药物设计学(第一章 先导化合物)
药物设计学完整版
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
2. 先导化合物的发现：通过高通量筛选、计算机辅助设计等方法，寻找具有潜在生物活性的化合物。
3. 优化和改造：对先导化合物进行结构改造，以提高其生物活性、选择性和药代动力学性质。
4. 体外和体内活性测试：评估化合物的生物活性、毒性和药代动力学性质。
5. 临床前研究：对候选药物进行安全性、有效性和药代动力学研究。
6. 临床试验：在人体中评估候选药物的安全性和有效性。
7. 上市后监测：对上市药物进行长期的安全性、有效性和经济性监测。
药物设计学的发展历程可以追溯到20世纪初，当时人们开始尝试通过化学方法合成具有生物活性的化合物。
随着生物学、计算机科学等领域的不断发展，药物设计学逐渐形成了一门独立的学科。
近年来，随着高通量筛选、计算机辅助设计等技术的进步，药物设计学的发展速度大大加快，越来越多的新药被成功开发出来。
药物设计学的研究成果对于新药研发具有重要意义。
通过药物设计学的研究，我们可以更加深入地理解疾病发生发展的分子机制，找到更加有效的治疗方法。
同时，药物设计学的研究还可以推动化学、生物学、计算机科学等领域的交叉融合，促进这些领域的发展。
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
药物化学 先导化合物的发现
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质
药物设计学第一章先导化合物
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
计
库
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类
药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5
个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水
系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散
机理的吸收。
药物合成的中间体
基于代谢转化
分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义
第一节 筛选途径
筛选平台
天然产物
化学合成
组合化学
化合物库
筛选模型
高通量技术
生物芯片
筛选
结构优化
虚拟筛选
分子生物学
细胞生物学
基因组学
蛋白组学
生物信息学
结构生物学
计算机辅助药物设计
药物化学
药物候选
化合物
高通量药物筛选活性计算方法的选择
对药物活性的筛选在大规模的水平上进行
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
转运特殊的分子和离子进出细胞
特点：高效、微量、高度自动化
药物生化转化的催化酶系统
这些分子信息数据库中提供了研究所需要的分子结构、分子量以及其它理化数据。
肾上腺素的血管收缩作用：D（-）型较L（+）型强12-15倍；
现提供极有价值的信息。
利用分子反应活性的互补性/分子识别技术（CMR/R）平行合成具有除草活性的取代杂环酰胺化合物（3 有除草活性）。
固相合成:在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成、筛选。
《药物设计》先导化合物
先导化合物的产生
产生途径 ▪ 天然生物活性物质 ▪ 以生物化学为基础发现先导物 ▪ 基于临床副作用观察产生的先导物 ▪ 基于生物转化发现先导物 ▪ 药物合成的中间体作为先导物 ▪ 组合化学的方法产生先导物 ▪ 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 ▪ 反义核苷酸 ▪ 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
▪ 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物
▪ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪 唑环，改变侧链，开始优化
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H2受体拮抗剂类抗溃疡药 R
HN N
R
pKa
a
R HN + NH
b
R N NH
c
H
NH2 H N
NHCH3
S
H
N
NHCH3
S
S
6.80 5.90
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 ▪ 类似物 ▪ 引入烯键 ▪ 合环和开环 ▪ 大基团的引入，去除或置换 ▪ 改变基团的电性 ▪ 生物电子等排
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 先导化合物为天然产物，结构复杂，用剖裂操作，作分子剪 切进行结构优化
例：镇痛药吗啡的优化（见图）
HO
A
NCH3 D
受体选择性激动活性
R
5-HT1激动剂舒马普坦
H3CNHSO2CH2
（Sumatriptan）用于治疗
偏头痛
CH2CH2NH2 N H
CH2CH2NR1R2 N H
CH2CH2N(CH3)2
N H
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化操作中，所提高 的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不希望有的作用， 以致在临床观察或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多种受体，酶或者 其他生物大分子，临床作用的药物很难只向靶组织作特异性分布 并与受体作用，导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新 药的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。
