新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的发现课件
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5新药设计与开发的基本途径与方法共55页
而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
新药开发的途径与方法-先导化合物的发现
O RN
H
H
和
N R
O
H2N
O N
N H
H
N
N
O
二者有相似的疏水性、 空间效应和电性效应， 有相似的药理活性。
普鲁卡因胺
利多卡因
如利多卡因和普鲁卡因胺均为局麻药，二者之间的结构关系是通过酰胺基团的
反转而实现的。
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
26
2. pKa值相近的生物电子等排体修饰
二、从天然化合物的活性成分中获得
例1 青蒿素——我国自主开
发的抗疟疾新药——从重要黄 花蒿中提取
含过氧桥的倍半萜(tie)内酯
CH3 H3C O
OO
O
CH3
O
青蒿素
CH3 H3C O
OO
CH3 OCH3
蒿甲醚
例2 紫杉醇
红豆杉提取（树皮中含量最高，但仅为 0.01%，红豆杉生长缓慢，保护植物）
全合成复杂，无工业应用价值。
物的发现
苯吗喃
OH
C H 3 美沙酮 10
二、生物电子等排原理 三、前药原理
单独讲解
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
11
四、软药
近年来为设计安全且温和的药物而提出的一个概念。 目的：降低药物的毒副作用。
H3COCOH2C O
H 3C O C O H 2C O
HO
OH
HO O
OH
体内
S R
2 第 章 新药开发的途径与方法
新药开发的途径与方法-先导化合 物的发现
1
§ 2.1 先导化合物的发现 (Lead Compounds)
先导化合物是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新
【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物 【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
组胺的结构改造
➢ 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
➢ 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
➢ 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
【推荐】新药设计与开发的基本途径 和方法 概述111
发现
➢ 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
新药开发的基本途径与方法 PPT
治疗作用
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
– 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
从磺胺的副作用得到新药
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氯 噻 嗪
H
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氢 氯 噻 嗪
OO O S NN HH
新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
一、新药研究概况 二、先导化合物的发现 三、先导化合物的优化方法
一、新药研究概况
1.新药的定义
新的化学实体 – New Chemical Entity，NCE
一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造
2.2 药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物
– 选择其活化形式 – 避免代谢失活或毒化的结构
采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大
– 甚至直接得到比原来药物更好的药物
2.2 活性代谢物作药物
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林
– 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快
2.新药研究的现状
现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓
– 随着药物数量的增加 – 对治疗要求的提高
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
– 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
从磺胺的副作用得到新药
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氯 噻 嗪
H
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氢 氯 噻 嗪
OO O S NN HH
新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
一、新药研究概况 二、先导化合物的发现 三、先导化合物的优化方法
一、新药研究概况
1.新药的定义
新的化学实体 – New Chemical Entity，NCE
一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造
2.2 药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物
– 选择其活化形式 – 避免代谢失活或毒化的结构
采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大
– 甚至直接得到比原来药物更好的药物
2.2 活性代谢物作药物
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林
– 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快
2.新药研究的现状
现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓
– 随着药物数量的增加 – 对治疗要求的提高
新药设计与开发的基本途径和方法 ppt课件
PPT课件
17
效能
选择性
溶解度
生物利用度
代谢
蛋白结合力
输送载体
PPT课件
安全性 18
新药研发特点
4. 利润高 Glaxo 公司的雷尼替丁：
1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售 额1.4%；
1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售 额1.5%。
PPT课件
19
新药研发特点
5. 竞争激烈
药物设计 Drug Design 概念及内容
PPT课件
21
药物作用的体内过程
药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的 浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力 有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基 本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物 作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描 述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结 合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamic phase）来阐述。
应。
药物 ＋ 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
PPT课件
25
药物的理化性质对药效的影响
主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、 转运进而对药效的影响。
PPT课件
26
药物的理化性质对药效的影响
一、溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞
浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体 液，必需有一定的水溶性。
2. 脂水分配系数表示方法 P值 LgP（因P数值较大）
3. 数学表达式为：
P C0 CW
PPT课件
29
新药开发的基本途径与方法
比青蒿素低
第8页/共39页
微生物资源
可得新药和供研究用的先导化合 物
近代应用超敏菌株与特异靶方法 发现新的抗生素
得到抗感染药物以外的新药
第9页/共39页
抗感染药物
用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的 菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别 实验
得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物
第10页/共39页
2、以现有药物作为先导物
第2页/共39页
Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, phys and toxicologic required for clinical usefulness.
