聚乙烯醇大分子单体及其功能微球的制备_郑广通

ＮＡＡＡＤＡ 的结构进 行 分 析。 用 香 港 基 恩 士 有 限 公 司 ＶＨＸ－
１０００Ｃ 型超 景 深 三 维 显 微 镜 观 察 ＰＶＡ 功 能 微 球 的 大 小 与
形貌。
１．３ ＰＶＡ 功能微球的 ｐＨ 敏感性测试
取一定量的 ＰＶＡ 功能微 球 样 品，在 ｐＨ 值 为 ２．０、７．０ 和 １２．０等离子强度的缓冲溶液中，交 替 浸 泡 ２ｈ，离 心 取 出 微 球，
图２ ＰＶＡ１７８８，ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ，ＮＡＡＡＤＡ 的 ＦＴ－ＩＲ 谱图
２．２ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 的１ Ｈ－ＮＭＲ 分析
以 氘 代 二 甲 亚 砜 为 溶 剂，对 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 进 行１ Ｈ－ ＮＭＲ 表征，其谱图见 图 ３。 由 图 ３ 可 知，δ８．１３ 处 有 一 单 峰， 归 属于－ＮＨ－中的质子峰，δ６．２８、δ６．１２、δ５．５６ 处的质子峰归 属于不饱和双 键－ＣＨ＝ＣＨ２ 中 的 质 子 峰，δ３．８３ 处 的 单 峰 归 属于－ＯＨ 的质子峰。由１ Ｈ－ＮＭＲ 谱 图 分 析 表 明，所 制 备 的 物 质即为 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ，且从 核 磁 谱 图 中－ＮＨ－与－ＯＨ 质 子 峰 的 面 积 比 可 知 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 的 取 代 度 与 ＮＡＡＡＤＡ 和 ＰＶＡ 的投料比基本一致。
关键词 聚乙烯醇，大分子单体，功能微球，ｐＨ 敏感
Ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ） ｍａｃｒｏｍｅｒ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ
Ｚｈｅｎｇ Ｇｕａｎｇｔｏｎｇ Ｎｉ Ｚｈｏｎｇｂｉｎ Ｓｈｉ Ｄｏｎｇｊｉａｎ Ｃｈｅｎ Ｍｉｎｇｑｉｎｇ
图１ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 的制备
１．２．２ ＰＶＡ 功能微球的制备
称取０．４ｇ的 ＣＡＢ 溶于４０ｍＬ 乙 酸 正 丁 酯 中，在 Ｎ２ 保 护 下 搅 拌；将 ０．２５ｇ 的 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ、０．０５ｇ 的 ＡＭＰＳ、 ０．０２５ｇ 的 ＫＰＳ、５０μＬ 的 ＴＥＭＤＡ 和０．０１ｇ的 ＭＢＡ 溶于４ｍＬ 水中配成水相，加入 上 述 有 机 相 中，５５℃ 下 搅 拌 反 应 ３ｈ，将 产
本研究用氨基乙醛二甲基缩醛与丙烯酰氯反应合成 Ｎ－丙 烯酰胺基乙 醛 二 甲 基 缩 醛 （ＮＡＡＡＤＡ）中 间 体，使 其 与 ＰＶＡ 发生缩 醛 交 换 反 应 以 制 备 ＰＶＡ 大 分 子 单 体 （ＰＶＡ－ＮＡＡＡ－ ＤＡ），在交换反应中调节 ＮＡＡＡＤＡ 的加入量以控制不饱和双 键的引入 密 度。 使 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 和 ＡＭＰＳ 进 行 反 相 悬 浮 自由基共聚，制备 具 有 ｐＨ 敏 感 性 的 交 联 型 ＰＶＡ 功 能 微 球， 对其相关性能进行考察，以 ５－氟 尿 嘧 啶（５Baidu NhomakorabeaＦｕ）为 模 型 药 物，考
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （５１１７３０７２） 作 者 简 介 ：郑 广 通 （１９８７－ ），男 ，硕 士 研 究 生 ，主 要 从 事 聚 合 物 微 球 的 制 备 与 性 能 研 究 。 联 系 人：陈明清，教授。
第 １０ 期
郑 广 通 等 ：聚 乙 烯 醇 大 分 子 单 体 及 其 功 能 微 球 的 制 备
Ｖｏｌ．４２ Ｎｏ．１０ ·２８·
化 工 新 型 材 料 ＮＥＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ
第 ４２ 卷 第 １０ 期 ２０１４ 年 １０ 月
聚乙烯醇大分子单体及其功能微球的制备
郑广通 倪忠斌 施冬健 陈明清＊
（江南大学 食品胶体与生物技术教育部重点实验室 化学与材料工程学院，无锡 ２１４１２２）
体积。
１．４ ＰＶＡ 功能微球的载药性能测试
取一定量的 ＰＶＡ 功能微球浸 泡 于 一 定 浓 度 的 ５－Ｆｕ的 水
溶液中，２４ｈ后离心取出微 球，将 其 浸 泡 于 ３７℃ 的 ｐＨ 值 分 别 为２．０、７．０ 和 １２．０ 等 离 子 强 度 的 缓 冲 溶 液 中 ，固 定 时 间 间
隔 ，取 上 清 液 ，测 定 吸 光 度 ，计 算 释 药 率 。
２ 结 果 与 讨 论
２．１ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 的 ＦＴ－ＩＲ 分析
由 图２ 可 见 ，ＰＶＡ１７８８（ａ）在３２００～３５００ｃｍ－１ 处 的 吸 收 峰 归 属 为－ＯＨ 伸 缩 振 动；中 间 体 ＮＡＡＡＤＡ （ｃ）在 ３２００～ ３５００ｃｍ－１处的吸收峰 为 酰 胺 基 中 Ｎ－Ｈ 的 伸 缩 振 动；与 （ａ）相 比 ，ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ（ｂ）在 １７００ｃｍ－１ 附 近 的 特 征 吸 收 峰 位 置 未 发生变化，这为 ＰＶＡ 上 未 醇 解 酯 基 中 Ｃ＝Ｏ 的 特 征 吸 收，在 １６６２ｃｍ－１处 出 现 了 归 属 酰 胺 基 中 Ｃ＝ Ｏ 的 特 征 吸 收 峰 和