先导化合物优化与候选药物确定
同时优化药效/药代的策略
适 宜 的 活 性
4 5 2 1 3
3 1 2
10 8 6 7 9 11
适 理想的药物发现 宜 的 活 性 12 传统药物发现
5
9 10 7 6 4 8
同时优化活性和药代
适 宜 的 ADME
适 宜 的 ADME
氨丁苯酞失于P450的诱导作用
抗癫痫药物ABP的研制 诱导P450活化 为控制发作，患者服药量增加 不适合于长期用药
排泄 代谢
选择性
吸收 分布
强度
给药方案 = 药代＋ 药效
浓 度 效 应 浓度 时间
药代动力学(PK)
药效学(PD)
机体对药物的作用
效 应
药物对机体的作用
时间
药代/药效模型
药代、药效和给药方案的关系
毒性 血 药 浓 度 作 用 强 度
最大耐受浓度
治 疗 窗 口
(ng/mL)
最低有效浓度
作用持续时间
时间
2002-2004畅销的药物
阿伐他汀
辛伐他汀 氯吡格雷 氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮
均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是 患者的最佳选择
新药创制的内涵
结构 性质 功能
小分子化合物 小肽和肽模拟物 天然产物
先导化合物的优化与 候选药物的确定
药物设计：三个层面
应用
剂量设计 剂型设计
设定剂量疗程，药理学
形式
确定药品形式，药剂学
基础
分子设计
构建化学结构，药物化学 构建化学结构，以药物
化学为中心
安全、有效、稳定、可控是药 物的基本属性
药物化学习题集
第一章药物化学基础部分一、单项选择题??? 1．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称为孪药C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内其作用后，转变成无活性和无毒性的化合物2．下列的哪种说法与前药的概念相符合A．用酯化方法做出的药物B．用酰胺化方法做出的药物C．药物潜伏化的药物D．经结构改造降低了毒性的药物E．在体内经简单代谢失活的药物3．通常前药设计不用于A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点???4 ．药物的亲脂性与生物活性的关系是A．降低亲脂性，使作用时间延长B．增加亲脂性，有利吸收，活性增加C．降低亲脂性，不利吸收D．适当的亲脂性有最佳活性E．增加亲脂性，使作用时间缩短5．可使药物亲水性增加的基团是A．卤素B．苯基C．羟基D．酯基E．烷基6．药物与受体结合时的构象称为A．反式构象B．药效构象C．优势构象D．最低能量构E．最高能量构象/???? 7．与前体药物设计的目的不符的是A．提高药物的组织选择性B．提高药物的活性C．提高药物的脂溶性D．延长药物的作用时间E．降低药物的毒副作用8．药物作用靶点是指以下含义A．体内某器官组织B．药物作用部位C．细胞D．基因E．受体（酶）、离子通道和蛋白质、核酸9．将氟奋乃静制成氟奋乃静庚酸酯和奎酸酯的目的是A．提高药物的溶解性B．降低药物的毒副作用C．提高药物的稳定性D．延长药物的作用时间E．改善药物的吸收10．抗代谢抗肿瘤药物的设计上应用了以下哪些方法A．前药原理B．软药C．拼合原理D．生物电子等排原理E．官能团间的空间距离11．溶肉瘤素是烷化剂类抗肿瘤药物，其结构中引入了苯丙氨酸，其目的是A．提高药物的组织选择性B．改善药物的口服吸收C．提高药物的稳定性D．消除药物的不适气味E．改善药物的溶解性12．贝诺酯是有阿司匹林和对乙酰氨基酚利用拼合原理得到的药物，其设计的主要目的是A．提高阿司匹林的脂溶性B．延长药物的作用时间C．增加药物的生物利用度D．延长阿司匹林对炎症部位的选择性E．降低阿司匹林对胃肠道的刺激性13．通过研究药物体内代谢产物得到的新药是A．紫杉醇B．氨苄西林C．西咪替丁D．奥沙西泮E．异丙肾上腺素14．把1,4-苯并二氮杂䓬类药物制成水溶性前药，对其结构修饰的方法是A．成环B．开环C．酰化D．成盐E．扩环15．下列不正确的说法是A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用。
先导化合物
1
药物性质与其体内过程间的关系
2
类药性及其测量方法 类药性预测方法
3
4
药动学优化
几个基本概念
构动关系lationship, SPR） 与构效关系（Structure-activity Relationship, SAR）分别指药 物的药动学特征和药物效应与药物结构间的关系。
drug design
蒋学华、王凌 四川大学华西药学院 临床药学与药事管理学系
药物设计——drug design
根据药物体内过程，设计理想的药物与 药物制剂的理论、技术和方法。
理想的药物 药效－药理毒理 药动－ADME
新药研究开发 筛选 设计
药物设计
利用分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、生 物化学、药物化学、结构化学、生物药剂学、药动学、药 理学及计算机的技术与方法，交叉渗透，形成的一门新兴 学科。 对于药物化学家而言，药物设计主要是药物发现的中 心环节——先导物的发现、筛选与优化； 对于药剂学家而言，药物设计主要是制剂研究开发的 基础——优选给药途径与剂型，设计制剂处方； ……
药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物 体内过程，满足临床用药要求的给药形式。
口服药物传输系统（如缓控释系统、定位释药系统、定时释药系统）；透皮传 输系统;靶向传输系统；基因治疗传输系统；应答式智能释药系统……
药物设计——先导化合物发现途径
