慢性骨髓增殖性疾病

第十三章慢性骨髓增殖性疾病
中国人民解放军总医院
高春记
慢性骨髓增殖性疾病（CMPDs）是克隆性造血干细胞增殖性疾病。

其临床特点表现为骨髓内一系或多系的髓系细胞有效性增生，外周血表现为粒细胞、红细胞和(或)血小板的增多。

另外，所有的慢性骨髓增殖性疾病都可能发展为骨髓纤维化、无效造血或转化为所谓的加速期（原始细胞10%～19%）、急性白血病（原始细胞≥20%）。

根据2001年WHO分型标准，慢性髓系白血病、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸粒细胞白血病和高嗜酸粒细胞综合征、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症以及所谓的慢性骨髓增殖性疾病不能分类型均属于慢性骨髓增殖性疾病。

由于覆盖的面较广，本章重点阐述慢性髓系白血病、真性红细胞增多症、慢性特发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症的发病机制、诊断和一些治疗进展，关于慢性髓细胞白血病的治疗进展见第十二章。

第一节慢性骨髓增殖性疾病发病机制
虽然目前大多数慢性骨髓增殖性疾病患者并未发现有特征性的基因改变，从现有的资料也不能明确其发病机制，但酪氨酸激酶信号传导系统的激活被认为与慢性骨髓增殖性疾病的发病有密切的关系。

如慢性髓细胞白血病的BCR/ABL基因，可导致酪氨酸激酶的活性增强；真性红细胞增多症RAS基因等通过多种形式可异常激活酪氨酸激酶依赖的信号传导途径等。

另外，骨髓网硬蛋白增多被定为慢性特发性骨髓纤维化的纤维化期，在其他慢性骨髓增殖性疾病中被认为疾病进展。

目前认为,纤维组织增多的机制不是纤维母细胞的恶性增殖，而是由巨核细胞和其他骨髓细胞异常的生成和释放血小板源生长因子、转化生长因子b等造成，这些因子可以刺激纤维母细胞增殖和网硬蛋白的生成。

一、慢性髓系白血病（CML）
慢性髓系白血病是慢性骨髓增殖性疾病中最常见的一类疾病，各年龄段均可发病，男:女约1.4:1。

Ph1染色体出现为其特征性的改变，在初诊的患者中，有90%～95%表现为阳性。

t（9;22）(q34;q11)染色体的异位导致BCR/ABL基因的形成，该基因编码的BCR/ABL融合蛋白使酪氨酸激酶活性的调节失控，从而导致慢粒白血病细胞的形成。

正常的ABL基因位于9号染色体q34，编码p145蛋白，具有较低的酪氨酸激酶活性，到目前为止尚不清楚其确切的功能。

在CML中，ABL断裂点多个，但大多数发生在外显子2，断裂后移位到22号染色体上。

BCR基因位于22号染色体q11，编码2种BCR蛋白在正常组织内广泛表达，同样正常情况下其功能并不清楚。

BCR断点常见3处，分别位于M-bcr区的外显子b2与b3或b3与b4之间，m-bcr区的外显子e1和e2之间，和m-bcr区的外显子e19。

根据ABL和BCR的断点不同，ABL、BCR连接后所形成的融合蛋白也不同，M-bcr、m-bcr和m-bcr断裂与ABL连接后形成的融合蛋白分别为p210、p190和p230。

CML患者约40%为b2a2连接，40%为b3a2连接，其它占20%，所以融合蛋白主要为p210。

p190蛋白主要见于Ph1阳性急性淋巴细胞白血病患者，但近日有报道在CML中，p210和低水平p190共同表达还是比较常见的，约占90%以上。

另外，具有融合蛋白p230的患者常表现出显著的中性粒细胞增多。

体外实验多种证据表明，BCR/ABL融合基因的表达可诱导造血祖细胞的增殖和转化，并抑制其凋亡。

动物实验结果显示该基因可诱发CML样白血病。

关于BCR/ABL融合蛋白诱使细胞恶变的机制，目前认为，它增强了酪氨酸激酶活性，通过信号传导途径，异常调节细胞的增殖、分化等，细胞最终恶变。

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CML疾病进展（加速期、急变期）时，除Ph1染色体阳性外，约80%的患者还可检测到其他染色体的异常，如额外的Ph染色体、+8或i（17q）等。

