药物设计学(第一章 先导化合物)

改造以及全新设计. 如: 化合物“drug-like”特征识别方法的研
究、药物的相似性分析、生物电子等排体的研究、子结构拆分
和分析、针对不同生物活性的虚拟组合库设计以及基于结构的
n×n个化合物；若进行m步反应，则得到(n×n)m 个化合物。
用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起来有以下几种：
二聚体202=400
三聚体203=8000
四聚体204=160,000
五聚体205=3200,000
化学家不再去寻找把化合物A和B转化为C的条件，而是发现一
系列As和Bs转化成大量Cs的最佳条件。
批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、刺激性、皮肤
敏感性和神经毒性等。通过输入化合物名称、给药途径、剂
量和用药时程等，程序可给出结果。
中科院有机所计算化学：
有机化合物疏水常数预测系统
(Prediction System of LogP)
用于预测化合物疏水常数的软件。对用户提供的化合物进行疏
水常数预测，在设计新医药、新农药和新材料过程中，提供化
同时制备含众多分子的化合物库，以代数级数增加组块的数目，
库容量则以几何级数增加。
传统合成方法：每次只合成一个化合物；
组合化学的特点:大幅度提高了新化合物的合成和筛选
效率，减少了时间和资金的消耗，通过借助组合合成
仪，可以连续、自动完成反应、分离、纯化等过程，
成为20世纪末化学研究的一个热点。
一个化学家用组合化学方法在2～6周的工作量，十个
物发现的物质基础
第一章 先导化合物（Lead compound ）
新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性
分子的相似性
基于生物大分子结构和作用
机理的药物分子设计
反义寡核苷酸
分子的互补性（complementarity）
青蒿素
Artemisinin
羟基喜树碱
Hydroxycamptothecin
O
OH
O
O
HO
O
N
O
N
O
O
O
抗疟药
二、组合化学和化合物组合库
1、组合化学（Combinatorial chemistry）
组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助
设计及机器人结合为一体的技术。
①根据组合原理在短时间内将不同
HTS）
对药物活性的筛选在大规模的水平上进行
张江国家新药筛选中心
分子水平和细胞水平的实验方法(或称筛选模型)是实现
高通量药物筛选的技术基础
真正实现一药多筛：同一化合物不同模型筛选的活性
数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的
结构活性关系可为药物的发现提供极有价值的信息。
高通量筛选
快速—每天筛选数万药次
合物疏水常数的信息。 它是对LogP数据库的一个有效补充。
中科院有机所计算化学：
化合物致突变毒性预测系统
(Prediction System of Mutagenic Toxicity)
用于预测化合物致突变毒性的软件。化合物致 突变毒性预测系
统可以对用户提供的化合物进行致突变毒性预测，为您在设计
新医药、新农药和新材料过程中，提供化合物的致突变毒性的
是分子识别和受体-配体结合的基础
和推动力
第一章 先导化合物（Lead compound ）
新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性
分子的相似性
基于内源性配体分子的药物设计
过渡态类似物
肽模拟物
生物电子等排置换
类似物变换
计
库
基于结构的设计
在受体结构信息已知的情况下，可根据结合部位的三维结构
信息，用分子对接方法，对互补性好、评分高的化合物，可
预计有较强的亲和力。若不知受体的三维结构，可根据药效
团特征筛选虚拟库，并以不同程度的限制条件，“滤除”与
药效团无相似性的分子。
虚
拟
库
类
药
原
则
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
计
化学家用传统合成方法要花费一年的时间。
组合化学与高通量筛选技术结合，可极大地加快先导
物发现和优化的速度
2、化合物组合库
巨大数量的不同结构的化合物的存取（贮存和检索），它源自
巨大数量不同分子的“模块”（buildingblock）以不同形式
进行组合。
分子信息数据分析方法针对已有分子数据库中大量分子信息进
in silico-in vitro-in vivo 模式，通过数据库搜寻和计
