坏胚子癌症的干细胞

壞胚子─癌症的幹細胞
The Bad Seed─Rare stem cells appear to drive cancers
By John Travis 就算有一些腦瘤(brain tumors)可以醫治，但是許多死亡的病例卻屢屢打擊生理醫學家的努力。

以前神經醫學家每次小心地切除腦瘤之後，新的癌細胞很快的又會在原來的地方死灰復燃。

而復活的癌細胞，甚至可以戰勝毒性化學物(toxic chemical)和強烈的放射線(intense beams of radiation)這些用來消滅或是抑制癌細胞的強大武器，因此復活的癌細胞抗性更強，也更不易治療。

為什麼這些腦瘤會難以治療呢？答案大概就是癌幹細胞(cancer stem cell)這樣的一個想法吧！這是早先就被起過的觀念，這時候總算有人重視了。

十年來，對於癌症的研究，一直有兩個互相矛盾的觀點在角力，一方面說所有的癌細胞都是一樣的，他們的形狀大小細胞的容積都是相同的，這樣才可以進行分化以及形成新的腫瘤。

而另一方面則是強調，在癌細胞中，只有少許具有選擇性的細胞可以分裂成新的癌細胞，再形成腫瘤。

而這些觀念跟幹細胞(stem cell)的觀念近似，因此這些分化成癌細胞的壞胚子(Bad Seed) 細胞就是所謂的癌幹細胞(cancer stem cell)。

(譯注：有關幹細胞敘述，請參考90134050 李文瑋著幹細胞爭議)
但是說也奇怪，採取血癌(blood cancer)當做研究對象，來驗證癌幹細胞的存在。

奇怪的地方是血癌是一種與典型癌症病徵不同，那就是沒有真實(no actual ) 腫瘤的，要如何支持這個理論呢？十年過去了，在多倫多大學(University of Toronto)的約翰‧迪克(John E. Dick)帶領了一個研究團隊，專門研究從白血病(leukemia，即血癌)病人身上取得的癌細胞，而且在研究過程中也發現，在這些血球細胞中，只有少部分的細胞可以自我繁殖，並且能夠在齧齒目動物上引發疾病。

直到最近，科學家還是沒有辦法確定，癌幹細胞究竟在惡性腫瘤(malignancies)形成時扮演怎樣的角色。

然而，在這個問題浮現的之後幾年內，美國密西根州安那寶市的密西根大學醫學院的米歇爾‧克拉克(Michael F. Clarke)立即發現到一件有趣的事情：將人類乳癌細胞(human breast cancer cells)注入老鼠的體內時，只有少數的人類乳癌細胞，大約百分之一會在老鼠的體內形成腫瘤。

而稍晚在2003年，也有兩個獨立的研究團隊發現腦瘤的形成確實有癌症幹細胞牽涉其中的證據。

迪克說：「我想癌幹細胞假說會應用到各樣的癌症上。

」“I think the cancer-stem-cell hypothesis will apply to every kind of cancer”Dick say.
在這些消息廣為人知以後，世界上各個研究團隊都在競賽，看看誰能夠先發現在皮膚、肺、胰臟、卵巢、前列腺，以及其他癌症的癌幹細胞。

麻省理工學院(Massachusetts Institute of Technology，MIT)的癌症研究中心(Center for Cancer Research)主任泰勒‧捷克斯(Tyler Jacks)就這麼說了：「我們非常的需要了解是怎樣的細胞會引起癌症，因為現在癌症發生的模式都還不是很確定。

」因此泰勒‧捷克斯覺得要弄清楚癌幹細胞的來龍去脈，是現在非常重要的一件事情。

生物學家也在努力的尋找癌幹細胞的來源？研究員甚至於懷疑說，其實這些有害的癌幹細胞其實就是正常幹細胞，發生了突變而成了癌幹細胞。

這類探索一直以來都非常的熱門，史丹佛大學(Stanford University)甚至史無前例的成立一個結合生物學家以及幹細胞研究員的研究機構，企圖將癌幹細胞的來源弄個水落石出。

那如果說癌幹細胞這類的觀念被弄清楚了以後，甚至於會改寫癌症的歷史，其中包括了最重要的兩點，就是癌症治療的方法，以及癌症傳播的途徑。

舉個例子來說：現在治療癌症的藥物就這個觀點來看，他們只是破壞了大部分的腫瘤細胞，而沒有針對癌幹細胞去治療，因此給予了癌幹細胞再度分化的機會，使得舊疾復發。

克拉克這麼覺得：「如果我們沒有去除那些應該去除的細胞，我們對於癌症的治療也僅僅止於稍微改變他們罷了。

」
百萬分之一(ONE IN A MILLION)
在正常器官的幹細胞有兩個定義上的特徵：一是幹細胞們會展現出一種不可一世，科學家稱之為自我更新(self-renewal)的延續性格，這個特性可以讓幹細胞們不斷的將自己一分為二，讓幹細胞的數目越來越多。

