朱登纳-生酮饮食治疗儿童难治性癫痫(课)

难治性癫痫现状
尽管有很多新的药物问世，但癫痫治疗的现状与 过去二十多年以前相比并无大的改善，相同比率 的患者过去对药物不起反应，现在对药物也同样 不起反应。
36% 怎么办? 47%
4% 13% 未接受过治疗的癫痫病人 (n=470)
第一种单药控制 第二种单药控制 第三种单药或多药联合应用控制 药物抵抗性癫痫
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癫痫发作的频率
药物控制的时间
13
生酮饮食疗法的起源与发展
生酮饮食是从观察饥饿能减少癫痫发作而开始的。 很早以前，Hippocrates用饥饿疗法来治疗癫痫， Bible提到饥饿疗法作为癫痫治疗的一种方法。 20世纪20年代，美国医生Hugh Conklin采用禁食 而不禁水的办法治疗癫痫患儿，取得了很高的治 疗成功率，较多患者很长时间无癫痫发作。 1921年，美国Mayo Clinic的Wilder 医生首先提出 一种生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物饮食）可 模拟饥饿的代谢效果，首次应用于癫痫治疗已被 证明是一种有效的疗法。
频率 肌阵挛发作 痉挛 强直发作 11, 6% 15, 9% 2, 1% 3, 2% 23, 14% 23, 14% 阵挛性发作 失张力发作 非典型失神发作 36, 20% 17, 10% 6, 4% 9, 5% 13, 8% 12, 7% 局灶性阵挛性运动性发作 多动型自动症 抑制性运动发作 偏侧阵挛发作 局灶性发作继发为全面性发 作 强直-阵挛发作
1998年，Johns Hopkins Hospital(JHH)报道了 150例难治性癫痫患儿，采用生酮饮食治疗3、6、 12月，以及3到6年随访情况：
一半患儿发作减少超过50%，约1/3发作减少90%。约 10%达到无癫痫发作且不再使用药物的效果； 自1920年以来，对不同年龄组、不同癫痫频率、不同 国家报道的生酮饮食疗效结果基本一致。
生酮饮食治疗 儿童难治性癫痫
郑州大学第三附属医院 河南省儿童脑瘫康复医院 朱登纳
神奇的食物疗法—— 生酮饮食
什么是生酮饮食(ketogenic diet,KD) ？


是一种将身体的主要代谢能源从利用葡萄糖转化 为利用脂肪的饮食，在医学上用来控制癫痫；
是一种高比例脂肪、适量蛋白质、低碳水化合物 的饮食组合。蛋白质足够生长发育。通常以4：1 开始，即脂肪/（蛋白质＋碳水化合物）＝4：1； 是一种治疗儿童难治性癫痫的有效治疗方法。具 有副作用较少、不会影响患者的心智发育、费用 低、疗效好等优点。
类型和原则
2 % 35% 49% 16% 日常生活比例 0.2:1（0.3:1） 6% 30% 64%
脂肪 蛋白
2% 8%
90%
碳水化 合物
经典KD （LCT，MCT） 比例4:1（3:1） 10% 30% 60%
改良Atkins（MAD) 比例1:1（2:1）
低糖指数(LGIT) 比例0.6:1
Dimitrios I,et al.Characteristics and Prognosis of Epilepsy in Children With Cerebral Palsy.J Child Neurol ,1999 14: 289
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部分性或全身 性发作
影响预后的 因素
2.生酮饮食的机制 生酮饮食是一个高脂、低碳水化合物和适当蛋白 质的饮食，它模拟了人体饥饿的状态。脂肪代谢 产生的酮体作为另一种身体能量的供给源可以产 生对脑部的抗惊厥作用。其具体的抗惊厥机制还 不清楚。一般认为可能有以下几方面：
改变脑的能量代谢方式。 改变细胞特性，降低兴奋性和缓冲癫痫样放电。 改变神经递质、突触传递的功能。 改变脑的细胞外环境, 降低兴奋性和同步性。
KD的疗效
22个3-4级研究：系统回顾和Meta分析(3-6-12月) （summarised in J H Cross Epilepsia 49, 2008）
----无发作：3-35% ----减少>90%：19-56% ----减少>50%：15-100%
一个随机双盲对照研究（E.G Neal,J H Cross,the lancet
Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319.
