9.第三章 抗过敏药物
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第四节 组胺H1受体拮抗剂
Histamine H1 Receptor Antagonists
简介
组胺 通常储存在肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中， 当人体受到外界刺激，释放出组胺后作用于组胺受体 引起过敏或消化道溃疡等变态反应，药物通过拮抗组 胺的作用，可以产生抗过敏或抗溃疡的作用。
过敏性疾病（哮喘、荨麻疹） 组胺 消化道溃疡 抗过敏 抗溃疡
Your company slogan
苯海拉明结构修饰
2）吡啶代替苯环
CH3 N COCH2CH2N CH3 CH3 Cl 氯苯吡拉明（卡比沙明） N CHOCH2CH2N CH3 CH3
苯吡拉明（多西拉敏）
3）氨基置于环中
CHO N CH3 二苯拉林
活性大于苯海拉明
Your company slogan
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学习要求
掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型。 掌握药物马来酸氯苯那敏、苯海拉明 熟悉药物 西替利嗪 氯雷他定 咪唑斯汀
Your company slogan
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设计思想
NH2 HN N
组胺（Histamine）
从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：
与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链
Your company slogan
H1受体拮抗剂的基本化学结构
NH2 HN N
Ar2 Ar1 X （CH2）n N R1 R2
Your company slogan
F
咪唑斯汀
N N
N
N HN
N
不具中枢镇静作用，属于第二代H1受体拮抗剂， 但优于其他第二代H1受体拮抗剂 双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它 炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对 体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量 的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经 Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。 临床上用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。
O Cl N N O OH
.2HCl
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西 替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代 表性药物。 由于西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经 系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的 代表药物之一。
R R N N CH3 N CH3 OCH3
美吡拉敏 曲吡那敏
Your company slogan
H
N CH2 N N CH2 N Cl 克立咪唑 安他唑啉 N CH2 H N
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效
特点：刺激性小，常用于耳、眼、鼻的过敏症
抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢 镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起 皮肤过敏。
Your company slogan
分类总结
根据结构，分为六个结构类型
根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的
N N 乙二胺类，哌嗪类
亲脂性芳环部分
以80年代为界限，分为第一代和第二代 N 氨基醚类
O C N 丙胺类、哌啶类、三环类
研究方向：
改善中枢抑制的副作用
增加药物的极性
增加受体选择性
增加与H1受体的亲和力
Your company slogan
氨基醚类
Ar1 X Ar2
O O N
（CH2）n N
R1 R2
Ar' Ar O
R' N R
S>R
哌罗克生
O
N CH3
CH3
适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用 对中枢神经系统有较强的抑制作用 与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药
Your company slogan
不饱和衍生物
Cl
N
吡咯他敏
吸收迅速 作用时间长 活性高
N
N
曲普利啶
活性E型大于Z型
E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍
Your company slogan
N H N COOH
阿伐斯汀 Acrivastine
烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统， 故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。
苯海拉明结构修饰
4）氯苯海拉明的次甲基上引入甲基，二甲氨基为 2-（N-甲基）吡咯烷 氨基醚类中第一个非镇静 Cl 性抗组胺药，对外周H1受体 N O 有较高的选择性，属于第二 代抗组胺药。不仅作用强大， 且起效快，服用30min后见效， 作用可维持12h。
氯马斯汀 Clemastine
活性RR>RS>SR>SS 说明与苯环相连的碳原子立体化学对其活性影响
亲脂性芳环部分
O
N
氨基醚类
C
N
丙胺类、哌啶类、三环类
Your company slogan
乙二胺类
Ar1 X Ar2 （CH2）n N R1 R2
Ar常为苯基或2-吡啶基；Ar’可为苯基、对位取代苯基或噻吩 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
H3C
N
CH3 N CH3
Antergen
首个有临床价值的乙二 胺类抗组胺药，经典的 H1受体拮抗剂
Your company slogan
哌啶类
新型抗组胺药
优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性
缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 代表药，表3-14
Your company slogan
咪唑斯汀 Mizolastine
F
N N
N
N HN
N
O源自文库
氮原子均处于季铵、酰胺、芳香性环中 具有很弱的碱性，相对稳定
Your company slogan
哌嗪类
Ar'
Ar1 X Ar2 （CH2）n N R1 R2
Ar
N N R
除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点。 （平喘、抗晕、钙离子通道阻断作用） 代表药，p106，表3-13
