药物与血浆蛋白结合的药理学研究

药物与血浆蛋白结合的药理学研究对于药物和血浆蛋白的结合，通常的认知是二者形成的复合体是不能够实现跨膜运转的，进而使机体摄入的药物在分布、代谢、排泄及与相应的受体在结合后产生的药理效果，会以一种游离的形式进行，而游离药物在血液中发生的浓度变化是对机体内药物处置、药效起到决定性影响的因素中的重要一种。本文对药物与血浆蛋白结合的药理学基础和研究进展进行阐述，对临床的常规用药需要考虑的因素进行总结，从而能够明确药物在何种情况下需要监测游离的浓度。

1药物与血浆蛋白的结合机体

在使用药物后，药物进入机体内循环，由于结构上的差异性，就会与血细胞、血浆蛋白互相结合，形成结合型药物，而没有发生结合的药物，被称为游离药物。药物在不同的作用下进行结合，这些作用分别是共价键结合、离子键吸引、氢键结合、电荷转移、疏水性结合及范德华引力，而上述的药物结合方式是可逆的，如果结合后，药物分子发生变大的情况，就不易透膜，能够在血液中储存，然后经过血液运输，通过游离药物分布到机体的各个组织部位，进而起到治疗的作用。在血液中，多数药物能够与血浆蛋白结合，能够与血细胞结合，或者进入血细胞，当进入血细胞后，分布在血液中，继而形成了一种动态的平衡。但在上述的各种结合方式中，药物与血浆蛋白的结合会对药物的分布造成重要的影响，特别是药物结合成的蛋白组分中，白蛋白（HSA）和α1酸性糖蛋白（AGP）是2种最为重要的。

1.1结合方式

为保证药物的安全性和临床用药的有效性，人们在研究中，将药物与血浆蛋白的结合规律进行了重点研究，研究发现，药物与血浆蛋白的结合方式，对患者体内的药物浓度起到预测的作用，根据质量守恒的作用原理，药物和血浆蛋白的可逆结合要保证以下的平衡：ka=k1/k-1=1/kd（1）式（1）中，k1是结合速率常数，解离速率常数是k-1，药物-蛋白复合物结合常数是ka，解离常数是kd。该公式反应的是药物与蛋白在结合产生的亲和力的大小。高蛋白与药物结合的ka值范围在105～107mmol/L，而低蛋白结合的ka值和中等结合强度ka的值范围均在102～104mmol/L。Cu是体系中没有结合的药物浓度，Cb是体系中结合的药物浓度，P是原始蛋白浓度，也就是游离结合部位的浓度。因此，若体系中的蛋白没有与药物分子发生结合，那么P 可以认为是体系中发生结合的蛋白总浓度。若每个蛋白分子都含有n 个独立、亲和力相当的（ka）结合位点，在配体与大分子表面之间Langmuir吸附等温式如下：k1×Cu[1-Cb/（n×P）]=K-1×Cb/（n×P）（2）式（2）中，n×P得出的值大小是药物与蛋白发生结合后的容量指标，Cb/P表示的是1mol含有的与蛋白发生结合的药物分子数。式（2）在重新排列后，结合率（fb）与游离药物浓度的表达如下：fb=n×P×Ka/（1+n×Ka+Ka×Cu）（3）因此，虽然药物与蛋白的结合率随着药物浓度的变化而发生改变，呈现出浓度依赖性和饱和结合的特点，但通常情况下能够满足Ka×Cu＜1，这说明当药物浓度达到一定范围，结合率是作为常数，不因药物浓度变化受到影响，药物和血浆蛋白的结合方式是线性。根据式（3）得出的结果是在一定的条件下，药物和血浆

蛋白的结合受到药物浓度、结合的蛋白浓度和血浆蛋白的结合量的影响，以亲和力等3种因素的影响。因此，上述3种因素在机体内的变化，对药物在血浆中与蛋白结合发生变化的研究具有重要的意义。但实际上，药物与血浆蛋白结合的情况具有复杂性，可能与蛋白上多类位点相结合，并且与多种结合蛋白之间发生作用。

1.2结合位点

虽然药物在与血浆蛋白发生的结合无特异性，但二者之间发生作用的位置是在相对稳定的结合部位，而且能够随着空间构象变化。因此，在多位点结合或多个药物分子发生结合时，药物与药物之间会出现相互作用，如抑制、诱导、协同等。HSA是一条多肽链，分子量是66248，由585个氨基酸残基组成，含有35个半胱氨酸残基（Cys），除Cys34外，其余的半胱氨酸残基形成了17对二硫键，这是HSA的一级结构，而HSA的二级结构又Ι、Ⅱ、Ⅱ3个α-螺旋结构域，其中每个结构域又分为A和B2个亚结构域。试验中，人们通过药物分子与白蛋白结合的竞争抑制、白蛋白的断裂等方式，发现了血浆白蛋白上存在特定的小分子结合区域。研究发现结合位点共归为6类，现在认为结合位点在华法令结合位点和地西泮/吲哚结合位点，也就是位于亚结构域的ⅡA、ⅡA上。研究结果显示，使用高分辨率的电喷雾傅立叶变换离子回旋共振质谱解析人AGP多聚糖链，个体间的AGP存在较为明显的遗传多态性，在蛋白的氨基酸序列上，不同的基因表达产物存在差异，从而使AGP与药物分子结合后的功能发生了改变，使药物在机体内的分布和处置受到影响。