是将常温下的液态脂质加入到固态脂质中,从而晶体的混乱度增加,使载体具有较高的晶体缺陷,因而可以容纳更多的药物分子。但目前对NLC的结构还存在不同的看法,因此这一方面还要做进一步的研究。NLC作为局部经皮给药系统是目前研究的一个热点,具有良好的发展前景。对纳米粒界面修饰,从而达到长循环和主动靶向的目的是一个正在兴起的研究领域,NLC作为新型的纳米粒载药系统必将有它独特的优势。许多问题(如NLC在肿瘤组织的释放机制,NLC表面的物理化学性质和体内蛋白的吸附关系等)还有待进一步研究。

115　壳聚糖微球　壳聚糖是地球上仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物,来源丰富、制备简单,具有良好的生物相容