物
第25页/共39页
2、前药设计
如果药物经过化学结构修饰后得到 的化合物，在体外没有或很少有活 性在生物体或人体内通过酶的作用 又转化为原来的药物而发挥药效时
称原来的药物为母体药物（Parent Drug）
修饰后得到的化合物为前体药物， 简称前药（Prodrug）
第26页/共39页
前药研究的目的
第3页/共39页
相互关系
先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新 的结构类型，
先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
第4页/共39页
一、先导化合物的发现
一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
第5页/共39页
第13页/共39页
第8页/共39页
微生物资源
可得新药和供研究用的先导化合 物
近代应用超敏菌株与特异靶方法 发现新的抗生素
得到抗感染药物以外的新药
第9页/共39页
抗感染药物
用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的 菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别 实验
得强力抑制β-内酰胺酶活性的药物
第10页/共39页
2、以现有药物作为先导物
第2页/共39页
Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, phys and toxicologic required for clinical usefulness.
物
第25页/共39页
2、前药设计
如果药物经过化学结构修饰后得到 的化合物，在体外没有或很少有活 性在生物体或人体内通过酶的作用 又转化为原来的药物而发挥药效时
称原来的药物为母体药物（Parent Drug）
修饰后得到的化合物为前体药物， 简称前药（Prodrug）
第26页/共39页
前药研究的目的
第3页/共39页
相互关系
先导化合物的发现 –为寻找最佳化合物提供了基础和新 的结构类型，
先导化合物优化 –先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
第4页/共39页
一、先导化合物的发现
一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
第5页/共39页
第13页/共39页
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的发现课件
S
N
N
N
S
H
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症
试验被迫终止
H
H
N
S
N
N
N
S
H
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之 后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基
联苯双酯
Bifendate 我国创制的肝炎治疗的降酶药物
CH2CH2CHCH3
OH 促尿酸排泄
N
N
O
O
CH2CH2S
O
磺吡酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
oxyphenbutazone促尿酸排泄sulfinpyrazone抗痛风药抗炎药抗炎药幸运及筛选发现的先导物bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物工程院士五味子中医常用的滋补强壮药在20世纪70年代初发现五味子蜜丸和粉剂?有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶sgpt的作用?能改善患者的症状水煎剂无效果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用其他部分均无效五仁醇片剂上市确有降谷丙转氨酶的作用thankyousuccess20191016可编辑五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分均为木脂素类似物五味子甲素无效其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低五味子乙素含量最高7例慢性肝炎的试验疗效较好为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物在七种单体中五味子丙素为新分离出的单体有较好的降谷丙转氨酶作用含量仅占008不是最初认定的结构?后命名为五味子丙素体的结构进行药理研究五味子乙素五味子丙素五味子丙素的全合成难度大不能提供样品作药理研究10步把全合成中得到的中间体和类似物共31个进行初步的药理研究五味子丙素schizandrine联苯双酯bifendate选择五味子丙素体的中间体联苯双酯及二苯乙烯作了进一步的研究尽管生物活性不是最高于八十年代初在我国上市供临床使用197019751980198519901995载入中国药典开始研究五味子临床试用合成联苯双酯并发现该化合物的保肝作用研制滴丸成功上市幸运及筛选发现的先导物在上世纪八十年代初科学家提出一种新药研究的新思路即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选这一方法现叫做组合化学combinationalchemistry
新农药研究开发的基本思路途径和方法ppt课件
*
第四节 类同合成
一、概述
