注射用雷贝拉唑钠的质量研究

注射用雷贝拉唑钠的质量研究

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

作者：胡开方，牛万刚，朱友双

【摘要】目的通过对注射用雷贝拉唑钠质量方法的研究，制定出符合注射用雷贝拉唑钠的质量标准。方法参考《中国药典》2005年版二部附录规定的检测方法，制定合适的注射用雷贝拉唑钠的鉴别、检查方法，采用高效液相法测定有关物质及含量，色谱柱：C18柱（5μm,150mm×4.6mm）；流动相：乙腈-水-三乙胺（30:70:0.5）（pH=7.0）；检测波长为292nm。结果注射用雷贝拉唑钠在60.05～140.11μg/ml 浓度范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系（r2=0.9994）,RSD=0.442%。结论制定的方法专属性强，重复性好，可以作为检查注射用雷贝拉唑钠质量的检测依据。

【关键词】注射用雷贝拉唑钠；有关物质；含量测定；高效液相色谱法

消化系统病症是常见的多发病之一，其中溃疡病为最常见。据IMS HEALTH的MIDS系统统计，治疗溃疡病药物一直稳居全球销售额首位。

近十几年抗溃疡药物研究已趋向于能选择性抑制胃酸分泌的药物，这些药物大致分为以下四类：（1）胆碱能M-受体拮抗剂，如哌仑西平；（2）组胺H2-受体拮抗剂，如西咪替丁和雷尼替丁；（3）黏膜保护促进剂，如前列腺素类似物PGE2等；（4）质子泵抑制剂（PPI）－H+/K+ -APT酶抑制剂，如奥美拉唑和雷贝拉唑钠。M-受体拮抗剂因副作用大，而抗溃疡作用较弱，逐渐被H2-受体拮抗剂所取代；后者目前虽然方兴未艾，且几经改进，但有不适应证和副作用等缺陷［1，2］。作为细胞保护剂前列腺素类似物因其来源和合成困难，且作用强度不大，前景不太理想。20世纪80年代开发上市的PPI，因其作用机制独特，作用特异性高，作用强度大且时间长，广泛用于与酸有关的各种紊乱性疾病而日益受到青睐。

雷贝拉唑钠是一种苯并咪唑取代物，通过与胃腔内壁细胞质子泵的键合，抑制胃酸分泌［3］。本品特异性抑制三磷酸腺苷酶的作用，该酶是胃酸生成的关键酶。雷贝拉唑钠（Rabeprazole sodium）是由日本卫材公司开发的质子泵抑制剂，国内外已经上市的剂型有肠溶片和肠溶胶囊，我公司已经成功开发出雷贝拉唑钠肠溶胶囊，规格为10mg/粒。注射用雷贝拉唑钠于2004年7月在印度上市，剂量为20mg，生产公司为印度Cadila制药有限公司，商品名：Rabeloc IV。为方便临床选择用药，我们研制了注射用雷贝拉唑钠，规格为20mg/瓶。

综上所述，为控制产品的质量，本文设计了注射用雷贝拉唑钠的质量研究。

1 药品、材料和仪器

1.1 药品（1）样品：样品批号及规格：050304、050306、050308（20mg/瓶）；样品处方：雷贝拉唑钠：甘露醇（20mg:40mg）；样品来源：扬子江药业集团有限公司药物研究所自制。（2）对照品：本品对照品来源：以公司申报原料精制方法纯化所得精制品（批号：041225），其有关物质为0.15%，含量为99.82%，可作为分析用对照品。

1.2 材料甘露醇：注射级，青岛明月海藻集团有限公司提供；甲醇：色谱级，国药集团化学试剂有限公司提供；乙腈：色谱级，国药集团化学试剂有限公司提供；三乙胺：分析纯，天津市博迪化工有限公司提供。

1.3 仪器紫外分光光度计：UV2401PC（日本岛津）；高效液相色谱仪：LC-10AT泵，SPD-10A紫外检测器（日本岛津）；分析天平：100AS （德国赛多利斯）；酸度计：PHS-25C（上海鹏顺科学仪器有限公司）；微粒分析仪：GWF-5J（天河医疗仪器有限公司）。2 注射用雷贝拉唑钠的质量研究

