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升高高密度脂蛋白的药物：对作用机制和动脉粥样硬化保护作用的最新认识

前言

虽然目前脂质指南、积极治疗的主要目标集中在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c），但心血疾病最多只能减少1/3。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）与心血管疾病危险有独立的密切关系。因此，升高HDL-c的治疗和HDL的其他抗动脉粥样硬化作用的开发利用是实现高于三分之一比例疾病控制的有价值的治疗策略[1]。这篇综述关注了具有升高HDL-c或/和模仿其有益作用的药物的最新进展。文章先回顾了胆固醇逆转运（RCT），对HDL的其他动脉保护作用以及HDL功能的异质性进行了讨论。随后文章就目前可利用的升HDL药物的基础机制的新理解观点进行了讨论。最后介绍升HDL或模仿其有益作用设计的新兴治疗。

高密度脂蛋白及动脉粥样硬化

高密度脂蛋白颗粒介导胆固醇逆转运，且具有直接的抗动脉粥样硬化效果，HDL的亚型间具有重要的功能差异。

胆固醇逆转运和高密度脂蛋白的其他抗动脉粥样硬化特性

胆固醇逆转运是指在HDL介导下，将外周组织中过多的胆固醇清除，并转运至肝脏，经胆道排泄[2.3]。HDL携带的胆固醇经三条途径最终转移至肝脏：①CETP介导的胆固醇酯从HDL向apoB脂蛋白转运，随后经LDL受体被肝脏分解代谢；②经清道夫受体B1（SR-B1）介导的肝脏从HDL选择性摄取胆固醇酯；以及③肝脏分解代谢受体介导的HDL整体胞吞作用。这种分解代谢

受体的性质目前已部分阐明。ATP合酶的β链（常在线粒体中发现）是肝细胞膜上的一种apoAⅠ的高亲和力受体。这种受体介导了HDL整体胞吞作用，

apoAⅠ和这一受体的结合严格依赖于ADP的产生[4]。胆固醇逆转运受载脂

蛋白、可溶性细胞膜结合酶类以及细胞膜结合受体的综合作用调控。这些蛋白质、酶类以及受体的表达受核受体的转录控制[5.6]。目前可应用的升高HDL-c的药物能调节这些蛋白中的一种或几种的表达、活化及分解代谢。HDL代谢的多个调节步骤也是新药开发中有较吸引力的靶位点。除了胆固醇逆转运以外，高密度脂蛋白还有很多改善动脉粥样硬化的抗氧化、抗炎、抗血栓形成以及稳定内皮细胞的特性。ApoAⅠ和HDL的其他成分介导以上各种作用。ApoAⅠ

能直接从动脉壁清除氧化源性分子（oxidative seeding molecules），且能直接诱导纤维蛋白溶解。HDL组成成分，如对氧磷酶[7]和血小板活化因子乙

酰水解酶[8]都具有有益作用。通过药物干预，可以强化HDL的这些抗动脉粥样硬化特性，在HDL总量不增加的情况下也使动脉得到保护。

高密度脂蛋白颗粒的功能异质性

高密度脂蛋白颗粒的大小、密度、组成及功能各有不同。ApoAⅠ作为HDL

主要组成蛋白，在RCT中起来了很大作用。ApoAⅠ能诱发ABCA1和卵磷脂

胆固醇酰基转移酶的活性，也是HDL分解代谢（cubilin受体和β链ATP合酶

和胆固醇酯选择性摄取（SR-B1）中所涉及的膜连受体的配体。ApoAⅡ存在

于部分HDL中。与ApoAⅠ相比，对ApoAⅡ的功能的了解较少，但动物模型

中ApoAⅡ可能有致动脉粥样硬化性。只含有ApoAⅠ（Lp AⅠ）的HDL颗粒

主要是HDL2。与Lp AⅠ+Ⅱ的HDL相比，HDL2是外周细胞ABCA1的游

离胆固醇的更有效的受体，也是肝脏细胞SR-B1的胆固醇酯的更有效的供体。

因此，以升高Lp AⅠ为主的药物可能比同时升高Lp AⅠ+Ⅱ的药物具有更好

的动脉保护作用。对HDL有益作用的基本生理及功能差异性的理解是指导目前

可应用药物的使用的必要基础。

目前可应用药物的作用机制

下面就目前临床应用的升HDL-c的药物以及他们的作用机制、临床意义分

别叙述。

烟酸

早在1955年即应用于脂质异常的治疗。目前烟酸仍是升HDL的最有效的

药物之一。烟酸通过降低肝脏细胞对ApoAⅠ的摄取，可以降低含ApoAⅠ的

颗粒的分解代谢。这使临床上HDL-c升高，且HDL2升高显著。这一发现在

应用NMR的研究中刚刚得到证实。烟酸能增加最大的HDL亚型的浓度

（NMR增加H4，H5），但对较小的亚型（H1，H2，H3）没有影响。烟酸

所致的这种HDL亚型的变化对临床是有利的。最近，对HDL动脉粥样硬化治

疗研究（HATS）样本的二维凝胶电泳分析显示，烟酸和辛伐他汀联合治疗后，

较大的HDL亚型（α1和pre-α1）增加对动脉粥样硬化消退有重要预测作用[17]。Daniel等通过小鼠研究发现烟酸能直接抑制肝二酰甘油酰基转移酶2，

这种酶是供给VLDL的甘油三酯合成中的限速酶。甘油三酯合成的抑制可以降

低CETP街道的HDL2中CE向含有apoB的颗粒中的甘油三酯转化，间接升

高HDL-c。随着转移至HDL的甘油三酯减少，HDL-c的总量增加。

此后，通过进一步的研究明确了HM74的特性，并且了解了HM74是G蛋

白偶联的膜受体，这一受体被视为烟酸的高亲和性受体，能介导水解过程中烟

酸的急性抑制反应[19]。敲除HM74的异种同功能基因的小鼠模型对饮食诱导

的高甘油三酯血症的烟酸治疗无应答，但还没有对HDL代谢影响的报道。

HM74对人类中烟酸对apoAⅠ代谢影响的调节作用还需要进一步明确。

贝特类药物

作为过氧化物酶体增殖体活化受体（PPAR）α的合成激动剂，贝特类药物

能直接或间接调节RCT中涉及的基因转录[20]。相关调节基因包括

apoAⅠ、SR-B1、脂蛋白脂酶、apoCⅢ以及ABCA1（通过刺激肝脏X受体

间接调节）。目前体内的动力学研究证实贝特类药物能增加apoAⅠ的合成[21]。在体内，贝特类药物可同时增加ApoAⅠ和ApoAⅡ的转运、肝脏合成[22]，

并促进胆固醇的排泄。目前，含有综合高脂血症患者服用环丙贝特