阿加曲班注射液静滴治疗早期进展性脑卒中效果观察

山东医药2019年第59卷第30期
阿加曲班注射液静滴治疗早期进展性
脑卒中效果观察
屈征1,王瑞1,石秋艳1,高敬华2，孙原1，杨斌1,王翠兰1
（1华北理工大学附属医院，河北唐山063000；唐山市第五人民医院）
摘要：目的观察阿加曲班注射液静滴治疗早期（发病48h内）进展性脑卒中（PIS）的效果。

方法68例早期PIS患者随机分为观察组（32例）和对照组（36例）。

观察组静滴阿加曲班，对照组口服阿司匹林。

采用NHISS量表评估两组治疗前及治疗第14天神经功能，并计算总有效率;Barthel指数（BI）评定患者治疗前及治疗第14天生活活动能力;并分别计算患者前、后循环梗死治疗有效率;治疗后第7天复查颅脑CT、肝肾功能及凝血指标，记录PLT、AST、ALT、BUN、CR、PT、APTT、INR、FIB；观察住院治疗期间药物相关不良反应。

结果与同组治疗前比较，两组治疗第14天NHISS评分减少,BI指数增加（P均<0.05）观察组及对照组总有效率分别为81.3%,55.6%，两组比较,P<
0.05；观察组及对照组后循环梗死治疗有效率分别为77.8%、22.2%，两组比较,P<0.05；两组治疗前及治疗第7天实
验室指标比较组内及组间比较均无统计学差异（P均>0.05、观察组及对照组不良反应发生率分别为15.7%、
11.2%，两组比较,P>0.05o结论阿加曲班注射液静滴治疗早期PIS效果较好，且不良反应发生率低。

关键词：阿加曲班;脑卒中;进展性脑卒中；阿司匹林
doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.30.015
中图分类号:R743.3文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）30-0054-03
急性缺血性脑卒中具有高致残率、高致死率的特点，目前已成为危害我国居民健康的首位原因［1］。

进展性脑卒中（PIS）作为缺血性脑卒中的一个亚型，发病率占整个缺血性脑卒中的13.3%~ 36.8%［2'3］，由于发病后早期神经功能缺损症状呈阶梯状加重,给患者生活造成沉重负担。

早期静脉溶栓是治疗PIS的有效方法,但由于存在时间窗等因素的限制，使得能够接受静脉溶栓的患者不足5%"5］。

因此，对于PIS患者目前仍然是常规抗血小板、降至稳定斑块等治疗［6］。

尽管抗凝治疗能够改善缺血性脑卒中患者神功缺损症状,于急性
抗凝后出血并发的风险较高,因此对于患者早期抗凝治疗一直存在争议，但上述结论仅建立在传统抗凝药物如华法林、肝素等治疗的基础上⑺8］。

阿加曲班为一种新型抗凝剂，其作用机制为直接凝血酶抑制剂“具有起效快、半衰期短、安全性高等优点⑼。

2017年12月~2019年1月，我们采用阿加曲班注射液静滴治疗PIS患者32例，取得良好疗效。

1资料与方法
1.1临床资料选取华北理工大学附属医院收治的早期PIS患者68例，男44例，女24例;年龄40~
基金项目：河北省2019年医学科学研究课题计划（20191147）
通信作者:石秋艳（E-mail:qiuyanshi@）79岁。

诊断标准:按照2004年欧洲进展性脑卒中研究组所制订的以斯堪的那维亚（SSS。

评分为标准，在发病最初48h内任意2次评估,SSS评分中的意识水平、上肢、下肢或眼球运动评分降低M2分,和（或）语言功能评分降低M3分定义为早期PIS。

纳入标准:①年龄在18~80岁；②符合早期PIS定义;③颅脑CT排除颅内出血;④入院时NHISS评分<18分;⑤患者或患者家属签署阿加曲班治疗同意书。

排除标准:①6h内接受过静脉溶栓治疗;②48 h内应用过低分子肝素、华法林、利伐沙班等抗凝药物;③各种实验室检查异常，指标异常（如APTT, INR,血小板计数）;④（3月）性
脏出血、主动脉弓夹层等;⑤合并严重肝肾功能不全、血液系统疾病;⑥患者或患者家属拒绝签署治疗同意书。