类同合成亦称衍生物合成，可分为两个层次。其中低层次的类同合成就是“模仿分子”（me too），高层次的类同合成在分子设计上有两条主要途径，一是亚结构连接法(Substructure link way)，二是利用生物等排原理(Bioisosterism)来改变结构。
*
Hinsberg于1916年提出“环等价部分”（Ring equivalents）概念，即当芳香环的等价部分相互替代，不会显著地改变理化性质，如-S-与-CH=CH-，-N=与-CH=为两对环等价部分。此后，Hückel将Hinsberg的等价概念推广到其他有机和无机物，认为CH3-、CH2=和CH≡分别与F、O、N相当而可以相互替代。
*
非经典等排体主要为Hansch所定义的等疏水性、等电性或等立体性并具有相似生物活性的生物等排体，因此，非经典的电子等排体包括的范围非常广泛（表2-4）。
*
表2-4 非经典的电子等排体
卤素
F Cl Br I CF3 CN SCN N（CN）2 C（CN）3
专利申请
一 、先导化合物的概念
图2-1 新农药研究开发过程示意图
*
所谓先导化合物(Lead compound) ，是指通过生物测定，从众多的化合物中发现和选定的具有某种农药活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构的发展潜力，可以用作起始研究模型，经过结构优化，开发出新农药品种。
*
3.经典的生物电子等排体在农药设计中的应用 ①一价电子等排体 由氯苯嘧啶醇研制的氟苯嘧啶醇（Cl F）；杀虫杀螨剂如由四螨嗪开发的SZI121（Cl F）；除草剂2，4-滴（Cl）和2甲4氯（CH3）等。
*
新药开发与设计PPT教学课件
大雪三日，湖中人鸟声俱绝。
下了三天大雪，湖中游人全无，连鸟声也都听不见了。
是日更定矣，余拿一小舟，拥毳衣炉火，独往湖心亭看 雪。
这一天天刚刚亮，我划着一只小船，穿着皮袍，带着火炉，一 个人去湖心亭欣赏雪景。
雾淞沆砀，天与云、与山、与水，上下一白。
树挂晶莹，白气弥漫，天、云、山、水，上上下下一片雪白。
S
Cl
N
N
异丙嗪
氯丙嗪
治疗糖尿病的药物
H3C
SO2NHCONHCH2CH2CH2CH3
磺胺异丙噻二唑
NN
H3C
SO2NH
S CH(CH3)2
甲苯磺丁脲
2、通过药物代谢研究得到先导物：
O
O
N N
保泰松
O
O
N N
OH
羟布宗（羟基保泰松）
3、 以现有突破性药物作先导
N N H
S CH3
西咪替丁
NHCH3 NCN
O
HO
AcO
OCOC6H5
R
R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R=ter-Bu ，R1=H Docetaxel
3、美伐他汀（Mevastation）
HO O
O H
CH3
O O
CH3
HO O
O H
CH3
O O
CH3
H
H3C
美伐他汀 他汀
洛伐
二、 以现有药物作为先导物
1、由药物副作用发现先导化合物
S
N N
更约两小时
余拿一小船（ 我
）（ 撑（划） ）
人鸟声俱绝 （ 都、全
）（
完全没有了、 穷尽
）
雾凇沆砀 （ 水凝成的冰花 ）（ 白气弥漫的样子 ）
下了三天大雪，湖中游人全无，连鸟声也都听不见了。
是日更定矣，余拿一小舟，拥毳衣炉火，独往湖心亭看 雪。
这一天天刚刚亮，我划着一只小船，穿着皮袍，带着火炉，一 个人去湖心亭欣赏雪景。
雾淞沆砀，天与云、与山、与水，上下一白。
树挂晶莹，白气弥漫，天、云、山、水，上上下下一片雪白。
S
Cl
N
N
异丙嗪
氯丙嗪
治疗糖尿病的药物
H3C
SO2NHCONHCH2CH2CH2CH3
磺胺异丙噻二唑
NN
H3C
SO2NH
S CH(CH3)2
甲苯磺丁脲
2、通过药物代谢研究得到先导物：
O
O
N N
保泰松
O
O
N N
OH
羟布宗（羟基保泰松）
3、 以现有突破性药物作先导
N N H
S CH3
西咪替丁
NHCH3 NCN
O
HO
AcO
OCOC6H5
R
R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R=ter-Bu ，R1=H Docetaxel
3、美伐他汀（Mevastation）
HO O
O H
CH3
O O
CH3
HO O
O H
CH3
O O
CH3
H
H3C
美伐他汀 他汀
洛伐
二、 以现有药物作为先导物
1、由药物副作用发现先导化合物
S
N N
更约两小时
余拿一小船（ 我
）（ 撑（划） ）
人鸟声俱绝 （ 都、全
）（
完全没有了、 穷尽
）
雾凇沆砀 （ 水凝成的冰花 ）（ 白气弥漫的样子 ）
实用药物化学课件第16章新药的研究与开发
一、先导化合物的发现
1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 青蒿素 蒿甲醚 微生物资源
2、以现有的药物作为先导物
（1）用药物的副作用开发新药 治疗作用 毒副作用 从已知药物的毒副作用出发 ，从磺胺的副
作用得到新药
（2）药物代谢研究得到先导物
丙咪嗪 阿米替林的代谢物
（3）以突破性药物作先导
3、软药设计：
“硬药” “软药”（soft drug） 可减少药物蓄积的副作用 阿曲库铵
4、定量构效关系研究
定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理 化性质参数或结构参数，以数学和统计学 手段定量研究有机小分子与生物大分子相 互作用、有机小分子在生物体内吸收、分 布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。
药物设计中，定量构效关系方法占据主导 地位，
Байду номын сангаас
谢谢！
第十六章 新药的研究与开发
新药概述 先导化合物的发现 先导化合物优化
新药概述