基因表现为p53、p16、RAS、MYC、AML1、RB1等的异常。

10%～15%急粒变患者可检测到p53基因的异常，40%～50%急淋变患者可检测到p16基因的异常。

一些证据已经证明这些基因在CML演变过程中起到重要的作用。

二、真性红细胞增多症(PV)
真性红细胞增多症以红细胞容量增多且不受正常红系造血调节的限制为特点，常同时伴有粒系和巨核系的过度增生。

临床上可见2个阶段，包括增殖期和衰竭期：增殖期表现血细胞增多，衰竭期表现血细胞减少、骨髓纤维化等。

本病的发病机制目前可归纳为以下几点。

①红细胞克隆性增殖：一般认为PV既具有正常的红系造血祖细胞或干细胞，又含有克隆性增殖的红系造血祖细胞，有人称为PV克隆。

PV克隆的特性之一就是在体外不需EPO的刺激就可以增殖。

疾病早期PV克隆含量少，随着疾病的进展，PV克隆逐渐增多，而正常干、祖细胞含量下降，此过程一般进展缓慢，可历时数年。

②红系祖细胞对EPO的敏感性增强：EPO的水平在PV患者血液中浓度并不高，甚至减低，所以推测红系祖细胞对EPO的敏感性增强。

较多的研究表明，PV红系祖细胞的EPO受体在结构上与正常红系祖细胞的EPO受体没有差别，即使有一些突变，也没发现与PV的发生有关，所以红系祖细胞对EPO敏感性增强的机制尚不清楚。

但是Chiba等报道EPO受体与PV的发生有关系，他的研究结果显示，EPO受体由2种蛋白组成，分别为EPOR-F和EPOR-T，EPOR-T对EPOR-F起到负调节作用。

在转基因小鼠的研究中，EPOR-T的过度表达可导致贫血。

在PV患者中，EPOR-T的表达明显下降，这可以解释红系祖细胞对EPO敏感性增强的机理，但这仍需进一步证实。

另外还有人发现PV的红系祖细胞中SHP-1的表达下降或缺失。

已经表明SHP-1对多种细胞因子受体起到负调节作用，包括EPO、IL-3、SCF的受体等，由此可见，SHP-1的表达缺陷也可增强红系祖细胞对EPO的敏感性。

③多能干细胞异常、细胞凋亡机制等也可能参与了PV的发生。

三、慢性特发性骨髓纤维化（CIMF）
慢性特发性骨髓纤维化主要表现在骨髓内巨核细胞、粒细胞的增殖，伴有或发展为纤维组织增生和髓外造血。

临床上可分为2个阶段：纤维化前期和纤维化期。

20%～30%的患者在初诊时为纤维化前期，70%～80%为纤维化期。

到目前为止，较多的资料表明，CIMF为造血干细胞疾病，表现为造血细胞的克隆性增生，包括红系、巨核细胞、粒细胞、单核细胞，甚至有报道T和（或）B细胞。

但是纤维母细胞为非克隆性，骨髓纤维化的出现为反应性非瘤性增生。

关于CIMF的发病机理尚不能用单一的模式解释，可能与干细胞的异常、血管新生以及细胞因子等有关。

CIMF循环血CD34+细胞表面抗原分析发现CD38low和Thy-1+的细胞明显增多，表明比正常循环血CD34+细胞处于更早期阶段。

这些早期造血干细胞可能来源于骨髓内漏出。

近期有人发现骨髓血管内造血，这可能是由于纤维组织增生导致骨髓内血窦变形，从而使造血干、祖细胞进入血窦，然后进入血液循环。

正常情况下，循环中的造血干、祖细胞在脾脏滞留、破坏。

对CIMF患者，由于造血干、祖细胞过多进入循环，超过了脾脏的能力，外周血则出现上述早期的造血祖细胞，并且这些细胞定居在脾脏增殖。

另有研究发现脾脏的纤维母细胞能分泌一系列细胞因子、黏附因子，非常适于造血干、祖细胞的生存和增殖，尤其CIMF脾脏的纤维母细胞高表达ICAM-1和VLA-4。

巨核细胞由于其TPO受体的异常导致对TPO的敏感性增强。

过度增生的巨核细胞及血小板异常释放TGF-b、b-FGF（纤维母细胞生长因子）、PDGF（血小板源生长因子）、EGF（上皮细胞生长因子）及钙调蛋白等，参与纤维组织的形成。

