可注射缓释微球的进展及展望.

产业与科技论坛2011年第10卷第13期

可注射缓释微球的研究进展及展望

□郑

婷

张月红

陈

彤

梁圆圆

焦俊超

【摘

要】可注射缓释微球给药系统因可延长药物的作用时间、减少注射次数、改善患者的顺应性而成为当前药剂研究的一

大热点。本文从微球的制备方法、体内外释药、临床应用等方面介绍了可注射缓释微球在蛋白质多肽类、疫苗类、抗

评价了该类制剂开发中存在的一些问题。癌药及其它小分子化学药物上的国内外研究进展，

【关键词】缓释微球；PLGA；蛋白质多肽；疫苗【基金项目】本文为河北省自然科学基金资助项目（批准文号：C2011208111）研究成果。【作者简介】郑婷（1985～），女，河北石家庄人，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂

张月红（1986～），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂陈彤（1987～），女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂女，河北科技大学硕士研究生；研究方向：新型药物制剂梁园园（1989～），焦俊超（1984～），男，河北威远生物化工股份有限公司

一、引言

缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的发

展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中形成的1μm～300μm的固体颗粒分散体系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生物体内，使药物释放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。缓释微球作为一种新型给药技术，其优点主要有：一是通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的。二是微球与某些细胞组织有特殊的亲和性，能被组织器官的网状内皮系统所内吞，实现靶向性。三是改善首过效应，生物利用度高，降低给药剂量。四是提高病人依从性，便于疗效。目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准的8种微球产品中，在我国目前还没有自主开发的微球注射剂申请新药注册，只有仿制的亮丙瑞林微球注射液获准生产。本文主要从多肽、蛋白

质类、疫苗类、抗癌药、局麻药等几个方面对缓释微球国内外研究进展进行综述。

二、可注射缓释微球国内外研究进展

（一）蛋白质多肽类缓释微球国内外研究进展。采用生物降解高分子材料如聚乳酸（PLA）、聚（乳酸－羟基乙酸）共包裹多肽、蛋白质类药物制成微球聚物（PLGA）为骨架材料，使在体内达到缓释目的，是近十几年来各国学者集中研究的热点。在众多多肽缓释微球中，黄体生成素释放激素（LHRH）及其类似物是研究最为成功的品种。LHRH为10个氨基酸组成的小分子多肽，它是由下丘脑分泌的十肽激

能促进垂体合成并释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素素，

（FSH），激发青春期发育和调节生殖、生育及性激素产生。曲普瑞林是LHRH 激动剂类似物，其缓释1个月的PLGA微球由法国Ipsen公司开发，是第一个多肽微球产品，采用w/o/w溶剂挥发法制备。醋酸亮丙瑞林是一种强效促性腺激素释1989年每月注射一次的微球制剂在美国、放激动剂，日本等1995年3个月注射一次的微球制剂在美国批准用于国上市，

临床。由于动物及人体皮下或肌肉注射可恒速释药1个月

或3个月，提高了病人依从性。随后布舍瑞林、奥曲肽、兰瑞肽和米诺环素微球产品陆续上市。在国内，多肽、蛋白质类微球主要是上海医药工业研究院负责的可缓释1个月的丙氨瑞林（LHRH－A）/PLGA微球，采用复乳溶剂挥发法，动物实验证明其缓释效果良好。另外，由北京博恩特药业有限公司“醋酸亮和上海丽珠制药有限公司引进国外技术仿制成功的丙瑞林缓释微球”获得了国家药品食品监督管理局的生产批，“长效多肽微球注射剂项目”“九五”准。在我国被列为国家攻关课题，到目前为止，我国这一技术还停留在实验室阶段。随着重组蛋白生产技术的提高，作为下游技术的大分子多肽、蛋白类药物如干扰素、肿瘤坏死因子、神经生长因子、促红细胞生成素和重组人生长激素等，由于半衰期短、易失去生物活性，其微球注射剂也在积极研究之中。（二）疫苗类缓释微球国内外研究进展。缓释微球包裹技术开始于20世纪50年代，直到1979年Pveis和Langer 才首次将这项技术应用于免疫学研究。破伤风类毒素（TetanusToxoid，TT）疫苗微球注射剂是第一个被世界卫生组织（WHO）批准的一次性注射疫苗，它采用两种PLGA，利用w/o/w复乳溶剂挥发法来制备。一种为50∶50的PLAG，该微球容易被巨噬细胞吞噬；后者采用75∶25的PLGA制成直径10μm～60μm的微球，动物实验表明这种微球注射剂释药模式与用水溶性TT免疫相比，可使小鼠获得更高的类毒素抗体水平。文献报道采用PELA微球包埋乙型肝炎表面抗原（HB－sAg）通过对小鼠的皮下单次注射免疫和2次口服免疫。结果表明其产生的抗体水平均高于传统铝佐剂3次免疫的效果，说明PELA微球可大大提高细胞

免疫的效果。随着细胞工程、蛋白质工程等生物技术的快速发展，生物和医药的联系越来越紧密，出现了DNA微球疫苗。用聚乳酸－羟基乙

MPT－64和MPT－83酸共聚物（PLGA）包裹编码为Ag85B、

的DNA制成微球。小鼠体内单剂量注射DNA微球产生IFN

Industrial&ScienceTribune2011.（10）.13

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