随机发现(Accidentally Discover)，如青霉素…… 从天然药物的活性成分中获得(From Active Component Of Natural Resources) ，如吗啡、青蒿素…… 体内内源性物质为先导物（From Immanent Active Substance），如组胺——西 咪替丁…… 临床副作用的研究（From Side-Effect Of Medicine），如异丙异烟肼（结核病） ——苯乙肼（抑郁症）——单胺氧化酶抑制剂类…… 从活性代谢物发现（From Active Metabolites），如百浪多息——磺胺类…… 通过组合化学方法（By Combinatorial Chemistry）； 合理药物设计(Rational Drug Design, RDD) 或计算机辅助药物设计（ Computeraided Drug Design, CADD ） ……
药物设计学绪论ppt课件
random screening through classical pharmacology
For a new drug
10-12 years
lead compound
15000-20000 compounds 300,000,000-500,000,000 dollars
optimization
化学合成药物
中草药 生化药 抗生素
无机药物
有机药物
合成 半合成
• 药物基本属性：安全性、有效性、质量可控 性
药学在经济生活中的地位
• 人类对新的、高质量药品的需求不断增 长，使医药产业一直以较高的速度发展。 医药产业被称为“永远的朝阳产业”。
世界药品销售总额年均增长10%
4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000
~100 Discovery Approaches
Millions of Compounds Screened
High Risk Process: 10-15 Years, $800MM+
Preclinical Pharmacology
Drug Discovery and Development
Preclinical Safety
• (三）药物设计阶段（1960-）： • 生命基础过程研究与内源性活性调节物
质的发现——合理药物设计。 • SAR——QSAR——3D-QSAR（计算机辅助
药物设计） • 1、ACE抑制剂类药物：卡托普利、依纳普利 • 2、HMG-CoA还原酶抑制剂：罗伐他汀、辛伐 • 他汀、普伐他汀。 • 3、质子抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑 。
内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。 • 1932白浪多息—磺胺—抗代谢原理—长效磺胺—（磺胺甲氧
药物设计学(第一章先导化合物)
加强化学、生物学、医学、物理学 等多学科的交叉合作，推动药物设 计领域的创新发展。
THANK YOU
详细描述
实验筛选是先导化合物发现的重要手段之一。通过实验手段 ，研究人员可以对实际存在的化合物进行活性筛选，以发现 具有药物活性的先导化合物。实验筛选通常包括高通量筛选 和组合库筛选等方法。
合理药物设计
总结词
基于已知的药物作用机制和结构信息，设计具有特定活性的先导化合物。
详细描述
合理药物设计是一种基于已知药物作用机制和结构信息的设计方法。通过分析已知药物的结构和作用机制，研究 人员可以设计出具有特定活性的先导化合物。这种方法需要深入了解药物的作用机制和靶点结构，能够提高先导 化合物发现的成功率。
精准医疗与个性化药物
根据患者的基因组、表型等特征，设计针对特定患者的个性化药物，提高治疗效果并降低 副作用。
技术挑战与展望
克服耐药性问题
随着疾病的发展，许多靶点可能 发生突变导致耐药性产生，需要 设计新型先导化合物以克服这一
问题。
提高药物选择性
降低先导化合物对非靶组织的毒性 作用，提高治疗指数，是药物设计 中需要解决的关键问题。
基于配体的优化
总结词
详细描述
基于配体的优化策略主要依赖于先导化合物 本身的性质，通过改变先导化合物的取代基、 官能团或连接基等，以提高其与靶点蛋白的 亲和力。
基于配体的优化通常从先导化合物的药效团 出发，通过分析已知活性化合物的药效团特 征，设计出具有相似特征的新化合物。这一 过程涉及到的技术包括药效团模型构建、药 效团筛选和构效关系分析ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ。
毒理学评价
要点一
总结词
毒理学评价是评估先导化合物对生物体的潜在危害和安全 性的过程。
药物设计学(第一章先导化合物)PPT课件
先导化合物优化中的药效团模型
构效关系是研究化合物结构与活性之间关系的科学，对于先导化合物优化具有重要意义。
通过构效关系的研究，可以了解化合物中哪些结构因素对活性有影响，从而指导化合物的结构优化。
常见的构效关系研究方法包括定量构效关系（QSAR）和活性基团分析等。
先导化合物优化中的构效关系
04
先导化合物的合成与制备
基于已知的化学反应和合成路径，逐步构建目标分子的结构。
经典合成法
利用固相或液相的组合化学技术，快速生成大量结构类似的小分子库。
组合合成法
利用生物酶作为催化剂，在温和的条件下进行高效、专一的合成。
酶促合成法
先导化合物的合成方法
先导化合物的制备工艺
优化反应条件
通过调整温度、压力、溶剂等反应条件，提高目标产物的收率和纯度。
化学结构修饰、生物电子等排、拼接、类药性预测等。
03
02
01
先导化合物优化的目标与方法
药效团模型是药物设计中的一种重要工具，用于描述和预测药物与靶点之间的相互作用。
通过药效团模型，可以预测新化合物的活性，指导化合物的设计与合成，提高成功率。
药效团模型的建立需要基于已知活性化合物的数据，通过统计分析、三维构象分析等方法确定药效团特征。
特点
药物设计学的定义与特点
药物设计学是疾病治疗的重要基础，通过设计具有特定作用机制的药物，实现对疾病的预防和治疗。
疾病治疗
药物设计学是药物创新的核心环节，通过发现和设计具有新作用机制的药物，推动医药行业的创新发展。
药物创新
药物设计学的进步直接关系到人类健康水平的提高，对于保障人民生命安全具有重要意义。
人类健康
药物设计学的重要性