脑瘫合并癫痫
脑瘫合并癫痫的比率报道不一，最少为12%， 最多为90%，大多数为25%-45%； 本中心研究发现1198例脑瘫患儿中合并癫 痫的比率为19.28%。
中国当代儿科杂志, 2010, 12(12): 22-24.
生酮饮食过程中，中间代谢产物的抗惊厥作用；乙酰乙酸 可对抗兴奋性神经递质谷氨酸的作用。
张月华, 中国实用儿科杂志2011,26(7):494-496
什么时候考虑KD？ 2-3种药物失败 又无手术适应症
首选治疗：
葡萄糖载体蛋白缺乏症（GLUT-1）
丙酮酸脱氢酶（PDH）缺陷症
KD治疗有效的癫痫综合症
目前国际上普遍认为生酮饮食对50-80％的难治性 癫痫儿童对有效，30％的儿童可减少90％的发作， 10-20%的患者可完全控制发作；许多患者能减少 抗癫痫药的应用，减少药物副作用，并能改善认 知和行为障碍。
通常接受饮食治疗的年龄是1-10岁，但不排除其 他年龄患者试用。
目前在世界范围的应用
Knezević-Pogancev M. Cerebral palsy and epilepsy . Med Pregl. 2010 Jul-Aug;63(7-8):527-30.
脑瘫合并癫痫发作类型
作者
Nathanel等65 例
癫痫发作类型
全面性强直阵挛发作33.8% 部分发作29.2%
Rahman等60例 全面性强直阵挛发作最多见66% 其次是肌阵挛发作29% Senbil等74例 全面性强直阵挛发作最多见45.2% 其次是肌阵挛发作16.2%和部分性发作15.8%
目前有以下假说：
KD治疗过程中机体产生大量酮体（丙酮、乙酰乙酸和β羟丁酸），可对钾离子和钠离子通道产生影响，从而发挥 抗癫痫作用；KD使多不饱和脂肪酸合成增加，后者可抑 制神经元电压门控钠离子通道，发挥抗癫痫作用；
KD对脑内神经递质的影响。有研究显示，KD治疗的难治 性癫痫患儿脑脊液中抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA） 水平较治疗前明显升高，疗效良好组患儿脑脊液中GABA 含量高于疗效欠佳组；
脑瘫合并癫痫的预后
完全控制率为65.2%， 75.3%病人在3年以上时间无 发作可以撤药，24.7%仍需服用抗癫痫药物； 脑瘫合并癫痫患儿病死率明显高于单纯癫痫患儿， 其影响因素很多，包括脑瘫类型、智力水平、发作 形式是否单一以及是否单药治疗等； 脑瘫合并癫痫的10年病死率为10%，均合并严重的 智力障碍；痉挛性四肢瘫10年病死率为80%。
1924年美国Peterman医生报道，应用该生酮饮食 最初治疗的17例病人中有10例癫痫发作完全控制， 其中9例仅用生酮饮食； 1938年由于苯妥因的问世而减少应用； 近二十年来，尽管各种新型抗癫痫药的不断问世， 人们发现这些药物并不能治愈所有的癫痫，难治 性癫痫的比例始终在30％左右，于是生酮饮食作 为一种有效的疗法又得到了人们的重视； 1990s由于Charlie的治疗和基金会的创立得到大 力发展；
Landau-Kleffner
亚急性硬化性全脑炎
生酮饮食禁忌症：
禁忌症：脂肪酸氧化（β-氧化）障碍，酮体
生成/分解缺陷，丙酮酸羧化酶缺乏症，严重肝
脏疾病，某些线粒体病，卡尼丁缺乏等
相对禁忌症：
重度营养不良、没有办法维持足够营养者
可以通过外科手术治疗者
患者或家属缺乏耐心、不配合治疗的
Aneja等85例 Carlsson等55 例
全面性强直阵挛发作32.9% 部分发作24.7% 全面性发作23.6% 部分性发作及部分继发全面性发作43.6%
J Eur Pae Neurol, 2010. 1; J Mymensingh Med, 2004
脑瘫合来自百度文库癫痫发作类型
本中心研究： 215例脑瘫合并癫痫 患儿中，临床表现 为全面性发作103例 （47.9%）， 部分性发作67例 （31.2%）， 多种发作类型35例 （16.3%）， 癫痫持续状态10例 （4.7%）；

什么是难治性癫痫？
国际抗癫痫联盟：通过2种正规的抗癫痫方案规范治 疗后，发作仍然得不到控制的，即为难治性癫痫； 目前有20－30％的癫痫患者属于难治性。2种正规药 物治疗后发作仍得不到控制的，选用第3种药控制发 作的可能性不到5％；
反复的癫痫发作对大脑损伤非常严重，从而影响患儿 的智力、语言、运动。
WS MAE (oguni 2002,caraballo 2006,kilaru 2007) SME (Caraballo RH, Epilepsia ,2005,Fejerman 2005) Lennox-Gastaut (Freeman 1999) Tuberose Sclerosis (Kossoff 2005, coppola 2006) Early Onset Absence Epilepsy Rett syndrome (Has 1986)
Neurology,2008)
----KD>control ----MCT=LCT ----Generalized=focal
实用儿科临床杂志,2007,22(8): 613-614.