本研究经医院伦理委员会批准实施，且在应用药物治疗前与患者及其患者家属详细沟通，充分告知治疗方案的可能出现的风险、获益以及不良反应，并签署知情同意书。

所有患者随机分为观察组（32例）对照组（36例）。

1.2阿加曲班注射液静滴方法依据2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南，两组患者均给予常规降至固斑、活血化瘀、脱水降颅压等治疗。

住院过程中,按照专业临床神经内科医师的经验，根据每位患者的具体情况，选用适当的药物控制患者血压、血糖
54
山东医药2019年第59卷第30期
等，两组患者治疗周期均为14 d °①观察组治疗方 案:接受治疗的前2天内每天给予阿加曲班注射液
60 mg ,加用生理盐水500 mL 稀释，持续24 h 静脉
泵入。

后3~7天每天20 mg,其中每12 h 1次，每 10 mg , 用 100 mL 理盐水 , 续 3 h,同时给予阿司匹林肠溶片100 mg 抗血小板聚集
以及降脂稳定斑块、建立侧枝循环、清除自由基、营
养脑细胞等常规治疗。

②对照组治疗方案：口服阿 司匹林肠溶片100 mg 抗血小板聚集，以及降脂稳定
、建 侧 、 基、营养脑 胞
规治疗。

1.3观察方法 依据1995年中华神经科学会制订
的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》
进行神经功能缺损程度（NHISS 评分）评价,评估两 组治疗前及治疗第14天神经功能;根据NHISS 评
分计算总有效率，总有效率=基本痊愈+显著改善 +改善/总例数。

Barthel 指数（BI ）评定患者治疗前 及治疗第14天生活活动能力。

按照《脑卒中患者
临床神经功能缺损程度评分标准》分别计算患者
前、后循环治疗有效率，以治疗后NISS 评分较入院 时减少30%以上定义为治疗有效°治疗后第7天
复查颅脑CT 、肝肾功能及凝血指标王己录PLT 、AST 、
ALT 、BUN 、CR 、PT 、APTT 、INR 、FIB ° 观察住院用药 期间有无皮疹、咳血、黑便、血尿、浅表皮肤出血点、
内脏出血、症状性颅脑出血等不良反应。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。

计量
资料以X ± S 表示，组内比较采用配对样本t 检验，组 间比较采用两独立样本t 检验;计数资料比较采用 X 2检验° p <0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1两组治疗前及治疗第14天NHISS 评分、BI 指
表2
治疗前及治疗7 d 实验室指标比较（分
，±s ）
组PLT (x 109/L ) AST(U/L )ALT(U/L )BUN(nmol/L ) CR((xmol/L )PT ( s )APTT ( s )INR FIB(G/L )
观察组治疗224.80±64.2920.80±6.9123.20 ±8. 41 5.44±0.69
75.60 ±16.3013.04±0.4035.22±3.70
0.99±0.05
3.44 ±1.01治疗
218.80±62.3521.00±5.6127. 80 ±9. 31
4.97 ±0.9971.00 ±17.0913.26±0.213
5.74±3.43 1.09±0.18 3.48 ±1.14
对照组治疗184.20±47.5321.40±7.0222. 40 ±7. 77 5.56±0.86
71.80 ±11.7113.70±1.0434.00 ±1.88
1.05±0.09
2. 66 ± 0. 44治疗
192.00±48.4223.80±9.4728. 40 ± 13. 53 6.03 ±0.8871.80 ±13.4813.78±1.24
34.88 ±2.16
1.03±0.10
3.48 ±1.28
2.5两组不良反应发生率比较 观察组血尿（镜 下）例，黑便3例，不良反应发生率为15. 7% ；对照
组血尿（镜下）例，黑便2例，咳血1例，不良反应发
生率为11.2% ；两组不良反应发生率比较,P >0.05°
3讨论
急性缺血性脑卒中是指由各种脑血管病变所导 致的脑部血液供应障碍，进而出现言语不清、肢体无
数比较 治疗前及治疗第14天NHISS 评分、BI 指 数比较见表1°
表1两组治疗前及治疗第14天NHISS 评分
、
BI 指数比较（x 士s ）
组NHISS 评分（分）BI 指数
观察组
治疗12.13 ±3.0755.63±18.43治疗14 d 8.09±5.09 *
72.97 ±22.78 *
对照组
治疗10.81 ±3.1761.11 ±18.13治疗14 d
7.86±5.89 *
70.00 ±27.20 *
注:与同组治疗前比较王P <0.05°
2.2两组治疗第14天总有效率比较 观察组基本
痊愈3例，显著改善8例，改善15例,无变化5例, 恶化1例，死亡0例，总有效率为81.3% ；对照组基
本痊愈1例，显著改善10例，改善9例,无变化12
例，恶化4例，死亡0例，总有效率为55.6% ；两组 总有效率比较,P <0.05°
2.3两组患者前、后循环梗死治疗有效率比较
观察组前循环梗死患者11例，经治疗后神经功能
改善6例,治疗有效率为54.5% ；对照组前循环梗 死者12例，经治疗后神经功能改善5例，治疗有效 率为41.7%，两组前循环治疗有效率比较，P >
0.05°观察组后循环梗死患者9例，经治疗后神
经功能改善7例,治疗有效率为77.8% ；对照组后
循环梗死患者13例，经治疗后神经功能改善3例, 治疗有效率为22. 2%，两组后循环治疗有效率比
较,P <0.05°
2. 4两组治疗前及治疗第7天实验室指标比较
治疗前及治疗第7天实验室指标比较见表2,由表2 可知,两组治疗前及治疗第7天实验室指标组内及
组间比较均无统计学差异（P 均>0.05）°
力等神经功能缺损症状的一类临床综合征。