药物设计的基本原理和方法2-三节
第三节 先导化合物的优化 （ Lead Optimization）或称为药物设计
寻找
药物设计的目的
活性高、选择性强、毒副作用小的新药
在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰， 这种过程和方法称为先导化合物的优化(lead optimization)或称为 药物设计。
寻找
优化的目的
更理想的理化性质， 或者具更良好的药物动力学性质， 或者提高了生物利用度， 或者选择性更强而毒副作用减弱。
第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相 似的药理活 性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。
如 N-甲基四氢吡啶甲酸甲酯， 3位是脂肪链状化合物，具有抗炎 活性。它的3位杂环状生物具有相同的抗炎活性.
2019/2/15
11
将组胺结构中的咪唑环分别用吡啶、吡唑、三唑环替代时， 生物活性没有改变，这四种含氮杂环互为生物电子等排体。
那么，插烯后的化合物表达为： A-BI=B2-EI=E2 减少双健及插烯规则后来被广泛用在会成上，在药物 设计中，常用来优化先导化合物。
当减少或插入一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质发 生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生物活性产生影响。
2019/2/15 4
如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有 一定困难，经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物，合 成简单，而且增强了抗癫痫的活性。
2019/2/15
14
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先导化合物
中文名称：先导化合物 Lead Compound学科分类：医学工程定义1：指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
定义2：有独特结构且具有一定生物活性的化合物。
注释通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。
一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。
一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。
这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。
一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。
简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
先导化合物的发现和寻找有多种多样的途径和方法。
因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。
先导化合物发现的方法和途径一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。
①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。
②微生物来源，如青霉素③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。
④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。
二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。
三、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物六、从药物合成的中间体发现先导化合物。
药物设计原理名词解释
1.高通量筛选：指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。
简言之就是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值的信息。
2.药物的体内过程即A,D,M,E的中文名称及各自定义：药物在体内的过程可以分为四步：吸收、分布、代谢、排泄，用相应的英文字母表示就是A、D、M、E。
吸收指的是药物从给药部位进入血液循环的过程；分布是指药物在体内不同器官或组织的浓度差异；代谢是药物在体内的生化反应，主要在肝脏经肝药酶作用；排泄是药物排出体外的过程。
3.里宾斯基五规则及意义：是辉瑞公司资深药物化学家克里斯多夫·里宾斯基在的筛选类药分子的五条基本法则，符合里宾斯基五规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。
里宾斯基五规则a. 化合物结构中的氢键给体(包括羟基、氨基等)的数量不超过5个b. 化合物中氢键受体的数量不超过10个c. 化合物的脂水分配系数的对数值(logP)在-2到5之间d. 化合物中可旋转键的数量不超过10个4.三维定量构效关系：分子外形分析；距离几何方法；比较分子场分析；比较分子相似分子分析。
5.溶剂可及分子表面（Solvent Accessible Surface ）：溶剂可接触分子表面；.在药物设计中使用频率最高的分子表面表示方法。
因为溶剂可及表面与分子药代动力学和药效学过程密切相关6.分子描述符：分子描述符是一种逻辑和数学过程的最终结果，在这个过程中，它能将编码在一个分子符号里的化学信息转变成有用的数字或一些标准化实验的结果。
7.类药性：描述分子是否具有药物的性质；一般通过分子几种描述符的计算来判断。
1药物设计的生命科基础 1生物靶点
细胞内受体
