《抗老年痴呆药》PPT课件

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Alois Alzheimer (1864~1915) 5
病灶
海马和新皮层的神经元
普遍认为胆碱能神经元退行性病变是造成老 年痴呆症患者认知障碍的重要原因之一。
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病因：
至今AD的病因仍未得以阐明，无法研制出特效 的治疗药物，因此对AD的治疗一直是临床的一 个十分棘手的问题。 人们普遍认为AD的主要原因是胆碱不足，因而 胆碱加强剂是目前的主要研究对象。
老年性痴呆症中有约70%为阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)。
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阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD)
病因不明的神经系统变性病 痴呆最常见的病因 Alzheimer(1906)首先描述 患病率随年龄增高而增高 患病率性别差异不显著 通常为散发, 约5%AD患者有明 确家族史
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病因
病因可能与遗传和环境因素有关： 遗传因素:
家族性Alzheimer病 (familial Alzheimer disease, FAD)为常染色体显性遗传 21, 14, 19, 1号染色体某些基因突变与AD有关 AD一级亲属发病风险高, 女性亲属更高 环境因素: 文化程度\吸烟\脑外伤\重金属接触史等 长期用雌激素\非甾体抗炎药
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- 中枢M受体激动剂
占诺美林 M1受体激动药。口服易吸收，易通过 血脑屏障， 大脑皮层和纹状体摄取量 高。 可改善AD患者的认知能力和行为能力。 易引起胃肠和心血管方面的不良反应。
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占诺美林 Xanomeline
Xanomeline是毒蕈碱M1受体选择性激动剂，对M2 ，M3，M4，M5受体作用很弱，易透过血脑屏障， 且皮质和纹状体的摄取率较高，是来自百度文库前发现的选择 性最高的M1受体激动剂之一.
遗传因素 环境因素
海马和前脑基 -淀粉样蛋白(A)沉 底神经元脱节 积， Tau蛋白过度磷
酸化
生化改变
ACh减少等
症状
记忆\认知功能障碍\ 痴呆
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淀粉样蛋白生成和沉积
神经炎性斑块
神经原 纤维缠结
氧化作用
兴奋毒性
细胞死亡
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胆碱能缺失
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药物治疗策略：
• 改善皮质ACh神经元丢失 所致的失忆： 增强ACh能神经传导 - 中枢AChE 抑制剂 - 中枢M受体激动剂 - NMDA受体非竞争性拮抗剂
服用本品后，AD患者的认知功能和动作行为有明 显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应 ，部分患者中断治疗。
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- 中枢M受体激动剂
米拉美林 M受体激动药。 能提高中枢胆碱活性，可改善AD患者 的认知能力。 易引起出汗、流涎、恶心、腹泻等不良 反应。
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米拉美林Milameline
治疗老年痴呆症药
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老年性痴呆(阿尔茨海默症, Alzheimers disease，AD） 是CNS的退行性疾病，发生于60岁以上的老年 人 (约 10%的65岁以上老年人患病)。
临床表现：首先为近期记忆功能障碍，随后出现持续 性智能减退、判断推理能力丧失、失语、运动障碍等
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随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为 威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈 逐年上升的趋势。
谷氨酸靶向的NMDA受体过度激活可引起 神经毒性，导致神经元死亡。
美金刚 (Memantine)
生物利用度高，半衰期长。 可改善中重度AD患者病情，恶化速度减 缓。 不良反应小。
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- 中枢AChE 抑制剂
利斯地明 加兰他敏 石杉碱甲
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加兰他敏 Galantamine
Galantamine主要用于治疗轻、中度AD，临床有 效率为60%左右，但没有肝毒性。
Galantamine对神经元的 AChE有高度选择性，抑 制神经元及红细胞AChE 的能力要比抑制血液丁酰 胆碱酯酶的能力强50倍，是AChE 的竞争性抑制剂 。在胆碱能高度不足的区域(如突触后区域)活性最 大，不与蛋白质结合，也不受进食和同时服药的影 响。 因此，本品目前在许多国家被推荐为治疗AD的首 选药物。
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Donepezil
Donepezil是脑内AChE的可逆性抑制剂，使脑内ACh量 增加，补充脑细胞功能。
本品效果更强，选择性更高，且无肝毒性。服用本品的 绝大多数患者，红细胞AChE的抑制率大于60%。临床 研究显示本品的耐受性良好，适合于大多数轻、中度 AD患者的治疗。
常见的不良反应有恶心、腹泻、疲劳和肌肉痉挛，这些 反应轻微、短暂，连续服药2 ~3周后自行消失。
本品是非亚型选择性部分毒蕈碱受体激动剂。与 其他毒蕈碱受体激动剂相比，本品对M1和M2受体 亲和力几乎相同，且只对毒蕈碱受体有亲和力。
临床剂量不引起外周胆碱能不良反应，能提高认 知能力和中枢胆碱活性。患者口服本品(2 mg)后， 分布广泛，主要从尿排泄。
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- NMDA受体非竞争性拮抗剂
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病理特征：
ACh和M2受体均减少
- 弥漫性脑萎缩，皮质(胆碱能)神经元丢失
- 神经元间大量老年斑(senile plaques);
- 胞内神经原纤维 (neurotibrilary) 缠结; Amyloid- peptides沉积
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病因： 两种假说 （p288）
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- 中枢AChE 抑制剂
多奈哌齐
体内过程 口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长。
药理作用及临床作用 通过抑制AchE而增加中枢Ach的含量。对中枢的 AchE有更高的选择性和专属性， 能改善清度和中 度患者的病情。外周不良反应较少。
不良反应 恶心，呕吐，腹泻，疲劳，肌肉痉挛
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