二是幹細胞們是非專一性的，意指尚未分工的細胞，因此他們仍舊具有非常大的彈性可以分化為其他的器官組織，例如像是大腦，或是免疫系統等等。

當分化的情形發生之後，幹細胞們還是會具有第一個特性，能夠複製自己未專化的細胞，但是這樣的行為卻只有短短的一小段時間而已，也就是說這樣的行為會受到限制，而使得幹細胞越來越人單力薄。

要描述正常幹細胞的模樣，相信沒有其他系統可以比造血系統(blood system)要來得容易了。

在1980年代，迪克和他的研究員發現，老鼠的幹細胞們就住在骨頭的骨髓中，而且令人訝異的是，這些造血幹細胞(hematopoietic stem cell)可以分化成為紅血球或是免疫系統中其他多樣式的白血球。

其實，更驚奇的是，只要一個造血幹細胞，就能夠製造出一個生物體所需要的全部血液。

在發現老鼠幹細胞以後，迪克和他的研究團隊開始研究一種幹細胞，當移植到免疫不全(immune-deficient)的老鼠體內，卻還能形成製造出和人類血球細胞互相對應的幹細胞。

隨著時間不斷的流逝，他們想測試，究竟人類白血病的血球細胞，能不能在免疫不
全老鼠體內複製。

經過了不斷的努力，在1997年研究員報告指出，人類癌幹細胞的確有辦法在實驗動物的體內生長。

這表示說移植進入的人類血癌細胞中，的確含有癌幹細胞的存在，因此才會發揮幹細胞的第一個特性。

(註：由於具有免疫系統的生物會將自己無法辨識的物體視為外來物，並且消滅他們，因此必須選用免疫不全的生物個體，才能讓外來細胞在生物體內生長)
迪克說：
「在一百萬個細胞中，大約有一個細胞，有能力在移植到老鼠體內時再生出疾病。

」"We showed that roughly one cell in a million, when transplanted into a mouse, had the
capacity to regrow the disease," says Dick.
研究人員覺得：那些能夠在老鼠體內生長的少數細胞，已經夠格被稱為「癌幹細胞」。

而這些細胞為何具有這些特徵呢？根據研究報告指出，細胞能夠具有類似的特徵是因為在他們的表面上有一個特殊的蛋白質。

也就是說，那些白血病幹細胞(leukemia stem cells) 在的表面能夠攜帶一種叫做CD34的蛋白質，而這個蛋白質在造血幹細胞的表面上也帶有這類的蛋白質，但是其餘的細胞卻沒有。

而且這些造血幹細胞普遍缺乏一種叫做CD38的蛋白質，而白血病幹細胞卻有。

從那個時候開始，一直到最近的骨髓癌(myeloma)，都有發現癌幹細胞。

骨髓癌就是製作抗體細胞(antibody-making plasma cells)累積太多以至於傷害到骨髓細胞。

然而，在巴爾摩(Baltimore)約翰霍金斯醫學院(Johns Hopkins Medical Institutions)的威廉‧馬特舒(William Matsui)就做了這樣的一個註解：那個原生質細胞原本就不常分化。

這代表說骨髓癌的病因並不是因為製作抗體細胞突變而導致。

所以他便開始著手實驗是否有其他的物質，或是細胞會導致製作抗體細胞堆積而造成骨髓癌的病因。

馬特舒和他的研究團隊提出證據指出，在新形成的血液當中，引起骨髓癌的幹細胞，主要是我們一般所了解到的B cell，而且研究人員也發現，這類的幹細胞也具有自我更新以及分化發生的能力，因此他們可以分化成類似抗體製作細胞而引起骨髓癌。

馬特舒說：
「這個發現相當合理，因為之前的研究顯示在正常血液形成的過程中，B細胞會形成血
漿中的細胞。

」
“That finding makes sense because earlier work showed that B cells give rise to plasma cells during normal blood development, “says Matsui.
叫醒鈴！(WAKE-UP CALL)
雖然幹細胞的假說是在1950年代產生，而且現在各式各樣的證據愈來愈指向這個假說，但是，克拉克開門見山的表示：「雖然說假說目前是正確的，但是身為一個『科學家』，
不能夠讓一個需要去證明的實驗牽著鼻子走。