Your company slogan
盐酸西替利嗪（见P104）
Cetirizine Hydrochloride
组胺（Histamine）
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄 基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也 可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
Your company slogan
按化学结构分类
Ar1 X Ar2 （CH2）n N R1 R2
N
N
乙二胺类，哌嗪类
Your company slogan
O S
赛庚啶
N CH3
N CH3 酮替芬
H1受体拮抗剂 抑制过敏介质释放 临床上用于各种哮喘和 支气管痉挛的预防和防 止 有中枢镇静嗜睡作用
Cl
N
N
阿扎他定
N CH3
作用类似于赛庚啶 中枢神经毒副作用较弱
O
N O
Your company slogan
氯雷他定
氯雷他定 loratadine
三环类
2）当N被C替代；S被CH=CH替代
S N CH2CHN（CH3）2 CH3 异丙嗪
S Cl N
氯普噻吨 抗组胺活性为苯海拉明的17倍
N H3C
赛庚啶
具较强的H1受体拮抗作用，并具轻、中度的抗5-HT 及抗胆碱作用，适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其 他过敏性疾病。 还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服 用一定时间后可见体重增加。
芳环对位卤素取代，活性 增大（ ×20、S>R）
Your company slogan
马来酸氯苯那敏
Chlorphenamine Maleate
Cl O N N O . OH OH
N，N-二甲基-γ -（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又
名扑尔敏。
S-构型的活性强，急性毒性小。
临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管 舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏 性疾病。 副作用有嗜睡、口渴等。
较大。
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丙胺类
R'
X Ar2 （CH2）n N R1 R2
Ar1
Ar Ar'
N
R
与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药 相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱， 产生嗜睡现象较轻。
Your company slogan
丙胺类
R CH3 CHCH2CH2N CH3 N R： H Cl Br 非尼拉敏 氯苯那敏 溴苯那敏
O
Your company slogan
三环类
将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环 类。 1）当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类
S N
Y X N R R'
CH2CHN（CH3）2 CH3 异丙嗪
特点：除具有抗组胺活性外，还具有较强的 安定镇痛和镇静作用。
Your company slogan
组胺受体
H1受体-----变态反应
主要分布在支气管、胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血 浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子 宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难 H2受体----溃疡 主要分布在胃、十二指肠细胞壁，促进胃酸和胃蛋白酶分泌， 容易引起胃十二指肠溃疡 H3受体 G蛋白偶联受体 分布在中枢 参与血压、心率和体温的控制 H4受体 小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏
4 3 2 N 1 11 10 5 6 7 Cl 8 9
N O O
为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢 神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。
与其他三环类抗组胺药的主要区别
用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构
Your company slogan
代谢产物
Cl N
N H
在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙 氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine）， 仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。 2001年上市。
Your company slogan
过敏性疾病
2005年WHO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12 亿总人口中，22%患有过敏性疾病（ 30个国家）。 美国过敏性疾病的发病率约为20～40％，已成为美国第六 大慢性疾病。
欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为10～20％。
英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患 有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过 与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。
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组胺的生理作用
NH2 HN COOH N
H1受体 H2受体 H3受体 H4受体
组胺酸
释放到细胞间液
组胺酸脱羧酶 组胺酸脱羧酶抑制剂
NH2 HN N
组胺受体拮抗剂
外界刺激 （毒素/水解酶/食物/化学品）
阻断组胺释放的抗组胺药
储存于肥大细胞中
组胺
Your company slogan
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抗过敏药的发展
O O N
哌罗克生
1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物
---H1受体拮抗剂的研究开始 第一代抗组胺药（80年代前）
易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差
第二代抗组胺药----非镇静性H1受体拮抗剂（1981年后上市） 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种
O O CH3 H3C N N NH . CH3 N O N CH3 Cl
苯海拉明 Diphenhydramine（1943）
苯茶海明
Your company slogan
苯海拉明结构修饰
1）苯环对位引入取代基