PIS 是 指缺血性脑卒中在发病后的一段时间内经过医疗手 段治疗后病情仍呈现阶梯式进展的临床过程［0］，目 前尚无统一定义,国际上通常以2004年欧洲进展性
脑卒中研究组所制订的以斯堪的那维亚（SSS ）评分 为评定标准［1］° PIS 具有发病机制复杂、危险因素 多、神经功能缺损症状重、致死率高、预后差等特点,
55
山东医药2019年第59卷第30期
临床上仍以传统抗血小板聚集、他汀药物降脂、清除自由基以及营养脑细胞等常规脑血病治疗，其神经功能缺损症状往往得不到理想的效果。

阿加曲班为一种新型抗凝药物,主要成分为合成的左旋精氨酸的哌睫h酸衍生物,是一种选择性的直接凝血酶抑制剂，可逆性地与凝血酶活性位点结合，化学名称（2R,R）-4-甲基-1［N-［（3-甲基-1, 2,3,4-四氢-8-座咻基）磺酸］-L-精氨酸］-2-哌睫甲酸，分子式为C23H36N6O5S,分子量为208.63400,不依赖抗凝血酶皿，可深入血栓内部,有效抑制与纤维蛋白结合的凝血酶（2］。

阿加曲班其分子量仅为527D,可穿过纤维蛋白栅栏进入血栓内部，灭活血栓内部与纤维蛋白结合的凝血酶针对局部血栓起到抗凝、间接溶栓的作用，减少脑动脉血栓二次形成,促发血管再通。

在肝脏中经P450系统中的CYP3A4/5轻化作用代谢，半衰期一般在39~51 min o药物监测指标为APTT,控制在原水平的1.5 ~3倍，停药后可迅速恢复至正常值,且阿加曲班不会诱导自身抗体的生成，也不会与肝素诱导的抗体发生相互作用（3］。

既往研究［14］显示,PIS患者发病24h内即有凝血酶和D-二聚体显著升高。

另一项研究显示，在缺血性脑卒中的早期，凝血酶能够损害神经元，因此阿加曲班可通过抑制凝血酶而达到保护神经元的目的，也被成为一种神经保护剂［15］。

对于急性缺血性脑卒中患者早期使用阿加曲班治疗的仅有3项小样本随机对照试验,1例来自北美,2例来自日本［16~18］，这些研究表明阿加曲班早期抗凝治疗对于急性缺血性脑卒中患者有的。

期研究［19］经筛选后对来自日本4578例缺血性脑卒中患者进行了回顾性分析，其中观察组与对照组各2289例，治疗后发现两组患者改良mRS评分、颅内症状出血均无显著差异。

此外，阿加曲班目前已广泛应用于肝素诱导的血小板减少症、动脉闭塞以及血液净化中的抗凝等治疗，取得了很好的抗凝效果。

本研究显示,与治疗前比较，两组治疗后NHISS 评分减少、BI指数增加，说明两组治疗方案均有效；观察组治疗后总有效率高于对照组，尤其对于后循环梗死患者临床疗效显著，这与既往报道结果一致。

