17.速释口服固体制剂溶出度检查方法的建立

USP 1
USP 2
USP 6
USP 4
USP 7
4
溶出度检查方法的定义和目的 Click to edit Master title style
1期
2期
3期
商业化产品
生物相关（基于生理）方法
临床相关方法
QC（监管）方法 多介质溶出度检查方法
定义 用途
设计用于模拟药物在人胃肠道内 经历不同的生理环境、研究胃、 肠和结肠中或食物影响（即禁食 与进食状态）下药物的溶出行为 的方法
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速释口服固体制剂溶出 度检查方法的建立
孙思汛（Susan Sun） 默沙东亚太区分析总监 ICH Q4 研讨会，北京
2018 年 10 月
1
议题 Click to edit Master title style
溶出度的定义及测试目的，它在产品研发过程中的应用及其 上市产品中作为质量控制（QC）手段的应用
“根据原料药水溶性和肠道渗透性对其进行分类的科学框架”
渗透性
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I
1.0 高溶解性 高渗透性
II
低溶解性
高渗透性
0.1
III
高溶解性
IV
低溶解性
低渗透性
低渗透性
0.01 低
高 最高剂量溶解所需介质的体积
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BCS 的基本概念 Click to edit Master title style
制剂中的药物
kd
溶解后的药物
吸收后的药物
kp
kd = 溶解速率
与原料药 (API) 的溶解度、处方 的特性有关
kp = 渗透速率 主要与原料药 (API) 的分子结构有关 可能取决于原料药的成盐结构、食物、辅料等
kd & kp 快 – 药物的吸收良好 BCS I 类
kd >> kp – 药物的吸收受渗透性控制 BCS III 类
• 预测候选处方在体内 • 用于上市商业批放行
的生物表现（排序）， 和稳定性监测的质量
预测（IVIVC）或确
控制手段（“Q”）
认放行时或稳定性研 • 确保批间与批内一致
究中可接受/不可接受
性，防止常规生产中
的产助制定常规放行和
变化。
稳定性质量标准 (QC) • 通过Q 或 f2 曲线相似
50 转速
水浴温度 37 oC ± 0.5 oC
桨中心与晃动度 取样深度
桨深度
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用于 QC 溶出度检查的标准 USP 设置/
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装置
• USP 1：篮法 • USP 2：桨法 • USP 3：往复筒法 • USP 4：流通池法 • USP 5：桨碟法 • USP 6：转筒法 • USP 7：往复支架法
• 处方筛选/排序，优化 • 预测食物对溶出的影响 • 体内体外相关性（IVIVC）的
建立 • 基于生理的药物动力学
（PBPK） 模型的建立 • 潜在生物药剂学风险的评估
能将体外溶出数据与体 能检出产品在常规生产 内药代动力学（PK）数 过程和/或储存过程中发 据联系到一起，建立体 生严重影响产品性能变 内体外相关性（IVIVC） 化的方法 或体内体外关系（IVIVR） 的方法
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示例 1 – 受崩解时限控制的溶出度 Click to edit Master title style
10 分钟时的溶出量（% ）
崩解时间 （分钟）
100 95 90 85 80 75 10
BCS 1 速释产品
3
2
1
15
20
硬度（ kP）
25
0 10
15
20
25
硬度（ kP）
Ke/Kd < Kg, Kapi. 崩解时限检查比溶出度检查对工艺参数 (如 硬度) 更有区分力，因此崩解时限与产品质量控制的相关性更 大，崩解时限检查作为控制质量的放行手段。
生物药剂学分类系统（BCS）的基本概念 溶出机制及处方特性对溶出度的影响 如何建立良好的溶出度检查方法作为产品质量控制（QC）手
段 溶出度检查方法的区分力 溶出度质量标准的制定
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溶出度定义 Click to edit Master title style
溶出度是以速率（一段时间内药物的溶出量）作为表征来描述 药物溶于溶剂的动态过程
并支持上市批准后的
性证明某些上市批准
变更
后变更（SUPAC）的
合理性
符合各国监管部门（US， EU，JP 等）规定的跨越生 理 pH 范围的各种溶出介质 且条件明确的一组溶出度检 查方法
• 用于处方桥接和/或工艺 变更，以支持： – 生物等效性豁免 – 上市批准后变更 （SUPAC）
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生物药剂学分类系统（BCS） Click to edit Master title style
粘合性质很重要 制粒参数为 CPP
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示例 3 – 受 API 特性控制的溶出度 Click to edit Master title style
如果可建立硬度与崩解时限的强相关关系，片剂硬度检查 可替换崩解时限检查作为控制质量的放行手段。
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示例 2 – 受颗粒溶解性控制的溶出度 Click to edit Master title style
片剂，载药量相同，片剂 重量成倍数关系
BCS IV类药物 湿法制粒 Kg < Ke/Kd, Kapi - 颗粒的
药物
K溶出 = ƒ（K溶蚀/崩解; K颗粒溶解 ; Kapi 溶解）
研究每个步骤对总体溶出率的贡献 每个速率常数通常受不同处方、工艺参数和 API 固有特性影响
– Ke/Kd < Kg, Kapi - 关键属性为产品崩解时限，如BCS I & III – Kg < Ke/Kd, Kapi - 颗粒的粘合性质很重要 – Kapi < Ke/Kd, Kg - API 的物理属性（粒度或表面积、形貌）很重要，如BCS II 和 IV 重点关注对体外溶出速率影响最大的处方和工艺参数 确认关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP），并建立灵敏的溶出度检查方法（依据 过去的经验和知识、有意为之的生产工艺参数的变更/变化）
kd << kp -- 药物的吸收受溶解性控制, 溶出度很重要 BCS II 和 IV 类（速释, IR）
BCS I 类（缓释或控释，ER 或 CR）
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制剂体外溶出的关键机理及步骤 Click to edit Master title style
沉淀
片剂
Ke/Kd
颗粒
Kg
API 微粒
溶解
Kapi