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｎ－ａｃｒｙｌａｍｉｄｏａｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｌ（ＮＡＡＡＤＡ）ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｕｓｅｄ ａｍｉｎｏａｃｅｔ－
ａｌｄｅｈｙｄｅ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｌ ｗｉｔｈ ａｃｒｙｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）（ＰＶＡ）ｍａｃｒｏｍｅｒ（ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ）ｗａｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ａｃｅｔａｌ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＡＡＤＡ ａｎｄ ＰＶＡ ｉｎ ａｃｉｄｉｃ ｍｅｄｉｕｍ．Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ ｗａｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ＦＴ－ＩＲ ａｎｄ １ Ｈ－ＮＭＲ．Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ＰＶＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｗｅｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｉｎｖｅｒｓｅ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｐｏｌｙ－ ｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ ａｎｄ ２－ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｏｐｔｉｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ ｏｂｓｅｒｖａ－ ｔｉｏｎ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ＰＶＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｗｉｔｈ ｐＨ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｈａｄ ｕｎｉｆｏｒｍ ｓｉｚｅ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｔｈｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｒａｔｉｏ ｏｆ ５－Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５－ Ｆｕ）ｆｒｏｍ ＰＶＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｒｅａｃｈｅｄ ７２．３％ ｉｎ ｐＨ＝７．０ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ．
物过滤，经乙酸正丁酯和乙酸乙酯洗涤数次，在４０℃的 真 空 烘
箱中烘干，得 ＰＶＡ 功能微球样品。
１．２．３ 结 构 与 形 貌 表 征
用加拿 大 ＡＢＢ 公 司 的 ＦＴＬＡ２０００ 型 傅 里 叶 变 换 红 外
（ＦＴ－ＩＲ）对 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 进 行 定 性 表 征。 用 德 国 ＢＲＵＫ－ ＥＲ 公司 ＰＣ－１２０／１００ １０ＲＴＳ 型 核 磁 共 振 （１ Ｈ－ＮＭＲ）对 ＰＶＡ－
用滤纸迅速拭 去 其 表 面 的 水 分，测 试 其 粒 径，按 式 （１）计 算 其
在不同 ｐＨ 值的缓冲溶液中的溶胀比（Ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｒａｔｉｏ）。
Ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｒａｔｉｏ＝ （Ｖ１－Ｖ２ ）／Ｖ２
（１）
式（１）中，Ｖ１ 为 溶 胀 后 微 球 的 体 积 ；Ｖ２ 为 溶 胀 前 微 球 的
察所得微球作为药物载体的可行性。
１ 实 验 部 分
１．１ 试 剂
聚乙烯醇（ＰＶＡ，１７８８）；氨 基 乙 醛 二 甲 基 缩 醛 （分 析 纯 ）； ２－丙烯酰胺－２－甲基丙磺酸 （ＡＭＰＳ）（工 业 级，使 用 前 提 纯 ）；醋 酸丁酸纤 维 素 （ＣＡＢ，Ｍｎ～３００００）；丙 烯 酰 氯、二 氯 甲 烷、过 硫 酸钾（ＫＰＳ）、Ｎ，Ｎ’－亚 甲 基 双 丙 烯 酰 胺 （ＭＢＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ 四 甲 基 乙 二 胺 （ＴＭＥＤＡ）、乙 酸 正 丁 酯 均 为 分 析 纯 。