新的资料表明，单一巨核细胞不能诱导骨髓纤维化，需联合单核细胞才能发挥作用。

CIMF患者血管新生比较明显，约70%患者微血管增加（3～4级），与髓内、髓外造血有关。

在基因水平的研究发现GATA-1的突变，GATA-1突变影响到巨核细胞的分化功能和生长因子释放功能，从而参与骨髓纤维化的发生。

四、原发性血小板增多症（ET）
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原发性血小板增多症主要以巨核系克隆性增生为表现，到目前为止尚未发现明确的病因，也未发现特征性的染色体异常和基因异常。

其发病机制大致可归纳如下：①多能干细胞的克隆性增生和巨核细胞的克隆性增生。

多种资料已表明ET为克隆性疾病。

有的研究发现某些病例不仅具有巨核细胞克隆性增生，而且同时具有红系、粒系和B细胞的克隆性增殖，并且证实这些克隆性增殖的细胞来源于同一个多能干细胞。

在患者体内往往同时存在克隆性异常增生的多能造血干细胞和正常干细胞。

②巨核细胞祖细胞对细胞因子的反应性改变。

研究发现巨核细胞祖细胞对某些生长因子如IL-3、IL-6反应性增强，对抑制因子如TGF-b 的反应性降低。

③血小板的TPO受体表达下降。

虽然有些患者TPO的水平有所增加，但并未发现TPO 以及受体与ET的发生有直接的关系。

第二节慢性骨髓增殖性疾病的诊断与鉴别诊断
慢性骨髓增殖性疾病中除了慢性粒细胞白血病具有典型的细胞遗传学改变外，其他尚未发现，所以CML的确诊相对比较容易，不易误诊。

PV、ET、CIMF由于缺乏典型的染色体改变，在疾病发展过程中的某些阶段，三者无论在临床表现上还是病理改变上均有相似之处，所以误诊时有发生，如有人报道10%的CIMF患者是PV，早期诊断ET的患者通过随诊可发展为典型的PV等。

慢性骨髓增殖性疾病不像急性白血病那样仅靠血象、骨髓象相对比较容易就可诊断，骨髓活检和相关的临床参数是必需的。

初次诊断时除了考虑病史和临床表现外，还应把细胞形态学、组织学、细胞遗传学、分子生物学技术均考虑在内（表13-1），这不仅利于诊断，而且对于预后的判断有比较重要的意义。

目前在慢性骨髓增殖性疾病所能检测到的染色体和基因异常见表13-1。

表13-1 CMPDs初诊时应进行的实验检查
PB、BM细胞形态组织形态细胞遗传学分子遗传学
CML + + t(9;22)(q34,q11) BCR/ABL
PV +/? ? 可见+8,+9,del(20q)，del(13q),del(1p) PRV-1
CIMF + + 可见del(13q),+8,+9，del(20q),部分3体1q -
ET + + 罕见del(13q),+8,+9 -
+，应该检查；？，有争论；-，尚未发现标志基因
2001年，WHO根据疾病的临床特点、细胞学、组织学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学等特点修订了CMPDs的诊断标准。

慢性粒细胞白血病的诊断标准见本书第十二章节，真性红细胞增多症的诊断标准见表13-2，慢性特发性骨髓纤维化诊断标准见表13-3，原发性血小板增多症诊断标准见表13-4。

表13-2 PV的诊断标准（WHO 2001）
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A1：红细胞容量>25%平均正常值，或者男性Hb>185 g/L、女性Hb>165 g/L
A2：无继发性红细胞增多的病因
A3：脾大
A4：骨髓细胞出现异常克隆，但不是Ph阳性或者BCR/ABL融合基因阳性的细胞
A5：体外内生性红系集落形成
B1：PLT>400´109/L
B2：WBC>12´109/L
B3：骨髓活检示全髓细胞增生，红系、巨核系增生显著
B4：血清中EPO水平下降
具备下列条件即可诊断PV:A1+A2+A项其它任一条件，或者A1+A2+B项任何两个条件
表13-3：CIMF诊断标准（WHO 2001）
纤维化前期
临床：无或轻微的肝、脾肿大
外周血：轻度贫血，轻、中度白细胞增多，轻到显著的血小板增高，可见或无幼粒、幼红细胞，可见或无异型红细胞，少许泪滴样细胞
骨髓：细胞容量增加，中性粒细胞增生，巨核细胞增生和不典型增生（巨核细胞成堆，异常分叶核，裸核），轻微或无网硬蛋白
纤维化期
临床：中度至显著的肝、脾肿大
外周血：中、重度贫血，白细胞低、正常或升高，血小板降低、正常或升高，可见幼粒、幼红细胞，红细胞形态异常明显伴泪滴样细胞
骨髓：网硬蛋白、胶原纤维增生，细胞容量减少，髓窦扩大伴腔内造血，显著的巨核增生和不典型增生，骨硬化
表13-4 ET诊断标准（WHO 2001）
诊断条件
1 持续血小板≥600´109/L
2 骨髓活检显示：主要是巨核细胞增生伴巨大的巨核细胞增多
排除条件
1 无PV的证据
2 无CML的证据
3 无CIMF的证据
4 无MDS的证据
5 无反应性血小板增多的证据
CMPDs的诊断除CML比较容易以外，其它仍需有经验的血液学学者、细胞遗传和分子生物学学者进一步的研究，希望发现具有特征性的遗传学标记或分子生物学标记，完善诊断标准，并为该病症的分子水平治疗打下基础。