」可能是意識到迪克在白血病上的研究工作的重要性，克拉克在1990年代開始被：具有固體腫瘤的癌症也有幹細胞，這樣的想法吸引。

直到有一天，他在研究從睪丸取出的癌細胞的時候，他注意到有一些細胞的表面含有同樣的蛋白質。

他想起那天的驚訝：「那個時候我想：『喔！天啊！這可能是幹細胞的疾病耶！』」
有了這個動力以後，這位可愛的生物學家決定在容易生病的器官中尋找幹細胞，例如在胸部癌症中找尋幹細胞。

再由克拉克和他的同事們發展的一套策略-Muhammad
Al-Hajj，研究人員依循著這套方法，將他們的研究回溯到一開始的步驟，就是將所有收集到的乳癌細胞依照他們表面的蛋白質分門別類的分好，以利接下來的研究。

接下來他們將這些乳癌細胞注射移植到免疫不全的老鼠體內，並且觀察是否有生長腫瘤的現象。

弄錯目標了啦：傳統的治療方法是將頂部的細胞給消滅，但是對於核
心的癌幹細胞卻沒有辦法兼顧，因此會有再度發病的可能。

在理論上
來說，如果將癌幹細胞給消除，應該是可以抑制癌細胞的生長或是讓
癌細胞不再出現。

經過長時間的努力，最後終於找到一種細胞，其表面上有一個叫做CD44的蛋白質，這種蛋白質會抑制其他細胞膜上蛋白質的合成，使得正常的細胞沒有辦法出現，因此形成腫瘤。

相反的，如果說我們將一些還沒有按照Muhammad Al-Hajj來分類的癌細胞注射到一些齧齒目動物的體內，那我們發現，注射劑量中如果有大約100個細胞具有CD44這種蛋白質的話，那麼就會很快的引起癌症的腫瘤形成。

而且科學家們實驗也發現，在這些已經形成腫瘤的實驗動物身上所得到的細胞，會跟我們當初給予的細胞是一樣的；而且這些細胞也能夠在另外的實驗動物上生長，然後被分離出來。

這樣的研究，迪克形容他為「喚醒人們的知覺」(caused people to wake up)，在某次的科學家聚會中，迪克也注意到，在2003年四月一日的國家科學研究院彙編(Proceedings of National Academy of Sciences, PNAS)中，提出了更強而有力的證據去說服別人，引起乳癌的病因，的確即有可能是癌幹細胞所致。

而且這些證據，也引起部分的研究員朝著
已經形成的腫瘤是否會保護癌幹細胞的研究。

不久之後，克拉克的論文發表了，有兩個研究團隊在看過論文以後，也著手研究，他們也發現在小朋友的腦瘤中，的確也發現部分的細胞具有幹細胞的特性。

而這兩個研究團隊分別是由在多倫多的兒童疾病醫院(Hospital for Sick Children)的彼得‧得克斯(Peter B. Dirks)所領導，以及另外一個洛杉磯加州大學(University of California)的哈雷‧克卜倫(Harley I. Kornblum)所領導。

科學研究總是相輔相成的，很幸運的，迪克的白血病研究，給得克許多的靈感，這些靈感主要是針對腦瘤的癌細胞上。

得克表示「有許多癌症的研究都是注重在癌症的型態，但是往後的研究會越來越傾向於更深入的探討」。

得克後續的研究，就是利用不同的方法將癌細胞分門別類，另外分類，然後研究還是著重在，細胞表面所帶的蛋白質或是其他分子的不同，會不會對健康的腦造成影響，這樣類似的研究不斷的進行著。

而得克的團隊假設，CD133這一個細胞膜上的蛋白質也會在腦內觸發形成癌幹細胞，而這樣的假設後來得到的證實，的確，在腦瘤的細胞當中，的確有發現CD133這種蛋白的存在，因此這個假設成立。

研究人員繼續研究的結果，發表在癌細胞期刊(Cancer Cell)2003年九月十五號上，他們發現了在實驗室的培養過程中，細胞會複製且有的會分化變成多樣式的腦細胞─就像是原本的腦瘤一樣。

相對的，其他腫瘤細胞的聲長隨著分離的次數增加而漸漸的消退。

而就在PNAS的2003年十二月九號，克卜倫發表了他和他研究團隊的研究成果，裡面寫到：從小兒科病患腦瘤的細胞分離出來具有CD133蛋白質的細胞，這種細胞的行為和幹細胞的形式非常的相近。