R R CHOCH2CH2N CH3 CH3 Cl OCH3 甲氧拉明 氯苯海拉明
副作用减轻
Histamine H1 Receptor Antagonists
简介
组胺 通常储存在肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中， 当人体受到外界刺激，释放出组胺后作用于组胺受体 引起过敏或消化道溃疡等变态反应，药物通过拮抗组 胺的作用，可以产生抗过敏或抗溃疡的作用。
过敏性疾病（哮喘、荨麻疹） 组胺 消化道溃疡 抗过敏 抗溃疡
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苯海拉明结构修饰
2）吡啶代替苯环
CH3 N COCH2CH2N CH3 CH3 Cl 氯苯吡拉明（卡比沙明） N CHOCH2CH2N CH3 CH3
苯吡拉明（多西拉敏）
3）氨基置于环中
CHO N CH3 二苯拉林
活性大于苯海拉明
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学习要求
掌握组胺H1受体拮抗剂的结构类型。 掌握药物马来酸氯苯那敏、苯海拉明 熟悉药物 西替利嗪 氯雷他定 咪唑斯汀
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设计思想
NH2 HN N
组胺（Histamine）
从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：
与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链
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H1受体拮抗剂的基本化学结构
NH2 HN N
Ar2 Ar1 X （CH2）n N R1 R2
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F
咪唑斯汀
N N
N
N HN
N
不具中枢镇静作用，属于第二代H1受体拮抗剂， 但优于其他第二代H1受体拮抗剂 双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它 炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对 体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量 的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经 Ｐ450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。 临床上用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。
O Cl N N O OH
.2HCl
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐 1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西 替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代 表性药物。 由于西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经 系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的 代表药物之一。
R R N N CH3 N CH3 OCH3
美吡拉敏 曲吡那敏
Your company slogan
H
N CH2 N N CH2 N Cl 克立咪唑 安他唑啉 N CH2 H N
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效
特点：刺激性小，常用于耳、眼、鼻的过敏症
抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢 镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起 皮肤过敏。
Your company slogan
分类总结
根据结构，分为六个结构类型
根据中枢作用，分为经典的和非镇静性的
N N 乙二胺类，哌嗪类
亲脂性芳环部分
以80年代为界限，分为第一代和第二代 N 氨基醚类
O C N 丙胺类、哌啶类、三环类
研究方向：
改善中枢抑制的副作用
增加药物的极性
增加受体选择性
增加与H1受体的亲和力
Your company slogan
氨基醚类
Ar1 X Ar2
O O N
（CH2）n N
R1 R2
Ar' Ar O
R' N R
S>R
哌罗克生
O
N CH3
CH3
适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用 对中枢神经系统有较强的抑制作用 与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药
Your company slogan
不饱和衍生物
Cl
N
吡咯他敏
吸收迅速 作用时间长 活性高
N
N
曲普利啶
活性E型大于Z型
E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍
Your company slogan
N H N COOH
阿伐斯汀 Acrivastine
烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统， 故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。
苯海拉明结构修饰
4）氯苯海拉明的次甲基上引入甲基，二甲氨基为 2-（N-甲基）吡咯烷 氨基醚类中第一个非镇静 Cl 性抗组胺药，对外周H1受体 N O 有较高的选择性，属于第二 代抗组胺药。不仅作用强大， 且起效快，服用30min后见效， 作用可维持12h。
氯马斯汀 Clemastine
活性RR>RS>SR>SS 说明与苯环相连的碳原子立体化学对其活性影响
亲脂性芳环部分
O
N
氨基醚类
C
N
丙胺类、哌啶类、三环类
Your company slogan
乙二胺类
Ar1 X Ar2 （CH2）n N R1 R2
Ar常为苯基或2-吡啶基；Ar’可为苯基、对位取代苯基或噻吩 基，R及R’常为甲基，也可环合成杂环。
H3C
N
CH3 N CH3
Antergen
首个有临床价值的乙二 胺类抗组胺药，经典的 H1受体拮抗剂
Your company slogan
哌啶类
新型抗组胺药
优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性
缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 代表药，表3-14
Your company slogan
咪唑斯汀 Mizolastine
F
N N
N
N HN
N
O源自文库
氮原子均处于季铵、酰胺、芳香性环中 具有很弱的碱性，相对稳定
Your company slogan
哌嗪类
Ar'
Ar1 X Ar2 （CH2）n N R1 R2
Ar
N N R
除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点。 （平喘、抗晕、钙离子通道阻断作用） 代表药，p106，表3-13
Your company slogan