脑瘫合并癫痫的治疗
迅速而有效地控制癫痫发作对脑瘫的恢复 有促进作用。 治疗较单纯癫痫更难，大多需多药联用， 发作控制率在37% -65.2%； 有报道脑瘫合并癫痫患儿中，26%至少需要 6个月的多药联用；需多药联用的以痉挛性 四肢瘫和痉挛性偏瘫占最多（35%和28%)， 而痉挛性单瘫较少（11%）。
Worldwide Use of the Ketogenic Die. Kossoff, Epilepsia, 2005
目前，生酮疗法在世界范围内已得到较广泛的开展，已有45个 国家约80个中心可提供生酮饮食治疗。
非多种治疗无效后的最后选择：当癫痫患者对两 或三种抗癫痫药无反应的时候，生酮饮食就可以 考虑使用了。对某些特殊癫痫发作的患者如肌阵 挛、失张力发作癫痫，可以作为首选疗法。 在很多药物治疗无效后，它确实还有效。有研究 发现：即使在6种抗癫痫药物治疗无效的情况下， 30％的患者在治疗1年后仍能减少90％的发作。 良好耐受； 生酮饮食是一个高脂饮食，有些医生认为可能会 引起高脂血症、心脏病和中风。实际上目前还没 有发现增加心脏病和中风发病风险的证据。
脑瘫合并癫痫
发病年龄早：超过50%患儿首次发作在1岁以内；
多为继发性癫痫，常难控制，部分需2种或2种以 上药物治疗，剂量较大，疗程偏长； 易转为难治性癫痫及癫痫持续状态； 发作类型多，往往为癫痫综合征，且常伴精神发 育迟滞。
脑瘫合并癫痫的发作类型
多数报道以全面性发作为主，其次是肌阵挛发作， 癫痫持续状态发生率高。 也有报道复杂部分性发作和部分继发全面性发作 是最常见的癫痫发作类型；婴儿痉挛、LennoxGastaut综合征（LGS）是常见的癫痫综合征类型。 脑瘫合并的癫痫多种发作类型有失张力并部分性 发作，强直并肌阵挛发作，失张力并不典型的失 神发作，强直并不典型的失神发作，复杂部分、 强直并肌阵挛发作。
LGIT
MAD KD
MCT
生酮饮食的原理机制
1.脑的能量代谢和酮体代谢 在进食过程中，葡萄糖通过促进葡萄糖转运载体 （facilitated glucose transporter，GLUT1）进入 脑部。在禁食过程中，脂肪酸为肌肉和其他组织 提供能量，但它不能进入脑部。由脂肪酸产生的 酮体和肝脏中的生酮氨基酸（ketogenic amino acids，ketogenesis）通过转运载体（MCT1 transporter）进入大脑为其提供另一种能量。 “酮体”包含了3种成分：乙酰乙酸, β-羟丁酸, 丙 酮。新生儿、幼童较成人更易产生和利用脑部酮 体3-4倍。