新型钙拮抗剂拉西地平的药理与临床应用

的杀灭或抑制作用,在治疗前检出的101株厌氧菌中,61株菌经治疗后消除(60.4%),27株菌治疗后数量减少,总抑制率为87.2%。

MNZ 组治疗前检出的82株厌氧菌中,52株治疗后消除(63.4%),18株菌治疗后数量减少,总抑制率为85.4%。

试验表明:TNZ对厌氧菌感染治疗总有效率显著优于MNZ,副反应比MNZ 轻,所用治疗剂量亦不会引起菌群失调。

4.2　对阴道滴虫的治疗〔6,7〕　滴虫性阴道炎过去最有效的治疗方法是MNZ口服和外用,抗滴虫效果确切,但有明显的胃肠道反应、服药时间较长、使用不方便等缺点,TNZ能克服上述缺点。

江西省妇幼保健院〔8〕于1994年5～6月,对11例22～50岁妇女采用TNZ单次口服2.0g(4片),3～7d复查,滴虫全部转阴,阴道清洁度全部正常。

TNZ治疗滴虫性阴道炎,疗效确切、作用迅速、方法简便、易于推广。

同济医科大学400例临床多中心随机对照研究结果表明:国产TNZ一次口服2.0g治疗滴虫性阴道炎疗效优于等剂量的国产MNZ(d4复查滴虫转阴率分别为94.0%和88.0%,有统计学显著差异),临床症状消除和明显改善也优于MNZ(分别为96.0%和87.0%,亦有统计学显著差异),TNZ 的不良反应少,总发生率明显低于MNZ组(分别为17.1%和30.0%,有统计学显著差异)。

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(收稿:1995—05—09　修回:1996—09—04)
新型钙拮抗剂拉西地平的药理与临床应用
李　乐
(上海第二医科大学药理教研室,200025)
摘要　拉西地平是治疗高血压的新型长效二氢吡啶类钙拮抗剂,本文综述其药代动力学、药理作用、临床应用及不良反应。

关键词　拉西地平;钙拮抗剂;原发性高血压
PHARMACOLO GY AND CL IN ICAL USES OF LACIDIPIN E
Li Le
(Depart ment of Pharm acology,S hanghai Second
Medical U niversity,200025)
ABSTRACT　The pharmacology,pharmacokinetics,mechanism of action,clinical uses and ADRs of lacidipine,a new and long acting dihydropyridine calcium antagonist,are com2—
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prehensively described.It may be a promising agent for treatment of hypertension.
KE Y WOR DS　Lacidipine;Calcium antagonist;Essential hypertension
拉西地平(lacidipine,Lac.商品名为乐息平)是新型二氢吡啶类钙拮抗剂,首先由意大利葛兰素公司生产,1991年投放市场。

化学名称为(E)242〔22〔32(1,12二甲基乙氧基)232氧代212丙烯基〕2苯基〕21,42二氢22,62二甲基23,52吡啶2二羧酸二乙酯。

降压效果好,作用时间长,且耐受良好,不良反应轻。

临床将其列为治疗轻、中度原发性高血压(EH)的首选药物之一。

本文对其药代动力学、药理作用及临床应用作一综述。

药代动力学〔1～3〕
健康志愿者口服Lac4mg,吸收迅速,肝脏首过效应显著;生物利用度为2%～9%。

1～1.8h达血药峰值浓度,平均C max为3.4～8.9μg/L,药时曲线下面积(AUC)平均为7.5～20.9(μg・h)/ml;血浆蛋白结合率>90%;分布容积为0.9～2.3L/kg。

药物全部经肝脏代谢,代谢产物为吡啶、羧酸类似物;主要经胆汁消除,粪便排泄。

有报道,口服Lac平均消除半衰期(t1/2β)>10h,甚至可达15～18.7h;表明Lac t1/2较其他二氢吡啶类钙拮抗剂依拉地平(8.4h)、尼卡地平(11.5h)、硝苯啶(3.4h)长。

研究表明,Lac的C max和AUC不受年龄、肝肾功能状态的影响;和普萘洛尔联合应用后, Lac的平均C max及AUC明显降低(P<0.01),而普萘洛尔的平均C max及AUC明显升高(P <0.01),表明两药联用会显著加强普萘洛尔的作用,须谨慎。

