抗肿瘤靶向给药系统的研究进展

抗肿瘤靶向给药系统的研究进展

发表时间：2016-06-20T10:49:46.980Z 来源：《健康世界》2016年第6期作者：黄敏华

[导读] 靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。

江苏省无锡市锡山区羊尖社区卫生服务中心 214000

摘要：目的综述及讨论近几年的靶向给药系统的研究进展。方法主要以数据库资源为主，查询了万方、维普、知网等知名数据库有关抗肿瘤靶向给药系统的相关资料。结果选取其中与自己课题研究方向密切的一些论文进行仔细阅读、讨论及总结。结论靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。

关键词：抗肿瘤；靶向给药系统；研究进展

靶向给药系统（TDS）指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.[1]最初的靶向制剂主要指抗癌制剂，随着科技的不断进步以及研究的不断深入，现在的研究领域已经不断的拓宽，并且有了突破性的进展。靶向制剂主要分为主动靶向制剂和被动靶向制剂。

1.主动靶向制剂

主动靶向转运系统是指药物能够主动寻找靶区的转运系统。最近一些年来，修饰微粒的表面使微粒表面上带有配体，这些配体与特定细胞具有亲和力，使微粒能够响应环境中的变化定位、定时释放药物。主动靶向的载体有抗体以及转铁蛋白等等.[2]

1.1受体介导的主动靶向

受体介导的主动靶向系统利用一些特殊的受体与配体的专一结合性质，将药物与配体制成了共轭物，将药物导入了特定的靶组织。叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白，它含有3种亚型：α-FR、β-FR 和γ –FR.[3]α-FR 主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表达[4]；β-FR 在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞、被激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达;而γ -FR 主要在恶性白血病细胞过度表达.[2]从叶酸受体介导的抗肿瘤药物分子的设计上来说，主要需要注重两点：一是叶酸与叶酸受体结合的亲和力，如果亲和力越大，药物的选择性就越高。二是小分子药物与载体在细胞内是否容易分离分离。

1.2修饰的载体系统

药物载体经过修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，利于其他的缺少的单核-巨噬细胞系统组织，另外，也可以利用抗体修饰，制作成定向细胞表面抗原的免疫靶向制剂。

1.2.1修饰的脂质体

在过去几十年中，对脂质体进行适当的修饰的目的是提高肿瘤部位药物浓度，降低正常组织对药物的吸收。但是近年来的研究主要关注的是受介导的脂质体，通过在脂质体分子上连接一种识别分子，配体与靶细胞表面相对应受体分子相互作用，从而将药物导入到肿瘤部位，以此来实现脂质体的主动靶向，此种受体介导脂质体增加了药物的特异性，减少对非靶组织器管损伤，提高疗效.免疫脂质体优点是在体内停留时间长，而且载药量大，随着人源化单克隆抗体技术不断成熟，免疫脂质体也在很快的发展。

1.2.2修饰的纳米乳、纳米粒及微球

纳米乳经过修饰后可以增加亲水性，可增加其在循环系统中的停留时间，同时延长半衰期。对纳米粒而言，普通纳米粒因集中在这些器官但是在血中的循环时间短，到达不了靶器官，长循环纳米粒通过表面修饰改变微粒的表面性质，以达效果无法产生长效作用。

1.3前体药物

前体药物是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内化学反应或酶反应，从而使活性的母体药物再生来发挥治疗作用。临床上常用的抗肿瘤药物大部分为小分子药物，具有代谢快，毒性大的特点，因而可将其结合在大分子材料上，以此改变药物的体内分布，另外在同一载体上键合靶向基因，使药物靶向于肿瘤组织。第一个进入 I、II 期临床研究的白蛋白前药是甲氨蝶呤白蛋白共轭物（MTX-HAS），由甲氨蝶呤与白蛋白的赖氨酸残基共轭结合而制成，荷瘤小鼠体内抑瘤率是游离甲氨蝶呤的1.3倍. Mitra将多柔比星与右旋糖酐共价结合得多柔比星右旋糖酐共轭物（DEX –DXR），并将其制备成粒径为（100 ± 10）nm 的水凝胶纳米粒，Balb/c 鼠皮下种植巨噬细胞瘤J774A.1 以评价该纳米粒的抗肿瘤作用，试验显示 DEX – DXR 纳米粒与游离多柔比星比较，既减少了毒副作用又增强了药物的抗肿瘤作用。Hong制备了转铁蛋白修饰的隐形纳米粒（Tf-PEG-NP），包裹 10-羟基喜树碱并与 PEG 以共价键结合得 PEG-羟基喜树碱共轭物（PEG-HCPT），该纳米粒粒径为 110 nm，药代动力学和体内分布实验显示，药物在血液及肿瘤中的滞留时间延长，对荷瘤小鼠的抑瘤率为 93． 43%。

2.被动靶向制剂

被动靶向是指通过减少与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用来增加靶部位／非靶部位的药物水平比率.由于微粒表面性质和微粒粒径大小不同，靶向性也不同。一些微粒（0. 1~3Lm）可以被动靶向肝脾，较大的一些微粒（7~30Lm）可靶向肺部。被动靶向制剂是研究的最重要的一类靶向制剂。

2.1 脂质体

脂质体是磷脂和胆固醇组成的有类似生物膜的双分子层结构，具有细胞亲和性和靶向性、提高药物稳定性、降低毒副作用及缓释等优点，是最有前途和最成熟的载体之一. LS结构与细胞膜的结构相似，是由磷脂双分子定向排列形成的封闭微型泡囊。其被动靶向作用在许多动物模型上进行研究，如小鼠结肠癌、乳腺癌、以及人类癌症模型等等，并验证其体内靶向作用。

2.2乳剂

乳剂与脂质体的组织分布相似，可以选择在肿瘤炎症部位蓄积，乳剂在病变处的药物浓度可以为普通制剂的10~20倍，尤其是在复乳中的小油滴与癌细胞有更强的亲和力，能够成为良好的靶向给药系统.乳剂因其生物利用度高，生物相容性好，所以常作为抗肿瘤药物的载体。乳剂可以改善药物在人体内的分布的性能，来增强药物在淋巴系统以及消化系统的靶向性，从而提高来药物的抗肿瘤作用。

2.3 微粒

微粒包括微球和微囊，其特点是缓释长效和靶向作用。微球是以白蛋白或者明胶以及聚脂等为材料制作而成的球形载体给药系统，直