新药（New Drugs）是指化学结构、药品 组分和药理作用不同于现有药品的药物。 根据《药品管理法》 以及2007年10月1日 开始执行的新《药品注册管理办法》，新 药系指未曾在中国境内上市销售的药品。 对已上市药品改变剂型、改变给药途径、 增加新适应症的药品，亦属于新药范畴。
原型药物 “Me-too”药物 具有自己知识产权的药物 对于我国的新药研究的意义 “Me-too”药物研究的要点
3、用活性内源性物质作先导化合 物
疾病与治疗 用外源性的化学物质（信使），来帮助机
体 合理药物设计 该生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂
西咪替丁
4、利用组合化学和高通量筛选得到先导
创新药研发流程ppt课件
新药研发的风险与不可预测性
I期 IND 提交
II 期
III 期
NDA 提交
10,000 个化合物
2Байду номын сангаас0 个 化合物
5 Compounds 5 个化合物 20 – 100 名志 愿者 100 – 500名 志愿者 6年 $414.7MM 1,000 – 5,000 名志愿者
1 个FDA 审批药 物
5年 $323.5MM
创新药研发流程
我国新旧药品注册分类比较-旧版
1.未在国内外上市销售的药品：
（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。
组合生物合成和组合生物催化
基于临床副作用观察产生先导物 虚拟筛选
分子的多样性（diversity）是先导物发现 的物质基础
先导化合物（lead compound)
在药物设计时，分子的多样性、互补性和相似性构成了
设计方法的策略基础
分子的多样性
分子的互补性 分子的相似性
基于生物大分子结构和作用机理 的药物分子设计 反义寡核苷酸 分子的互补性（complementarity）是分 子识别和受体-配体结合的基础和推动力
Nominate)
先导化合物的发现（lead Identification)
先导化合物（lead compound)，是指新发现的对某种靶标或 生物模型呈现药理活性的化合物。 由于其活性不强,选择性低,吸收性差,或毒性较大等缺点,通常 不能直接药用。但作为新的结构类型和线索物质,对先导物进 行结构变换和修饰,可得到具有优良药理作用的药物。 获得先导化合物可有多种途径：
新药研发的过程PPT演示课件
Ⅳ期临床试验目的是考察在广泛使用的条件下药物的疗效和
不良反应，评价新药在普通或特征人群中使用的利益与风险
关系，改进给药剂量。2004年默克公司的万络和辉瑞公司的
塞来考昔，抗关节炎药物被公司自动收回。
•6
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•8
•9
•10
•ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ1
•12
•13
•14
3）基于结构药物设计：活性构象、药效构象、药效基团、
分子模拟、QSAR方法、虚拟筛选方法等等。
二、先导化合物的优化
基团替换；结构简化；模仿药物；前药、软药、孪药原理；
拼合原理、生物电子等排、骨架迁越、五倍率等。
三、临床前药理、药代等
四、临床
•3
１）先导化合物的发现
通过各种途径、方法或手段获
得的具有一定生物活性的新的
结构类型化学物。
２）先导化合物结构优化
对先导化合物做进一步的结构
进行修饰和改造 ，提高活性和
特异性，改善药代动力学特性，
衍生出选择性高、安全性好、
活性大 性大的新的药物。
•4
３）新药临床前研究
需要做普通的、全面的、必需的试验
研究内容包括：
１）药物的理化性质
２）药理学、
３）药效动力学
４）药代动力学
•1
新药研发的过程
１）先导化合物的发现
２）先导化合物的优化
３）新药临床前研究
４）新药临床研究与应用
•2
一、先导化合物的发现
1、传统方法：随机筛选/偶然发现；天然来源/合成物的随
机筛选与意外发现；药理筛选与意外发现等等。
2、现代方法——合理药物设计法
1）组合化学与高通量筛选。
不良反应，评价新药在普通或特征人群中使用的利益与风险
关系，改进给药剂量。2004年默克公司的万络和辉瑞公司的
塞来考昔，抗关节炎药物被公司自动收回。
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•ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ1
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3）基于结构药物设计：活性构象、药效构象、药效基团、
分子模拟、QSAR方法、虚拟筛选方法等等。
二、先导化合物的优化
基团替换；结构简化；模仿药物；前药、软药、孪药原理；
拼合原理、生物电子等排、骨架迁越、五倍率等。
三、临床前药理、药代等
四、临床
•3
１）先导化合物的发现
通过各种途径、方法或手段获
得的具有一定生物活性的新的
结构类型化学物。
２）先导化合物结构优化
对先导化合物做进一步的结构
进行修饰和改造 ，提高活性和
特异性，改善药代动力学特性，
衍生出选择性高、安全性好、
活性大 性大的新的药物。
•4
３）新药临床前研究
需要做普通的、全面的、必需的试验
研究内容包括：
１）药物的理化性质
２）药理学、
３）药效动力学
４）药代动力学
•1
新药研发的过程
１）先导化合物的发现
２）先导化合物的优化
３）新药临床前研究
４）新药临床研究与应用
•2
一、先导化合物的发现
1、传统方法：随机筛选/偶然发现；天然来源/合成物的随
机筛选与意外发现；药理筛选与意外发现等等。
2、现代方法——合理药物设计法
1）组合化学与高通量筛选。
创新药研发的流程ppt课件