地高辛与Lac联用,可明显升高地高辛的C max,但AUC无明显改变。

药理作用
1　血流动力学作用
1.1　动物　清醒自发性高血压大鼠口服Lac 0.5mg/kg,收缩压(SBP)明显下降,3h降压作用达峰值,作用持续9h以上;与口服氨氯地平5mg/kg作用类似,作用持续时间较口服尼
群地平10mg/kg(5h)长〔1〕。

Lac在麻醉开胸犬的血流动力学与尼群地平、氨氯地平、维拉帕米和地尔硫艹
卓进行比较〔3〕,Lac静注后全身血管和冠状血管的阻力呈剂量相关且持久地降低,主动脉和冠状动脉血流量则相应增加,给药后120min,Lac的降压作用仍很显著(降低平均血压的ED25=0.006mg/kg),与尼群地平等效(ED25=0.005mg/kg),后者作用时间较短(给药120min后,仅在最高实验剂量时才有明显作用)。

氨氯地平降压所需的剂量较Lac高(ED25=0.50mg/kg),维拉帕米(ED25= 0.1mg/kg)、地尔硫艹卓(ED25=0.12mg/kg)降压作用持续时间较短。

Lac、尼群地平、氨氯地平均可见短暂反射性心率加快;而维拉帕米、地尔硫艹
卓则出现心动徐缓。

Lac和尼群地平不影响房室传导,而氨氯地平、维拉帕米和地尔硫
艹
卓在高剂量时产生Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞。

Lac、尼群地平能使心脏收缩指数反射性增加;而氨氯地平与维拉帕米相似,高剂量时心脏收缩指数明显降低,地尔硫艹
卓无负性肌力作用。

1.2　健康志愿者　Hall ST等〔2〕报道,14例口服Lac0.02～5mg。

1mg以下剂量对血流动力学参数无显著影响;3～5mg时外周血管阻力降低,心搏出量增加,心率反射性加快,左室射血时间增加。

另一项12例的研究显示,口服Lac4mg,qd,共2d;用药后60～90min肺血流量明显增加(5.6～7.3L/min),伴随每搏容量指数(33～37ml/m2)和心率(81～100次/min)增加,3h后仍有作用;动静脉氧压差在用药60～90min时由82±11ml/L减至62±13ml/L(P<0.05),3h时恢复。

动静脉氧压差减少说明氧总供给量增加。

1.3　原发性高血压(EH)患者　有报道〔3〕,20例EH患者峰值舒张压(DBP)为1
2.63～15.30kPa(94.96～115.04mmHg),与安慰剂双盲交叉研究。

口服Lac1～5mg后,SBP下
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降从3h(2mg剂量)～12h(5mg剂量),DBP 下降从4h(2mg剂量)～8h(5mg剂量),降压作用峰值出现于用药后1～3h;Lac4mg对SBP和DBP平均降低24%和18%(P< 0.05),所有用药剂量均加快心率,最高可达20%(P<0.01)。

另有7例EH患者与安慰剂比较,口服Lac 4～6mg/d。

3～6周后DBP由14.37kPa (108.05mmHg)降至12.66kPa(95.19mmHg),冠脉阻力由21.01降至14.89kPa・min/ml (157.97降至111.95mmHg・min/ml),外周血管阻力由13.43(100.98mmHg)降至6.65kPa (50.0mmHg)/(ml・s),阻抗由7480降至5270 dyn・s/cm5,P均<0.01;动脉顺应性明显改善,与每日服硝苯啶40mg效果相似。

综上所述,Lac对EH患者有显著扩张血管、降低外周阻力作用,产生有益的血流动力学效应,且用药量小,作用持久。

2　组织器官保护作用
2.1　心脑血管保护作用〔4～6〕　Lac0.1～10μmol/L能剂量依赖性降低离体家兔心脏缺血和复灌损伤,无负性肌力作用。

Lac10μmol/L对离体大鼠工作心脏不产生抗心肌缺血作用,但与硝苯啶、尼索地平比较,Lac阻滞钙通道的启闭作用更强。

对Dahl2S大鼠,Lac 在尚不能有效控制血压的剂量即可减轻脑血管损伤和减少动物死亡;当喂盐4周形成持续高血压的Dahl2S大鼠,有剂量依赖性抑制脑和肠系膜血管损伤发生发展的作用。

