中药滴丸剂的研究进展

中药滴丸剂的研究进展

滴丸的研究始于20世纪50年代，1956年有用聚乙二醇(PEG)4000为基质，以植物油为冷凝剂制备苯巴比妥钠滴丸的报道，1958年国内有人用滴制法制备了地锑钾滴丸，1968年我国芸香油滴丸的试制成功揭开了中药滴丸的序幕。近年来，随着中药剂型的不断发展，滴丸在中药剂型中的应用也越来越引人注目，成为一种很有发展前途的中药新剂型。中药滴丸剂系中药经过加工提取后，与固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳浊液，再滴入不相混溶的冷凝剂中，由于界面张力作用使液滴收缩并冷凝成固态而制成的制剂。由于滴丸载药量小，因此，中药要制备成滴丸必须要经过精制，富集有效成分或有效部位，因而滴丸成分明确，质量易于控制。

中药滴丸剂有以下几个特点：(1)在生产方面，工艺设备简单，生产方便，成本低，易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护等；(2)在剂型方面，能够将某些液体药物制成固体滴丸，也可通过选用肠溶性基质直接制成肠溶性滴丸等，同时某些难溶性药物通过制成滴丸可提高其生物利用度；(3)适用于中药急症制剂，达到高效、速效的目的；(4)适用于耳、鼻、口腔等局部用药，可具有长效作用；(5)适用于缓释制剂，具有延效作用等。

近年来在已上市和已批准临床研究的中药滴丸品种中，多数为心脑血管系统、呼吸系统和各种痛症等方面的用药。已上市的中药滴丸剂有20多种，已批准临床研究的中药滴丸剂有十余种。

1、滴丸剂的基质和冷凝剂

滴丸中除主药以外的其他辅料统称为基质。而用于冷却滴出的液滴，使之冷凝成为固体药丸的液体，则称为冷凝剂。

1.1 种类

滴丸的基质和冷凝剂均可分为脂溶性和水溶性两大类。常用的脂溶性有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、蜂蜡、石蜡、氢化油及植物油等，其相应的冷凝剂则为水、乙醇或两者的混合等。常用的水溶性基质有PEG、硬脂酸钠、甘油明胶、水等；其相应的冷凝剂为脂溶性的二甲基硅油，液体石蜡、植物油、煤油以及它们的混合液等。

1.2 基质

1.2.1 聚乙二醇(PEG) 当PEG的分子量大于1000时，呈固态；PEG4000与PEG6000的熔点分别为48～53℃和55～60℃；其本身无生理作用，化学稳定性好，易溶于水，可用以从中释放水溶性或油性药物，对药物有助溶作用，同时还能吸附部分液体，是目前较为理想的一类水溶性基质。PEG6000是常用的水溶性固态基质，因其熔点，极易与药物熔融成固体分散体，故适于药物的溶解、熔融、滴制和成形。PEG6000还可使整个工艺简化，产品质量和药效得以优化。有人用溶剂-熔融法制备吲哚美辛PEG滴丸，药物溶解度比原药增大1倍多，产品符合药典标准。魏玉平等通过实验发现：(1)当复合基质(PEG4000和PEG6000)中二者比例为1:1时，其耐热性最差，不利于药品运输和储藏；(2)对于含大量挥发油的中药提取物，当用PEG4000作基质时，若滴丸硬度不够、流动性差、耐热性差时，可用PEG6000来替换部分PEG4000；(3)当采用PEG6000作基质时，若料液的黏度高、滴制温度高、滴丸的光泽度差、易拖针状尾时，可用PEG4000来替换部分PEG6000。

1.2.2 聚氧乙烯单硬脂酸酯(S-40) 由聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质。S-40作为灰黄霉素、甲磺丁脲与呋苯胺酸改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。此外，也有报道S-40虽然能够改善某些PEG6000中难溶药物的溶解度，但其引湿性教PEG6000强，故成品应注意密封保存。