算化学实现的。
用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，“浓缩”出能够
满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代
动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的
相似性等。
虚
拟
库
类
药
原
则
药物合成的中间体
基于代谢转化
分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义
第一节 筛选途径
筛选平台
天然产物
化学合成
组合化学
化合物库
筛选模型
高通量技术
生物芯片
筛选
结构优化
虚拟筛选
分子生物学
细胞生物学
基因组学
蛋白组学
生物信息学
结构生物学
计算机辅助药物设计
药物化学
药物候选
化合物
筛选流程简图
信息。
化合物致癌毒性预测系统
(Prediction System of Carcinogenic Toxicity)
用于预测化合物致癌毒性的软件。化合物致癌毒性预测系统可
以对用户提供的化合物进行致癌毒性预测，为您在设计新医药、
新农药和新材料过程中，提供化合物的致癌毒性的信息。
第二节
化合物库
化合物和筛选模型数据的调用
形成氢键的数目等；
药物的代谢转化主要在肝脏中发生。将细胞色素P450 2D6和
3A4催化中心的三维结构作为药效团，可用于预测未知化合物
的代谢命运。通过分析化合物的三维结构与半衰期的相关性，
可以来预测未知物的代谢模式
虚
类
药
受
潜
专
设
药
体
代
在
拟
利
计
结
原
性
指
库
毒
构
则
导
质
性
库
毒性的预测
基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重
初级筛选
高通量筛选
二级筛选
细胞、组织、器官
吸收、代谢
初步评价
毒性初步评价
三级筛选
整体动物
一、随机筛选和定向筛选
（Random anddedicated screening )
随机筛选：在完全未知化合物群中寻找某一生物活
性的小分子
定向筛选：以特异生物活性为指标的筛选，对先导
物的衍生物进行的筛选
H
OH
第一章 先导化合物（Lead compound ）
新发现的对某种靶标和模型呈明确药理活性的化合物
分子的多样性、互补性和相似性构成了设计方法的策略基础
天然生物活性物质
组合化学
分子的多样性
组合生物合成和组合生物催化
分子的互补性
基于临床副作用观察产生先导物
分子的相似性
虚拟筛选
分子的多样性（diversity）是先导
只有1个成为新药。
高通量药物筛选活性计算方法的选择
原始数据调用：以一个微孔
板为一个数据单位，不同微
孔板数据的分布格式和数量
不同，最常见的是96孔板。
计算过程的实现
计算程序的调整
化合物和筛选模型数据的调用
样品数据库
筛选模型数据库
生物活性数据库
七、虚拟筛选（Virtual screening，in silico 筛选）
回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。
基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件
如DEREK，可批处理化合物的致癌性、致畸性、致突变性、
刺激性、皮肤敏感性、急性毒性和神经毒等。另一个基于知
识的专家系统是HazardExpert程序，通过输入化合物名称、
给药途径、剂量和用药时程，程序可给出结果。
构建模块以共价键系统、反复地进
行连接，从而产生大批的分子多样
性群体，形成化合物库
(Compound-Library)；
②运用组合原理，以巧妙的手段对
化合物库进行筛选、优化，得到可
能的有目标性能的化合物结构。
随着分子生物学研究技术的突破——高通量筛选，新
药开发所需要的新分子实体的数目越来越多，科学家
体的半数抑制浓度IC50 和平衡解离常数Ki，研究亲和力。
② 动物离体组织功能实验：激动豚鼠支气管（M3）。
③ 信号转导机制研究：测定M受体激动药卡巴胆碱对转人m1m3受体亚型基因的CHO-K1细胞内第二信使的作用、量效关系。
六、群集筛选
传统的药物筛选方法是采用药理学的实验方法
高通量筛选（High-throughput screening，
术，研究药物对离子通道的影响
四、生物利用度的简化筛选模型
吸收、分布、代谢、排泄
肠道吸收模型
过血脑屏障的细胞培养模型
五、基因工程制备筛选模型-重组受体（克隆受体）
非选择性M受体激动药卡巴胆碱对M受体的药理学研究：