对左侧大脑动脉阻塞5min后的大鼠,口服Lac1和3mg/kg 可增加脑血流,降低脑损伤范围。

低剂量Lac 的血管保护作用可能与其钙拮抗作用和抗氧化作用有关,而不是简单的降压作用所致。

2.2　抗动脉粥样硬化作用〔7～9〕　Lac10-12 mol能抑制高胆固醇刺激后血管平滑肌细胞增生,并能抑制45Ca2+的摄入,此作用较硝苯啶、地尔硫艹
卓和维拉帕米强。

Lac还能部分抑制血小板衍生生长因子刺激的动脉平滑肌细胞增生(约50%)。

口服Lac3mg/kg,24周后明显降低食胆固醇仓鼠动脉粥样硬化病变。

7例EH 患者口服3mg,52周后血清脂质过氧化物明显降低,超氧化物歧化酶活性升高,但血清脂质含量不变。

3　对肾功能影响
正常血压和自发性高血压大鼠口服Lac 0.25～1.0mg/kg后尿量及尿钠排泄增加;对正常和受损肾功能患者,口服Lac4mg亦能明显增加肾血流量、尿钠排泄、不影响肾小球滤过率。

对41例高血压肾功能衰竭患者6个月治疗〔10〕,日服Lac4mg显著升高平均肾小球滤过率(43ml/min升至48ml/min)。

4　对代谢及内分泌影响
短期或长期应用Lac,不影响基础或刺激后垂体激素分泌;对胰岛素刺激的血糖摄取、血中胆固醇及甘油三酯水平亦不影响,但能升高高密度脂蛋白水平。

　临床应用
Hansson〔11〕报道,对130例轻中度EH老年患者(平均年龄70岁),口服Lac2或4mg/d 治疗1月后,SBP/DBP明显降低,与给药前比较分别下降1.86/1.28kPa(14/9.6mmHg)和2.26/1.44kPa(17/10.8mmHg),但与安慰剂1.33/0.86kPa(10/6.5mmHg)比较并无统计学差异。

Y oshinaga K等〔12〕报道,42例轻中度EH患者,口服Lac3～6mg/d共2月,全部患者均获满意的降压作用,与安慰剂比较差异显著,无1例因严重不良反应而停药。

另对180例轻中度EH患者口服Lac4～6mg,qd,182例口服氢氯噻嗪25～50mg,qd,进行双盲对照研究。

2和5个月后,Lac组血压从22.2/13.7 kPa(166.92/103.01mmHg)分别降至20.1/ 12.0kPa(151.13/90.98mmHg)和19.6/11.6 kPa(147.37/87.22mmHg);氢氯噻嗪组从22.1/13.6kPa(166.17/102.26mmHg)分别降至19.6/11.9kPa(147.37/89.47mmHg)和19.2/11.7kPa(144.36/87.97mmHg);不良反应率Lac较氢氯噻嗪略高,但后者易引起低血钾。

Leonetti〔13〕报道,220例轻中度EH患者,口服Lac4mg,qd,215例口服硝苯啶
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20mg,bid,进行随机双盲对照研究。

1月后Lac组82例血压未能控制,剂量增至6mg,po, qd,硝苯啶组62例血压未能控制,硝苯啶剂量增至40mg,bid;1月后,Lac组32例、硝苯啶组23例血压仍不能控制均加用阿替洛尔50mg, qd。

结果两药降压作用显著且相似,耐受性也类似。

研究显示,治疗轻中度EH,Lac4～6mg, qd与阿替洛尔50～100mg,qd、硝苯啶20～40mg,bid、氢氯噻嗪25～50mg,qd、依那普利10～20mg,qd、尼群地平10～20mg,bid降压作用相似;但Lac维持时间较长,用药量小,不良反应略小。

有报道,33例重度EH患者,DBP≥14.63 kPa(110mmHg),单用Lac3或6mg,qd,1～2月后,31例患者的血压由25.72/15.69kPa (193.38/117.97mmHg)降至20.75/11.83kPa (156.02/88.95mmHg),疗效满意。

Lyons 等〔14〕报道,12例轻中度EH患者,Lac4mg/d 与阿替洛尔100mg/d合用治疗2周;合用降压作用〔16.49/10.64kPa(123.98/80mmHg)〕较单用Lac〔17.42/11.83kPa(130.98/88.95 mmHg)〕和阿替洛尔〔18.88/11.83kPa(141.95/ 88.95mmHg)〕明显增强;单用Lac时心率加快,合用替洛尔后心率明显降低。