1.2.3 聚醚(poloxamer) 是乙烯氧化物和丙烯氧化物的镶嵌聚合物，平均分子量为8350，是一种优良的非离子型子型表面活性剂，具水溶性，毒性很小，价格较低，能与许多药物形成固液体。poloxamer作为新型载体，曾用于熔解法制备保泰松固体分散体，也有人用poloxamer作基质制备了吡哌酸聚醚滴丸。以poloxamer作为基质的滴丸制备工艺较为简单，制图时的温度控制亦比PEG基质简单，不象以PEG混合物作为基质时须根据不同地区的温湿度条件进行调整。

以poloxamer作基质时制备的滴丸其药物的溶出及透皮释放均比PEG作基质时慢；但家免口服两种基质的滴丸，其药动学参数无显著差异。

1.3 冷凝剂

在滴丸的冷凝剂中，水溶性基质最为常用的冷凝剂是液体石蜡。但由于液体石蜡的表面张力较大，加之其黏度较小，有些滴丸在液体石蜡中成形不好或不圆整，特别是以S-40及poloxamer 作为基质的滴丸在液体石蜡中成形不好。有人使用二甲基硅油作为冷凝剂改进了苏冰滴丸的成

形。二甲基硅油是无色、无臭、无味的非极性液体，不溶于水和乙醇，具脂溶性。二甲基硅油表面张力小于液体石蜡，比重为0.965～0.970，与药液的比重差小，可减少黏滞力，有利于滴丸的成形；黏度较大，可显著地改善滴丸的圆整度。近年来，有的学者应用玉米油作为冷凝剂，玉米油的表面张力近似于二甲硅油，但其黏度较小，故作为冷凝剂时常与二甲基硅油合用。

马云淑等通过实验发现液滴以液体石蜡冷却需用冰浴降温，且对混合物加水配比要求高，滴丸成形较差；而仅以二甲基硅油为冷凝剂时，因其黏度、比重较大，液滴在其表面与上层降落过缓不能收缩圆整，故冷凝剂同时用液体石蜡(在上层)和二甲基硅油(在下层)制备得到滴丸效果较好，液体石蜡和二甲基硅油因比重和黏度的差异较大，经多次同时使用后仅接触面略有混合。

1.4 其他成分

在滴丸中加入其他成分，如崩解剂或增(助)溶剂等，有助于增加药物与载体在熔融状态的互溶度，以提高药物的溶出度。

1.4.1 崩解剂平其能等在呱西替柳滴丸的制备过程中加入羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，目的是为了促进滴丸在溶出介质中迅速分散，增加与溶出介质的接触面积。结果表明CMC-Na能增加滴丸的溶出度，30min时溶出度成倍提高，并且随着CMC-Na用量增加，溶出度也增加，CMC-Na 的含量为18%时，60min时溶出度已达41.5%。电镜观察表明CMC-Na的加入可阻止晶核生长，进一步减小药物的结晶(<5μm)，在溶出过程中亦可观察到CMC-Na具有强力的崩解作用，使滴丸在溶出介质中迅速分散，溶出表面积增加，有利于溶出度的改善。

加入崩解剂羧甲基淀粉钠(CMC-Na)量为20%时的布洛芬滴丸的溶出速度最快，10min时溶出度就达99.4%，大大高于市售布洛芬片的38.9%(P<0.01)。

1.4.2 增溶剂加入少量聚山梨醇酯-80可提高甲硝唑-PEG滴丸主药的溶出度。

1.4.3 其他林亚平等在咽立爽滴丸的制备过程中加入适量干草浸膏，结果表明，矫味剂的加入对丸重差异无明显影响，对圆整度似还有所提高。加入适量水可使基质与提取物充分混匀，稠度适当，并能相对减少基质的用量，增加载药量。

此外，还可以适当添加丙二醇，硬脂酯钠的淀粉等成分，用以改善性能。