2.1 性状取本品三批样品（批号：050304、050306、050308），目测检查；结果：三批样品均为白色疏松块状物及粉末；本品所用的原料（雷贝拉唑钠）及辅料（甘露醇）均为类白色或白色，且为冷冻干燥制品。样品性状由原辅料性状决定，根据以上结果确定本品性状为：本品为白色或类白色疏松块状物及粉末。

2.2 鉴别

2.2.1 雷贝拉唑钠特征反应根据原料的鉴别方法确定本品的化学鉴别方法为：取本品适量（约相当于雷贝拉唑钠10mg），加水20ml

使溶解，取2ml，加稀盐酸5滴，再加硅钨酸试液1ml，摇匀，即产生白色絮状沉淀。取注射用雷贝拉唑钠三批样品（批号：050304、050306、050308），依上法测定，均产生白色絮状沉淀。用处方量辅料，参照上述方法进行试验，结果无白色絮状沉淀。结果显示：本品所用辅料对上述鉴别无影响。上述鉴别方法专属性强，列入标准。 2.2.2 高效液相色谱法［4］在含量测定项下记录的高效液相色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰保留时间一致。取本品三批样品（批号：050304、050306、050308）及雷贝拉唑钠对照品，依上法测定，结果见图1～4。

按处方量比例配制辅料空白液，照含量检测法色谱条件进样，在对照品主峰保留时间位置，空白液无峰，结果见图5。综合以上结果，高效液相鉴别方法专属性强，列入标准。

2.2.3 钠盐鉴别反应本品为苯并咪唑的钠盐，因此应符合钠盐的鉴别反应，方法如下：取铂丝，用盐酸润湿后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。对注射用雷贝拉唑钠三批样品（批号：050304、050306、050308），依上法测定，均有鲜黄色火焰。取处方量辅料，参照上述方法进行试验，结果火焰无色。结果显示：本品所用辅料对上述鉴别无影响。上述鉴别方法专属性强，列入标准。

3 检查

3.1 碱度仪器：PHS-25C型酸度计；试剂：仪器校正用标准缓冲溶液；试验方法：取混合磷酸盐标准缓冲液（pH 6.86）校正pH计（雷磁PHS-25C），使仪器示值为pH 6.86，定位后，用pH 9.28的四硼酸

钠缓冲液核对仪器示值，调斜率使示值为pH 9.28。取注射用雷贝拉唑钠三批样品（批号：050304、050306、050308）各1瓶，加水20ml 使溶解，照pH值测定法，依法测定（中国药典2005年版二部附录ⅥH）［5］，测得结果见表1。表1 注射用雷贝拉唑钠碱度测定结果根据样品的pH值测定结果及处方工艺筛选结果确定本品的碱度范围为：9.5～11.5。

3.2 溶液的澄清度与颜色试剂：浊度标准液；澄清度试验方法：取三批样品各5瓶，分别加注射用水5ml使溶解，与5ml浊度标准液在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000lx,从水平方向观察、比较；检查溶液的澄清度及其浑浊程度，结果见表2；试剂：黄色标准比色液；颜色试验方法：取三批样品各5瓶，分别加注射用水5ml使溶解，与5ml黄色1号标准液同置白色背景下，平行观察，检查溶液颜色，结果见表2。本品稳定性考察结果表明：本品在考察过程中溶液的颜色略有加深，其他指标均无明显变化，故参照稳定性考察结果，将本品临床试验用质量标准中溶液的颜色限定为“不超过黄色标准2号色”；由以上结果确定：本品溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2005年版二部附录Ⅸ B）比较，不得更浓；如显色，与黄色2号标准液（中国药典2005年版二部附录Ⅸ A）比较，不得更深。表2 注射用雷贝拉唑钠澄清度与颜色测定结果

3.3 水分本试验分别采用干燥失重和费休氏法测定本品的水分，比较结果，选择并最终确定注射用雷贝拉唑钠的水分测定方法。

3.3.1 干燥失重测定水分取三批样品各约1.0g，平行取3份，置