即使CML，随着STI571的应用，其诊断标准也应进一步补充、修改。

新的技术如基因表达谱的研究对CMPDs发病机制、诊断可能能起到一定的作用。

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第三节慢性骨髓增殖性疾病的治疗
常规治疗方法在此不再阐述，慢性粒细胞白血病的治疗本书第十二章节介绍，本节重点介绍新药物、新方法在该类疾病的治疗进展情况。

一、PV的治疗
PV的治疗策略建议：PV确诊后首先采用放血疗法使红细胞容量<0.45，若存在放血的不利因素、骨髓增生进展快或存在血栓形成的危险高，可根据年龄选用以下方案。

年龄＜50岁：干扰素a治疗，300万单位，每周3次，根据反应和耐受情况可调整剂量；若患者不能耐受或疗效不佳，依次选用羟基脲、马利兰、32P治疗；血小板＞1000´109/L时，加用小剂量阿司匹林；若血小板持续高（＞1 500´109/L），尤其伴有出血、血栓或微血管症状，可考虑应用氯咪喹酮（anagrelide）；脾大伴持续性疼痛可考虑脾切除加全身治疗。

年龄50～70岁：干扰素或羟基脲，加小剂量阿司匹林；疗效不佳，依次换用马利兰、32P治疗；若血小板持续高，尤其伴有出血、血栓或微血管症状，可考虑应用氯咪喹酮。

年龄＞70岁：可不考虑干扰素治疗，其它同年龄50～70岁组。

1.干扰素治疗现已证明干扰素对造血起到全面抑制的作用，抑制造血祖细胞的增殖，并且能拮抗血小板源的生长因子（PDGF）、转化生长因子、其它因子等（这些因子可能参与了骨髓纤维化的生成），从而抑制骨髓纤维化的发展。

尤其重要的是，目前尚未发现干扰素能导致白血病的发生。

干扰素治疗PV 的疗效已经明确，Silver等报道16例PV患者进行了干扰素治疗，随访6年，无一例发展为恶性肿瘤，并且在治疗期间未发现出血及凝血异常情况，尽管例数少，在一定程度上也说明了其疗效。

来自于16个研究中心的279例患者治疗的结果显示，尽管无放血疗法应用，约50%的患者红细胞容量控制在0.45以下，77%的患者脾脏缩小。

其他报道也有同样的结果。

从我们的资料来看，单纯用干扰素治疗的病例中已有超过10年无疾病进展者。

终止干扰素治疗的主要原因是其副作用，希望通过长效干扰素的应用得到改善。

2. 氯咪喹酮氯咪喹酮为核苷磷酸二酯酶抑制剂，能选择性降低血小板数量，也能在一定程度上减少红细胞数，而对白细胞无影响。

它的主要作用机制是抑制巨核细胞的成熟，而其它可能的机制尚不清楚。

氯咪喹酮在PV患者中已经被用于降低血小板数量，且疗效比较明显。

Pettit等报道用于113例PV患者，血小板降低到600´109/L或血小板比治疗前降低50%的病例数达66%，且观察到起效的时间基本上都在1周内，完全缓解在17～25 d，但停药后5～7 d血小板回升到原来的水平。