• 细胞内受体通常有两个不同 的结构域， 一个是与DNA结 合的结构域， 另一个是激 活基因转录的N端结构域。 此外有两个结合位点，一个 是与配体结合的位点，位于 C末端，另一个是与抑制蛋 白结合的位点。在没有与配 体结合时，则由抑制蛋白抑 制 了 受 体 与 DNA 的 结 合 ， 若 是有相应的配体，则释放出 抑制蛋白。
高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
受体
降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C
白三烯受体
药物
降钙素 氟哌啶醇 戈那瑞林 茶苯海明 雷尼替丁 利坦色林 莫沙必利 曲唑酮 氯氮平 普仑司特
• 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和 核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。
已知治疗性药物靶点的分类
核酸
3% 离子通道
6%
未知 17%
受体 52%
酶 22% Nature Biotechnology, 2001
发现药物新靶点是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头
化合物
药物靶点
创新药物体系
– 特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子 的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹 配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大 分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物 化学反应。
生物靶点的定义和种类
• 能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大 分子现通称为药物作用的生物靶点。
受体的分类
1. 细胞表面受体（surface receptor）:主要是同大的信号分子 或小的亲水性的信号分子作用
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青蒿素
Artemisinin
羟基喜树碱
Hydroxycamptothecin
O
OH
O
O
HO
O
N
O
N
O
O
O
抗疟药
二、组合化学和化合物组合库
1、组合化学（Combinatorial chemistry）
组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助
设计及机器人结合为一体的技术。
①根据组合原理在短时间内将不同
形成氢键的数目等；
药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和
3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物
的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，
可以来预测未知物的代谢模式
虚
类
药
受
潜
专
设
药
体
代
在
拟
利
计
结
原
性
指
库
毒
构
则
导
质
性
库
毒性的预测
基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重
到了90年代初：组合化学合成多肽衍生物，并逐渐应
用到小分子合成上。以合成小分子为主的平行单分子
合成有了很大的发展，并成为组合合成的主要技术。
组合化学的策略:化学组块的组合，存在多种组合排列。
组合合成（Combinatorial synthesis）：用一个构建模块的
n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到
只有1个成为新药。
高通量药物筛选活性计算方法的选择
原始数据调用：以一个微孔
板为一个数据单位，不同微
孔板数据的分布格式和数量
不同，最常见的是96孔板。
计算过程的实现
计算程序的调整
化合物和筛选模型数据的调用
样品数据库
筛选模型数据库
生物活性数据库
七、虚拟筛选（Virtual screening，in silico 筛选）
物发现的物质基础
第一章 先导化合物（Lead compound ）
新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性
分子的相似性
基于生物大分子结构和作用
机理的药物分子设计
反义寡核苷酸
分子的互补性（complementarity）
同时制备含众多分子的化合物库，以代数级数增加组块的数目，
库容量则以几何级数增加。
传统合成方法：每次只合成一个化合物；
组合化学的特点:大幅度提高了新化合物的合成和筛选
效率，减少了时间和资金的消耗，通过借助组合合成
仪，可以连续、自动完成反应、分离、纯化等过程，
成为20世纪末化学研究的一个热点。
一个化学家用组合化学方法在2～6周的工作量，十个
是分子识别和受体-配体结合的基础
和推动力
第一章 先导化合物（Lead compound ）
新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性
分子的相似性
基于内源性配体分子的药物设计
过渡态类似物
肽模拟物
生物电子等排置换
类似物变换
初级筛选
高通量筛选
二级筛选
细胞、组织、器官
吸收、代谢
初步评价
毒性初步评价
三级筛选
整体动物
一、随机筛选和定向筛选
（Random anddedicated screening )
随机筛选：在完全未知化合物群中寻找某一生物活
性的小分子
定向筛选：以特异生物活性为指标的筛选，对先导
物的衍生物进行的筛选
H
OH
改造以及全新设计. 如: 化合物“drug-like”特征识别方法的研
究、药物的相似性分析、生物电子等排体的研究、子结构拆分
和分析、针对不同生物活性的虚拟组合库设计以及基于结构的