① 放射配基结合试验：3H-NMS为放射性配基，在转人m1m3受体亚型基因的CHO-K1细胞上，测试卡巴胆碱对M亚型受
到了90年代初：组合化学合成多肽衍生物，并逐渐应
用到小分子合成上。以合成小分子为主的平行单分子
合成有了很大的发展，并成为组合合成的主要技术。
组合化学的策略:化学组块的组合，存在多种组合排列。
组合合成（Combinatorial synthesis）：用一个构建模块的
n个单元与另一个构建模块的n个单元同时进行一步反应，得到
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
计
库
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类
药的最低标准，即分子量在500以下；氢键的给体不超过5
个；氢键的接受体不超过10个；计算的分配系数(正辛醇-水
系统)clogP值不超过5。上述原则只限于化合物经被动扩散
机理的吸收。
样品数据库
筛选模型数据库
生物活性数据库
天然产物库
化合物库
化合物组合库
基因重组库
主要来源于动植物、细
菌发酵产物
提取、分离、结构鉴定
组合合成
利用基因重组技术，合
成结构复杂的天然化合
物及利用微生物产生结
构新型活性物质
一、天然产物库
黄花蒿
Artemisia annula
喜树
Camptotheca acuminata
化合物的柔性不宜过强，否则会存在许多种构象；
化合物不得含有重金属和反应活性基团。
虚
拟
库
类
药
原
则
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
计
库
药代动力学性质
临床试验被终止淘汰的候选药物40%是由于药代动力学不合理
造成的；
决定药物能够穿越细胞膜并在胞浆中转运的性质是分子的化学
结构，表现在分子量，离解常数，亲脂性，极性表面积，以及
行提取、整理和统计分析, 来获得两个方面的信息：
①从已知分子中得到分子的各种物理化学参数，进行数据统计
分析, 预测药物所应具有的理化指标；譬如：对化合物
ADME/T性质(吸收、分布、代谢、排泄和毒性) 的预测；
②利用各种结构描述符或拓扑结构信息来寻找药物的共同结构
特征, 并依据这些结构特征对已有化合物进行活性预测、结构
把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物
群———化学库。
化学库是由诸多具有不同属性的有机化合物组成，组
合化学就是一种合成化学库的技术。
组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快
速合成新技术。
80年代中期：用九十六孔板在高分子笔上首次合成多
肽成功，标志着组合合成的开始。组合化学局限于用
固相方法合成多肽和多糖。
包甲素（BGT-A）：治青光眼
N
AcO
包甲素类似物→COPD药物（M3受体拮抗剂）
BGT-A
二、筛选模型的分类
体内筛选（in vivo）：不同动物的整体动物试验
体外筛选（in vitro）：分子、亚细胞、细胞、离
体器官（酶、受体、DNA等）
三、基于机理的筛选模型
膜压钳技术：记录单细胞跨膜电流和电压的电生理技
库
八、应用结构概念，预测治疗药物的致癌性
1、诱变性、致癌性与分子的结构有关
诱变性
致癌性
分子
结构
理化
性质
2、计算机自动化结构评估系统
在化学物质合成之前预测分子的诱变性和致癌性和
其他毒性
基于已有化合物的毒性和结构特征，经线性判别分析和多重
回归分析得到的模型，可用来预测未知物的毒性。
基于知识的专家系统(knowledge-based system)的软件可
虚
拟
库
类
药
原
则
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
计
库
知识产权的预测
化合物具备自主的知识产权和专利保护的前景，是开发决策
的重要指标，筛选虚拟库和组合库时要剔除已被其它专利覆
盖或有可能侵权的化合物。所以，完备的化合物检索查新系
统可确保化合物结构的新颖性。
虚
拟
库
类
药
原
则
药
代
性
质
潜
在
毒
性
专
利
指
导
受
体
结
构
设
微量—筛选样品需要量为微克级
灵敏—准确判断筛选样品的活性和选择性
经济—筛选费用低
高通量药物筛选的数据处理特点
计算机处理技术：自动化操作系统（药物筛选机器人）由计算
机控制的全自动实验室操作。
明确药物作用的靶分子结构，借助计算机，通过有机化学、量
子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子
结构。每100000个新化合物可能பைடு நூலகம்5个进入临床研究，最终