盐酸西替利嗪（见P104）
Cetirizine Hydrochloride
组胺（Histamine）
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄 基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也 可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子
Your company slogan
按化学结构分类
Ar1 X Ar2 （CH2）n N R1 R2
N
N
乙二胺类，哌嗪类
Your company slogan
O S
赛庚啶
N CH3
N CH3 酮替芬
H1受体拮抗剂 抑制过敏介质释放 临床上用于各种哮喘和 支气管痉挛的预防和防 止 有中枢镇静嗜睡作用
Cl
N
N
阿扎他定
N CH3
作用类似于赛庚啶 中枢神经毒副作用较弱
O
N O
Your company slogan
氯雷他定
氯雷他定 loratadine
三环类
2）当N被C替代；S被CH=CH替代
S N CH2CHN（CH3）2 CH3 异丙嗪
S Cl N
氯普噻吨 抗组胺活性为苯海拉明的17倍
N H3C
赛庚啶
具较强的H1受体拮抗作用，并具轻、中度的抗5-HT 及抗胆碱作用，适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其 他过敏性疾病。 还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服 用一定时间后可见体重增加。
芳环对位卤素取代，活性 增大（ ×20、S>R）
Your company slogan
马来酸氯苯那敏
Chlorphenamine Maleate
Cl O N N O . OH OH
N，N-二甲基-γ -（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又
名扑尔敏。
S-构型的活性强，急性毒性小。
临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管 舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏 性疾病。 副作用有嗜睡、口渴等。
较大。
Your company slogan
丙胺类
R'
X Ar2 （CH2）n N R1 R2
Ar1
Ar Ar'
N
R
与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药 相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱， 产生嗜睡现象较轻。
Your company slogan
丙胺类
R CH3 CHCH2CH2N CH3 N R： H Cl Br 非尼拉敏 氯苯那敏 溴苯那敏
O
Your company slogan
三环类
将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环 类。 1）当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类
S N
Y X N R R'
CH2CHN（CH3）2 CH3 异丙嗪
特点：除具有抗组胺活性外，还具有较强的 安定镇痛和镇静作用。
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组胺受体
H1受体-----变态反应
主要分布在支气管、胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血 浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子 宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难 H2受体----溃疡 主要分布在胃、十二指肠细胞壁，促进胃酸和胃蛋白酶分泌， 容易引起胃十二指肠溃疡 H3受体 G蛋白偶联受体 分布在中枢 参与血压、心率和体温的控制 H4受体 小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏
4 3 2 N 1 11 10 5 6 7 Cl 8 9
N O O
为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢 神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。
与其他三环类抗组胺药的主要区别
用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构
Your company slogan
代谢产物
Cl N
N H
在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙 氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine）， 仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。 2001年上市。
Your company slogan
过敏性疾病
2005年WHO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12 亿总人口中，22%患有过敏性疾病（ 30个国家）。 美国过敏性疾病的发病率约为20～40％，已成为美国第六 大慢性疾病。
欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为10～20％。
英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患 有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过 与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。
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组胺的生理作用
NH2 HN COOH N
H1受体 H2受体 H3受体 H4受体
组胺酸
释放到细胞间液
组胺酸脱羧酶 组胺酸脱羧酶抑制剂
NH2 HN N
组胺受体拮抗剂
外界刺激 （毒素/水解酶/食物/化学品）
阻断组胺释放的抗组胺药
储存于肥大细胞中
组胺
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抗过敏药的发展
O O N
哌罗克生
1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物
---H1受体拮抗剂的研究开始 第一代抗组胺药（80年代前）
易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差
第二代抗组胺药----非镇静性H1受体拮抗剂（1981年后上市） 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种
O O CH3 H3C N N NH . CH3 N O N CH3 Cl
苯海拉明 Diphenhydramine（1943）
苯茶海明
Your company slogan
苯海拉明结构修饰
1）苯环对位引入取代基
R R CHOCH2CH2N CH3 CH3 Cl OCH3 甲氧拉明 氯苯海拉明
副作用减轻