摘 要 由氨基乙醛二甲基缩醛与丙烯酰氯反应得到 Ｎ－丙烯酰胺基乙 醛 二 甲 基 缩 醛（ＮＡＡＡＤＡ），在 酸 性 介 质 中 使 其与聚乙烯醇（ＰＶＡ）发生缩醛交换反应，制得了 ＰＶＡ 大分子单 体 （ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ）。 用 傅 里 叶 红 外 （ＦＴ－ＩＲ）、核 磁 共 振 （１ Ｈ－ＮＭＲ）对 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 的化学结构进行表征；并以 制 备 的 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 及 ２－丙 烯 酰 胺－２－甲 基 丙 磺 酸 （ＡＭＰＳ） 为共聚单体，经反相悬浮法制备了具有 ｐＨ 敏感性的交联型 ＰＶＡ 功 能 微 球，通 过 光 学 显 微 镜 观 察 了 微 球 的 大 小 与 形 貌。 结果表明：所制备的微 球 粒 径 较 均 一，单 分 散 性 良 好，在 ｐＨ＝７．０ 的 缓 冲 溶 液 中 对 ５－氟 尿 嘧 啶 的 释 药 率 最 大 可 达 到 ７２．３％，具有显著的 ｐＨ 敏感性。
图３ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 的１ Ｈ－ＮＭＲ 谱图
２．３ ＰＶＡ 功能微球的形貌分析
图４给出了 ＡＭＰＳ与取代度为５％的 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 在 不同质量比 下 （ａ～ｄ）及 ＡＭＰＳ 用 量 为 ２０％ 时 与 不 同 取 代 度 的 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 共聚（ｅ～ｈ）所 制 备 的 ＰＶＡ 功 能 微 球 的 光 学显微镜照片。从 图 ４ 可 知，当 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 取 代 度 不 变 时，所得微球粒径随着 ＡＭＰＳ用量的增加先增大后减小，粒 径 从１４０μｍ 增加到１９０μｍ，再减小到７０μｍ；当 ＡＭＰＳ用 量 固 定 时，所得 微 球 粒 径 随 着 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 取 代 度 的 增 加 而 增 大，粒 径 从 １５０μｍ 增 加 到 ２８０μｍ。 主 要 原 因 是：当 取 代 度 不 变，ＡＭＰＳ用量较少时，随 着 ＡＭＰＳ 用 量 的 增 加，其 在 聚 合 过 程中能全部进入 核 内 与 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 进 行 共 聚 形 成 微 球， 因而微球粒径增大；当 ＡＭＰＳ用量增大到一定程度后，随着 其 用量的继续增大，由于 ＡＭＰＳ自身所带电荷间的排斥作用，使 得每个核所能容纳的电荷存在 一 个 极 限，当 达 到 这 一 极 限 后，
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｐｏｌｙ（ｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ），ｍａｃｒｏｍｅｒ，ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ，ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
ＰＶＡ 是一种水溶性、生 物 相 容 性 及 酶 降 解 性 等 优 异 的 通 用 型 聚 合 物 ，在 工 业 和 生 物 医 学 材 料 等 领 域 应 用 广 泛［１－７］，对 其进行化学交联可制备出 ＰＶＡ 微球或 互 穿 网 络 结 构 的 凝 胶， 由于常用交联剂戊二醛的毒性及冷冻解冻制备凝胶条件的苛 刻 性 ，限 制 了 它 们 在 生 物 医 学 领 域 中 的 使 用 。 ［８－１０］ 因 而 Ａｌｅｘ－ ａｎｄｅｒ和 Ａｙｍａｎ［１１－１２］在 较 高 的 反 应 温 度 下 分 别 将 甲 基 丙 烯 酸 缩水甘油酯 和 马 来 酸 酐 接 枝 到 ＰＶＡ 上 得 到 ＰＶＡ 大 分 子 单 体，并以大分子单 体 为 基 体 制 备 了 性 能 优 良 的 大 孔 和 ｐＨ 敏 及温敏性凝胶。
· ２９ ·
水中，配成质量分数为１０％的溶液；将 一 定 量 的 ＮＡＡＡＤＡ 加 入 ＰＶＡ 水溶液中，用盐酸调 节 体 系 的 ｐＨ，搅 拌 ２４ｈ。 反 应 结 束后，经 透 析、冷 冻 干 燥 得 ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ，反 应 方 程 式 见 图 １。
１６２６ｃｍ－１处归属 Ｃ＝Ｃ 的 伸 缩 振 动 吸 收 峰，初 步 说 明 ＰＶＡ－ ＮＡＡＡＤＡ 大分子单体合成成功。
１．２ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 及 ＰＶＡ 功能微球的制备与表征
１．２．１ ＰＶＡ－ＮＡＡＡＤＡ 的制备 在 ５０ｍＬ 三 口 烧 瓶 中 加 入 １ｍｏｌ氨 基 乙 醛 二 甲 基 缩 醛、
１ｍｏｌ三乙胺及３０ｍＬ 二 氯 甲 烷 搅 拌 均 匀 后 置 于 冰 浴 中，加 入 １．１ｍｏｌ的丙烯酰氯反应３ｈ，反应 液 经 洗 涤、分 液、去 除 有 机 相 得 ＮＡＡＡＤＡ 中间体；准确称取一定量的 ＰＶＡ 溶于９０℃ 的 热
（Ｔｈｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ， Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｎａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｘｉ ２１４１２２）