氯咪喹酮每天的平均用量为2.4 mg，15%～20%的患者因其非骨髓抑制的副作用而停药，包括神经毒性、心脏毒性和胃肠道反应等。

氯咪喹酮能降低PV患者的血小板数，但是否能减少血栓发生的危险，临床上尚无明确的资料报道，所以目前尚不能确定氯咪喹酮在PV治疗中的意义。

3.造血干细胞移植自体造血干细胞移植治疗真性红细胞增多症疗效有限，异基因造血干细胞移植有望治愈该病症，但移植的时机目前尚不确定。

从现有的资料来看，多数报道选择处于进展期的PV作为移植对象，包括脾大伴骨髓纤维化、全血细胞减少或MDS/AML转化。

Deeg等的报道显示，患者的细胞遗传学异常、骨髓纤维化的程度是移植后死亡的高危险因素；Platzbecker也有类似的结果。

异基因造血干细胞移植用于早期PV的治疗还有异议。

4.其他近日Silver 报道应用格列卫(Gleevec)治疗干扰素、羟基脲不能耐受的PV患者2例，发现尽管BCR/ABL阴性，但临床疗效相当明显。

体外实验也发现格列卫能显著地抑制BFU-E的形成。

此令人鼓舞的结果值得我们进一步研究观察。

二、CIMF的治疗
CIMF的中位生存时间在3.5～5.5年之间，2年和5年的生存率分别为68%和40%。

常规的治疗方法有一定的疗效（包括雄性激素、糖皮质激素、促红细胞生成素、干扰素、羟基脲、马利兰和马法兰等），但作用甚微，主要作用是能部分改善临床症状，而对延长病程无明显作用。

自体造血干细胞移植治疗CIMF
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的报道不多，一组17例患者的结果显示，移植后中位时间3个月，可评价的8例患者中5例出现网硬蛋白和胶原纤维减少，11例移植前红细胞输注依赖者移植后脱离了红细胞的输注，另有部分病人脾脏明显缩小、骨痛缓解，但随访观察，疗效维持最长的时间为39个月，可见自体造血干细胞移植对CIMF的疗效也是有限的。

目前认为异基因造血干细胞移植可能是惟一能根治本病或延长该病患者生存期的方法。

最近，陆续有报道沙利度胺（反应停thalidomide）、甲磺酸伊马替尼（格列卫）治疗CIMF的资料，初步结果显示疗效比较明显，有进一步研究的价值。

1.异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植治疗CIMF的报道越来越多，并且该方法有望根治本病，但何时进行移植，仍有不同的看法。

Fred Hutchinson癌症研究中心的临床经验、Guardiola的55例患者的报道和加拿大25例患者的研究结果表明，具有较好预后因素的患者（Hb＞100 g /L，无或轻微的全身症状，无白细胞＞30×109/L，外周血无幼稚细胞，无高危的细胞学异常如8三体或12p-）移植后5年存活率均＞50%，而预后差的患者5年存活率<20%，从而得出结论认为，到疾病出现进展时再做移植就失去了移植的最佳时期。

在Cervantes的报道中，具有较好预后因素的患者即使不进行造血干细胞移植，其5年存活率也超过了70%，加上无移植后的并发症及相关的生活质量问题，所以有人认为早期进行造血干细胞移植还需进一步的研究。

非清髓造血干细胞移植或减毒的造血干细胞移植是近几年发展出来的技术，目的是通过降低预处理方案的剂量既保证供者细胞的植入，又能减低对患者机体的毒性，从而降低移植相关的死亡率。

目前报道的病例数尚不多，在EBMT登记的有27例，初步的结果显示，78%的患者中性粒细胞恢复到0.5×109/L以上的时间为21 d，67%的患者血小板恢复到20×109/L以上的时间为30 d，可见该方法用于CIMF的治疗是可行的，但目前的病例数尚不能与常规方法治疗的疗效相比较，所以仍需进一步的研究观察。

2.沙利度胺(反应停) 反应停是通过抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子(bFGF)而表现为抗血管新生的特性，它已被成功地用于多发性骨髓瘤的治疗，并取得令人满意的疗效。

到今天为止，估计有近100例的CIMF患者采用递增的方法服用反应停治疗（每天100～800 mg）。

反应停单药治疗约有20%的患者贫血改善，25%～80%的血小板有反应，但对于脾大作用甚微。

目前认为该药是治疗CIMF较有希望的药物之一，但由于其无法耐受的副作用，大部分患者最终停止用药（3个月内50%以上，最终约91%）。

近日，Mesa报道用小剂量的反应停联合泼尼松治疗21例患者。

具体用药方案是头3个月每天服用反应停50 mg，同时口服泼尼松，第1个月0.5 mg/（kg·d），第2个月0.25 mg/（kg·d），第3个月0.125 mg/（kg·d）。