在不良反应发生率方面,两组患者治疗1周后复查颅脑CT均未见出血,实验室指标较治疗前比较无显著差异且均在正常范围内；同时我们记录了出血相关并发症，结果发现两组不良反应发生率比较无差异，这说明阿加曲班可能是安全的。

总之，阿加曲班注射液静滴治疗早期PIS效果较好，且不良反应发生率低。

56参考文献：
[1]Yang G,Wang Y,Zeng Y,et al.Rapid health transition in Chi­
na,1990-2010 :findings from the global burden of disease study 2010[J].Lancet,2013,81(9882)：1987-2015.
[2]Barber M,Stott DJ,Langhorne P.An internationally agreed definition
of progressing stroke[J].Cerebrovasc Dis,2004,18(3)：255-256. (]吕功伟,李国忠•进展性缺血性卒中研究进展[]•中华实用诊断与治疗杂志,2016,30(6)：534-536.
[4]Dong Q,Dong Y,Liu L,et al.The Chinese Stroke Association
scientific statement：intravenous thrombolysis in acute ischaemic stroke[J].Stroke Vasc Neurol,2017,2(3):147-159.
[5]陈胜云，王丹丹,杨中华，等•静脉应用阿替普酶在急性缺血性
卒中治疗中的应用[]•中国卒中杂志,2016,11(10):821-823.
[6]袁超,潘速跃•进展性缺血性卒中的研究进展[J].中风与神经
疾病杂志,2013,30(4)：383-384.
[7]Sajldercock PA,CounseIl C,Kane EJ.AnticoaguIants for acute is­
chaemic stroke[J].Cochmne Database Syst Rev,2015(3): CDD00024.
[8]Yi X,Lin J,Wang C,et al.Low-molecular-weight heparin is
more effective than aspirin in preventing ear1y neurologic deteriora­tion and improving six-month outcome[J].Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(6)：1537-1544.
[]沈明强，吴冠会,董晓峰，等.阿加曲班抗凝治疗急性脑梗死的疗效观察[]•临床神经病学杂志,2017,30(2)：141-143. [10]屈征，王瑞，李艳玲，等.小剂量阿加曲班联合阿司匹林治疗急
性进展性卒中的临床研究[J].中风与神经疾病杂志,019,36
(6)：552-554.
[11]Birschel P,Ellul J,Barer D,et al.Progressing stroke:towards an
internationally agreed definition[J].Cerebrovasc Dis,2004,17 (2-3)：242-252.
[12]Chen L,Cao S,Yang J.Argatroban plus aspirin versus aspirin in
acute ischemic stroke[J].Neurol Res,2018,40(10)：862-867.
[13]孙秀娟•阿加曲班治疗脑梗死的研究进展[]•现代药物与临
床,2017,32(9)：1801-1805.
[14]Barber M,Langhorne P,Rumley A,et al.Hemostatic function
and progressing ischemic stroke：D-dimer predicts early clinical progression[J].Stroke,2004,35(6)：1421-1425.
[15]Chen B,Friedman B,Whitney MA,et al.Thrombin activity asso­
ciated with neuronal damage during acute focal ischemia[J].Neu-rosci,2012,32(22)：7622-7631.
[16]LaMonte MP,Nash ML,Wang DZ,et al.Argatroban anticoagula­
tion in patients with acute ischemic stroke(ARGIS-1):a random­ized,placebo-controlled safety study[J].Stroke,2004,35(7): 1677-1682.
[17]Kario K,Kodama K,Koide M,et al.Thrombin inhibition in the
acute phase of ischaemic stroke using argatroban[J] .Blood Coagul Fibrinolysis,1995,6(5。

：423427.
[18]Kobayashi S,Tazaki Y.Effect of the thrombin inhibitor argatroban
in acute cerebral thrombosis[J].Semin Thromb Hemost,1997,23
(6)：531-534.
[19]Wada T,Yasunaga H,Horiguchi H,et al.Outcomes of argatroban
treatment in patients with atherothrombotic stroke observational na­tionwide study in Japan[J].Stroke,2016,47(2)：471476.
(收稿日期：2019-05-17)。