克卜倫對這樣結果感到非常的滿意，他表示，這兩個結果是「不尋常的相似」。

也就代表著具有CD133的蛋白質很可能就是癌幹細胞。

同樣一篇論文，他的研究夥伴也提到，如果將一些剛分離出來，且確定是具有CD133的細胞，植入新生小老鼠的腦內時，這些細胞會佔據在腦的周圍，在往後將近一個月的時間內，這個幹細胞會快速的分化成神經細胞以及其餘構成腦組織的細胞，儼然形成另外一個腦的存在。

而這個有重大發現的克卜倫團隊，目前正在領導一個長遠型的計畫，內容主要是針對腦瘤細胞在植入較高等的動物體內的時後，動物體會有的反應是什麼?而類似的實驗，得克也已經和他的團隊進行將腦瘤細胞植入其他齧齒目動物的體內，並且觀察反應的模式是什麼?
危險份子(A DANGER CELL)
目前為止，有關於癌幹細胞的主要爭論就是：究竟他們是誤入歧途的正常幹細胞，或者是天資聰穎因此獲得幹細胞定義特徵的普通細胞呢？雖然說這樣的知識還沒有非常明確的證據去支持，但是前述兩個劇本卻不斷的被引用當作實驗的基礎。

其實，就因為幹細胞可以不斷的生長分化，正常的幹細胞又被稱為「危險份子」(very dangerous cell)因此對幹細胞而言，選擇無礙於本體的分化路線跟有礙於本體的致癌路線的平衡，就顯得非常的重要，馬虎不得。

因此，迪克有感而發：有關幹細胞可以無止盡的生長分化，其實給予了足夠的時間去累積突變，造成癌症。

克卜倫解釋說：癌幹細胞的假說可以解釋為什麼許多癌細胞可以抵抗化學治療以及輻射線的迫害。

因為一般來說，正常的幹細胞應該不可能像癌細胞一樣，可以用分子幫浦(molecular pumps)將藥劑送出細胞外。

就另一方面來看，癌幹細胞的假說提供了動力讓更多的科學家投入研發癌症藥劑(tumor-fighting drugs)的製作，一直以來大家都將焦點放在「癌細胞的集中與擴散」，傳統的醫療方式就是研發藥劑殺死癌細胞，但是癌幹細胞卻逃過一劫，而通常癌幹細胞會先潛伏一段時間，等到時機適合大量複製的時候，也就是腫瘤復發之時。

馬特舒說：
「腫瘤的生物特性和幹細胞的生物特性可能不太一樣，除非你攻擊幹細胞，否則癌症永
遠治不好。

」
"The biology of the tumor you see may not be the same as the biology of the stem cell.
You're never going to cure someone unless you hit the stem cell," says Matsui.
迪克說：科學家與白血病的戰爭一直持續著，而我們現在的戰略就是將白血病的癌幹細胞給分離出來，然後焦點就擺在如何找到一個藥劑攻擊的真正目標。

舉個例子來說，迪克在2002年的時後和萊星頓市(Lexington)肯德基大學醫學中心(University of Kentucky Medical Center)的克拉機‧喬丹(Craig T. Jordan)合作過，當時他們確定的確有一種化學物質可以專門殺死從白血病病人身上取得的癌幹細胞。

在癌幹細胞的研究下，可能會扭轉了部分有關癌細胞如何擴散，或者轉移的想法。

雖然如此，但是常規理論(Conventional theories)強力的支持小群體的細胞數目中，癌幹細胞或許是一種演化的常規與結果，唯有如此，才能夠累積突變，形成絕對的優勢去感染其他組織或是形成一個新的腫瘤。

兩個理論模型只能有一個是對的，但是目前為止兩個理論模型都能夠解釋癌發生的原因，以及新腫瘤的產生過程是因為能夠致癌的細胞(或癌幹細胞)在新的組織中擴散。

科學家目前建議說，如果能夠將各種型態的癌幹細胞尋找出來，那麼這其實是有助於研究人員在前列腺或是胸腔中分離長效性正常幹細胞(long-sought normal stem cells)的
成果，捷克說：追溯癌細胞的擴散，有助於我們去發覺癌症致病的關鍵位置。

而捷克目前是麻省理工學院的醫學工業調查員。

克拉克下了一個結論：
「這將是一個全新的領域，其中還有一大堆繁重的工作，等著我們去發掘！」
這句原文呢？
參考文獻：
John Travis. Mar 20, 2004. THE BAD SEED. Science News, 165, 12; Academic Research Library pg. 184-185
Travis, J. 2004. The bad seed. Science News 165(12): 184-185.
如果是網路的話，就應該把網址補上。