3个月后治疗有效者继续服用反应停3个月。

结果显示，20例（95%）患者完成了该治疗方案，13例（62%）治疗有反应。

在10例依赖红细胞输注的患者中，治疗后7例有改善，4例脱离了输血。

在8例血小板减少的患者中，治疗后血小板提高在50%以上的有6例（75%）。

21例中脾脏缩小50%以上的有4例（19%）。

由此可见，Mesa所用的治疗方案是安全的，是患者可以耐受的，而且通过对比，疗效与常规单用反应停相似。

反应停的疗效、副作用及对生活质量的影响与常规治疗方法（如羟基脲、干扰素等）相比，有何优缺点还需进一步的研究。

3.伊马替尼（格列卫Imatinib mesylate，STI571）格列卫是酪氨酸激酶抑制剂。

c-kit（CD117）（CIMF 患者的CD34+细胞高）和血小板源性生长因子受体(PDGF-R)对于纤维化的生成可能起到一定的作用，所以抑制此两种酶可能就抑制了纤维化的发展。

在Ⅱ期临床试验中，Tefferi报道了23例CIMF患者接受了每天400 mg的格列卫治疗，由于其副作用，16例（70%）分别在1～12周停止了继续用药（中性粒细胞减少6例，肌肉疼痛5例，血小板减少4例，水肿3例，腹泻和高胆红素血症1例）。

包括减量后用药，11例（48%）患者完成了3个月以上的治疗。

疗效显示无一例贫血改善，11例血小板增高在50%以上（无原血小板低于100×109/L者），2例脾脏有所缩小，结果令人失望。

同样的结果也见于其它的报道。

可见C-kit 和PDGF-R的高表达并不能预示CIMF对格列卫有治疗反应。

在CIMF的早期应用格列卫或联合其它药物应用还需进一步的研究。

4 .其它用于临床研究的药物还有R115777和SU5416等。

MD Anderson癌症研究中心用R115777治疗8例患者，初步结果显示2例贫血有改善，4例脾大有反应，2例因毒副作用而退出。

在Giles报道中，SU5416治疗CIMF也显示了一定的疗效。

由于病例数太少，目前尚不能得出肯定的结论。

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三、ET的治疗
原发性血小板增多症的治疗目前尚未确定最理想的方法。

大多数患者病程发展缓慢，若无血栓和出血的发生，一般不影响生命，只有少数患者发展为其它骨髓增殖性疾病，所以目前的治疗主要集中在控制血小板的数量。

对于具有出血、血栓病史的患者，血小板控制的目标值为＜400×109/L；其他患者血小板控制在＜600×109/L即可。

成人ET的治疗策略可参考图13-1
PLT＞1500×109/L
图13-1 成人原发性血小板增多症的治疗策略
1.羟基脲从1980年羟基脲开始用于ET的治疗，已经证明羟基脲能有效控制血小板数。

Cortelazzo 等报道开始每天用15 mg/kg羟基脲治疗，然后改为维持浓度使血小板控制在600×109/L以下，无白细胞低于4.0×109/L，随访中位时间27个月，此效果能维持整个治疗过程而且不需要调整药物浓度。

另一组Finazzi等报道开始应用羟基脲每天30 mg/kg，随后减量，80%的患者在8周内血小板控制在500×109/L 以下，随访8年没有患者因其副作用而必须停药。

另外，羟基脲能有效地控制ET患者血栓形成的发生率。

Cortelazzo和Finazzi的随访结果显示羟基脲治疗组血栓发生率为3.6%，而对照组为24%，二者差别具有显著意义。

羟基脲是否能促进ET向白血病转化目前尚不能得出肯定的答案。

大多数结果显示，并未增加ET向白血病转化的发生率，但羟基脲治疗后改为烷化剂（如马利兰）治疗则明显增加ET向白血病的转化。

2.干扰素干扰素不仅能直接抑制巨核细胞克隆的形成，还能通过抑制巨核细胞的正调控因子（GM-CSF、G-CSF、IL-3及IL-11）以及刺激巨核细胞的负调控因子（IL-1ra和MIP-1a等）间接影响巨核细胞的生长。

重要的一点是，目前尚未发现IFN-a能诱发白血病的发生。

一个来源于多中心292例病人的报道结果显示，维持血液学反应的干扰素用量每周用3 MU占15%，每周用9 MU占64%，每周21MU 占24%。

所有的研究中心均肯定干扰素对降低血小板有效，有54.3%的患者血小板恢复正常，部分患者脾脏缩小(有的报道66%的患者脾脏缩小，脾大完全恢复的占17%)，停用干扰素后血小板再度回升。

另有来源于11个中心212例的分析，大约90%的患者对治疗有反应，开始每天3 MU的干扰素在2个月内可
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