Application, IND)
递交申请（临床研究方案）
FDA审核
4、临床试临床 20~100
时间 几个月
目的 安全性为主
成功完成比 例（%）
45
II期临床 III期临床
几百 几百~几千
几个月到2年 1~4年
某些短期安全性，主 要是有效性
安全性、有效性和剂 量
30 5~10
生物学特性——毒理学1
急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂 量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最 大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个 或更多剂量水平和2个物种。 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要 有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾 病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。
生物学特性——药理学
评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药物代谢
ADME 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖 后的组织和器官。 目的：
药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出 药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学 性质和药理学。 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径
拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药
用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临 床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交 FDA上市申请的处方。
递交申请（临床研究方案）
FDA审核
4、临床试临床 20~100
时间 几个月
目的 安全性为主
成功完成比 例（%）
45
II期临床 III期临床
几百 几百~几千
几个月到2年 1~4年
某些短期安全性，主 要是有效性
安全性、有效性和剂 量
30 5~10
生物学特性——毒理学1
急性毒性研究——单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂 量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最 大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。 亚急性或亚慢性毒性研究——最少为2个星期给药、3个 或更多剂量水平和2个物种。 慢性毒性研究——用于人体一周或以上的药物，必须要 有90~180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾 病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。
生物学特性——药理学
评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
体外细胞培养和酶系统 离体动物组织试验 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药物代谢
ADME 方法：及时收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖 后的组织和器官。 目的：
药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出 药的途径 药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间 药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学 性质和药理学。 药物从体内消除的比例及消除的速率和途径
拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药
用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临 床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交 FDA上市申请的处方。
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S
N
N
N
S
H
甲硫咪脲被枪毙
在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症
试验被迫终止
H
H
N
S
N
N
N
S
H
研究功亏一篑
“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之 后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
得到西咪替丁
用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入氰基
研究方向