另据报道,对β受体阻滞剂(n=46)或噻嗪类利尿剂(n= 34)不能有效控制的轻中度EH患者,合用Lac 口服3～6mg,qd可获满意降压效果。

单用β受体阻滞剂时平均血压为22.88/13.57kPa (172.03/102.03mmHg),单用噻嗪类利尿剂时平均血压为22.62/13.57kPa(170.08/102.03 mmHg);合用Lac后降为18.88/11.56kPa (141.95/86.92mmHg)(P<0.01),两组患者均未出现严重不良反应。

以上结果表明,单用Lac确有良好降压效果;Lac和其他降压药合用,与其他钙拮抗剂类似,可获协同降压作用,且不良反应并未显著增加或加重。

综上所述,口服Lac4～6mg,qd,具有显著降压效果,主要用于治疗轻中度高血压。

和其他钙拮抗剂一样血管选择性强,但Lac作用维持时间较长,每日仅需服药1次。

对1372例临床用药者统计,其中595例治疗>6个月,395例>12个月;不良反应发生率在5.2%～14.1%之间。

常见头痛、面红、水肿、心悸等,多与Lac扩张血管作用有关,反应轻微和一过性,耐受良好。

罕见高血压危象、多尿等。

应慎用于肝功不良、先天传导异常或心功能障碍者。

致谢　金正均教授审阅全文。

参　考　文　献
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(收稿:1995—11—03　修回:1996—10—28)
凝血酶抑制剂———水蛭素
周进科　刘翠萍
(山东省滨州地区人民医院,滨州市256610)
摘要　水蛭素是特异的直接作用于凝血酶的抗凝剂。

本文概述了其分子生物学特性、药理学特征、作用机理以及临床应用状况。

关键词　水蛭素;凝血酶抑制剂
THROMB IN IN HIB ITOR———HIRUDIN
Zhou Jinke,Liu Cuiping
(People’s Hospital of B i nz hou Dist rict,S handong Provi nce,B i nz hou256610)
ABSTRACT　Hirudin is an anticoagulant directly acting on thrombin.Its molecular bio2 logical and pharmacological properties,mechanism of action,current clinical researches and uses were reviewed.
KE Y WOR DS　Hirudin;Thrombin inhibitor
水蛭素(hirudin)是从水蛭的唾液腺中分离并提纯的具抗凝作用的生物活性物质〔1〕。

随着对抗血栓形成药物及机理研究的不断深入,人们对水蛭素的研究已从基础走向临床。

重组DNA技术的应用和重组水蛭素(r2hirudin)的诞生〔2〕为水蛭素的大量制备并投入临床应用奠定了基础。

1　水蛭素的分子生物学特性
水蛭素是由65个氨基酸组成的单链多肽,分子量为7000。

分子形状如蝌蚪,可分为头、体、尾3部分。

头部和尾部是两个功能区。

头部为49个氨基酸组成的N端,是结构较紧密的核心区域,含有3个二硫键(Cys2Cys),肽链以反平行的β折叠使头部具有疏水性。

N端前5位氨基酸是N H32Val2Val2Tyr2Thr2Asp2。

头部是结合于凝血酶的活性位点,不具特异性。

尾部是无规则的肽链C端(54～65残基),其中G ln49～G ly54有空间和疏水作用,Asp55～Pro60主要起静电作用〔3〕,带有负电荷,与凝血酶的阳电部分结合,阻止了凝血酶与纤维蛋白原的识别位点,产生抗凝作用。

人工合成的尾部C 端的12肽,也可与凝血酶的阳电部分结合而起抗凝作用〔4〕。

C端的5位氨基酸是2G lu2G lu2 Tyr2Leu2G ln2COO-,其中在Tyr残基上有一亚硫酸根(-SO-3),称为硫化水蛭素。

目前的重组水蛭素在Tyr63位上均未硫化,不含-SO-3,为非硫化水蛭素。

水蛭素的中间体部Pro462 Lys472Pro48与凝血酶的精氨酸环(又称侧链凹穴)结合,是水蛭素与凝血酶结合的催化位点。

目前研究较多的重组水蛭素有两种,即
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