回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。
基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件
如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、
刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知
识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、
给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。
信息。
化合物致癌毒性预测系统
(Prediction System of Carcinogenic Toxicity)
用于预测化合物致癌毒性的软件。化合物致癌毒性预测系统可
以对用户提供的化合物进行致癌毒性预测，为您在设计新医药、
新农药和新材料过程中，提供化合物的致癌毒性的信息。
第二节
化合物库
化合物和筛选模型数据的调用
把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物
群———化学库。
化学库是由诸多具有不同属性的有机化合物组成，组
合化学就是一种合成化学库的技术。
组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快
速合成新技术。
80年代中期：用九十六孔板在高分子笔上首次合成多
肽成功，标志着组合合成的开始。组合化学局限于用
固相方法合成多肽和多糖。
化合物的柔性不宜过强，否则会存在许多种构象；
化合物不得含有重金属和反应活性基团。
虚
拟
库
类
药
原
则
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
计
库
药代动力学性质
临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理
造成的；
决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学
结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及
体的半数抑制浓度IC50 和平衡解离常数Ki，研究亲和力。
② 动物离体组织功能实验：激动豚鼠支气管（M3）。
③ 信号转导机制研究：测定M受体激动药卡巴胆碱对转人m1m3受体亚型基因的CHO-K1细胞内第二信使的作用、量效关系。
六、群集筛选
传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法
高通量筛选（High-throughput screening，
样品数据库
筛选模型数据库
生物活性数据库
天然产物库
化合物库
化合物组合库
基因重组库
主要来源于动植物、细
菌发酵产物
提取、分离、结构鉴定
组合合成
利用基因重组技术，合
成结构复杂的天然化合
物及利用微生物产生结
构新型活性物质
一、天然产物库
黄花蒿
Artemisia annula
喜树
Camptotheca acuminata
行提取、整理和统计分析, 来获得两个方面的信息：
①从已知分子中得到分子的各种物理化学参数，进行数据统计
分析, 预测药物所应具有的理化指标；譬如：对化合物
ADME/T性质(吸收、分布、代谢、排泄和毒性) 的预测；
②利用各种结构描述符或拓扑结构信息来寻找药物的共同结构
特征, 并依据这些结构特征对已有化合物进行活性预测、结构
微量—筛选样品需要量为微克级
灵敏—准确判断筛选样品的活性和选择性
经济—筛选费用低
高通量药物筛选的数据处理特点
计算机处理技术：自动化操作系统（药物筛选机器人）由计算
机控制的全自动实验室操作。
明确药物作用的靶分子结构，借助计算机，通过有机化学、量
子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子
结构。每100000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终
第一章 先导化合物（Lead compound ）
新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
天然生物活性物质
组合化学
分子的多样性
组合生物合成和组合生物催化
分子的互补性
基于临床副作用观察产生先导物
分子的相似性
虚拟筛选
分子的多样性（diversity）是先导
构建模块以共价键系统、反复地进
行连接，从而产生大批的分子多样
性群体，形成化合物库
(Compound-Library)；
②运用组合原理，以巧妙的手段对
化合物库进行筛选、优化，得到可
能的有目标性能的化合物结构。
随着分子生物学研究技术的突破——高通量筛选，新
药开发所需要的新分子实体的数目越来越多，科学家
HTS）
对药物活性的筛选在大规模的水平上进行
张江国家新药筛选中心
分子水平和细胞水平的实验方法(或称筛选模型)是实现
高通量药物筛选的技术基础
真正实现一药多筛：同一化合物不同模型筛选的活性
数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的
结构活性关系可为药物的发现提供极有价值的信息。
高通量筛选
快速—每天筛选数万药次
合物疏水常数的信息。 它是对LogP数据库的一个有效补充。
中科院有机所计算化学：
化合物致突变毒性预测系统
(Prediction System of Mutagenic Toxicity)
用于预测化合物致突变毒性的软件。化合物致 突变毒性预测系
统可以对用户提供的化合物进行致突变毒性预测，为您在设计
新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物的致突变毒性的
包甲素（BGT-A）：治青光眼
N
AcO
包甲素类似物→COPD药物（M3受体拮抗剂）