假设： 如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗 作用可能增强 [1，4]互变异构体为组胺的优势质点
明确研究方向 通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
H
N
S
N
NN
HH
得到甲硫咪脲
侧链 次甲基 换成硫原子
形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基
O
N O
普鲁卡因Procaine H2N
（局麻药）
普鲁卡因
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合
OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物
红豆杉Taxus
根、枝叶以及树皮
H N
NH2
开始研究H2受体拮抗剂
1964年，以药物学家Black博 士为首的研究小组，开始 H2 受体拮抗剂的研究工作
要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡
组胺的结构改造
从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
假想的H2受体拮抗剂
第四章 新药设计与开发的 基本途径和方法
内容
引言 Introduction
先导化合物的发现 Lead discovery
先导化合物的优化 Lead optimization
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
O
AcO
O
OH
OH
O
O
O
AcO
HO
紫杉醇
OCOC6H5
紫杉醇Taxol
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
H
O
N
O
OH O
O
HO
O
OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物
N
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
O
O
H
O
可卡因
拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
动态构效分析方法
+
咪丁硫脲的构效分析
组胺
[1，4]互变异构体（近80%）
H N
阳离子只占少部分（约3%）
N
咪丁硫脲
阳离子(分子数为40%)
H N
[1，4]互变异构体最少
N
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
H N
NLeabharlann NH2抗组胺药物 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病
(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
O
N
. HCl
苯海拉明
H1和H2受体
人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型
H2受体 可能在胃壁细胞存在
与胃酸分泌有关
H N
N
组胺
H N
N
+ NH3
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
受体结合点
拮抗受体
发现微弱作用的拮抗剂
HN
NH
N
N H
NH2
四年研究200多个组胺衍生物
发现Nα-胍基组胺有抗H2受体作用 证实了设想
第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S NH
侧链增长为四碳原子 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲
选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃 酸分泌的组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2 受体的抗胃溃疡新药
建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
发现
组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
以生物化学为基础发现先导物
以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物
从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
天然生物活性物质作为先导物
天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
使环上电子云密度增加
H
N
S
N
N
NN HH
N H
咪丁硫脲
H
H
N
N
S
S
甲硫咪脲
甲硫咪脲证实了设想
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分 泌作用，强 5倍
活性和安全性 都达到临床试验的要求
H
H
N
疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
青蒿 青蒿素
屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家 屠呦呦获得其中的临床医学奖。
获奖理由是“因为发现青蒿素——一种 用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”
天然生物活性物质作为先导物