17治疗中枢神经系统退行性疾病药--ym

【临床应用】
1.改善轻中度血管性痴呆患者的认知能力 2.改善中重度的老年性痴呆患者动作能力、 认知障碍和社会行为。 44
Summary
1. Alzheimer’s disease is a progressive brain disorder that gradually destroys a person’s memory and ability to learn, reason, make judgments, communicate and carry out daily activities. As Alzheimer’s progresses, individuals may also experience changes in personality and behavior, such as anxiety, suspiciousness or agitation, as well as delusions or hallucinations. Although there is currently no cure for Alzheimer’s, effective care and support can improve quality of life for individuals. 2. Once the clinical diagnosis of Alzheimer’s disease has been made, a treatment plan must be developed. This plan should include cholinesterase inhibitor(tacrine, et al) therapy to temporarily improve cognition or slow the rate of cognitive decline, and so on.
38
阿尔茨海默病（AD）

组织学变化特征:

老年斑、神经原纤维缠结、脑血管淀粉样蛋白沉 积。
解剖学基础：海马的组织结构萎缩 功能基础：ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经 系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。



治疗以改善症状为主：
①胆碱酯酶抑制药。②M胆碱受体激动药。 ③NMDA受体非竞争性拮抗药
正常情况下二者处于平衡状态
13
纹状体（壳核、尾核） DA(-)
脊髓前角运动N
putamen striatum caudate nucleus
14
DA（－）
DA
黑质
纹状体
Ach（＋）
脊髓前角 运动神经元
调节运动机能
15
16
一、拟多巴胺类药 【多巴胺的生化变化】
左旋酪氨酸（来自血液） 酪氨酸羟化酶 左旋多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 MAO和COMT 高香草酸
卡比多巴
carbidopa
外周多巴脱羧酶抑制药
与左旋多巴合用提高疗效，减少副
作用。
卡比多巴与左旋多巴（1∶10或1∶4）
心宁美（Sinemet）
24
视频
25
2.MAO-B
inhibitors 司来吉兰 selegiline
抑制脑内MAO-B，减少DA的降解，增 加纹状体内DA的含量


抑制黑质-纹状体内自由基形成
与L-dopa合用，增加疗效而减少外周 副作用

26
3.COMT
inhibitors
硝替卡朋
AADC
托卡朋
多巴胺
L-dopa 3-O-甲基多巴 COMT 与L-dopa竞争转运载体 （-） 药物 纹状体内DA量
27
（三）多巴胺受体激动药 溴隐亭（Bromocriptine）
抗帕金森病：激动黑质-纹状体通路的
病因分类
原发性 动脉硬化性 脑炎后遗症性 化学药物中毒性
有相同的主要症状，总称帕金森综合征
8
典型症状（Character signs）
震颤：静止性震颤
“搓丸样”动作；
肌强直：肌张力增高，“面具脸” 、“齿轮状强直” ；
运动障碍：“主动运动缓慢”“写字过小症”“语言单调”； 共济失调：“姿势与平衡异常”，“三屈征”；“慌张步
2
我不是植物人，只是全身渐渐不能动了 我有话要说，只是说不出来 我很想吃东西，但是不能吞咽 我很想抓痒，但是手不能动 我很想活动，但是脚站不起 我头脑清楚，但是只有眼睛会动 请让我安宁地活着、尊严地死去。 在我的梦里，我能爬上高高的山峰 Stephen William Hawking 在我的梦里，我是一名真正的武士 在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发 在我的梦里，我能去任何想去的地方 在我的梦里，我能亲吻我的爱人 在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里 在我的梦里，我与渐冻人毫不相干 但是，我就要走远， 因为在现实中，我就是一个渐冻人。 台湾作家沈心慧
态”； 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理， 甚至卧床不起。
如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行 性加重，严重影响生活质量。
9
10
11
Clinical Stage
12
【发病机理】
多巴胺学说
黑质纹状体多巴胺能神经—胆碱能神经 功能失衡 •多巴胺能神经以 DA 为递质，对脊髓前角 运动神经元起 抑制 作用 •胆碱能神经以 Ach 为递质，对脊髓前角 运 动神经元起 兴奋 作用
32
第二节
治疗阿尔茨海默病药
33
阿 尔 茨 海 默(Alzheimer)
阿尔茨海默病是1906年
首先由德国一位精神病
和神经病理学家阿尔茨 海默· 阿勒斯所描述， 并以他的名字命名。 阿尔茨海默病，约占 所有痴呆症的60％， 这也是狭义概念上的 “老年痴呆”。
34
老年斑（SP）
35
36

老年痴呆是一个广泛的概念，泛指大脑原 发性病变所致的在老年期发生的痴呆。
• apoptosis: deficiency of growth factor
• oxidative stress: lipid peroxidation of cellular membrane nerve cell death
5
治疗药物

随着社会发展和人口老龄化的出现，本组 疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严 重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和 改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果 均不理想。
39
一、胆碱酯酶抑制药 ※他克林 tacrine ※
【药理作用】临床使用始于1993年。脂溶 性高，易透过血脑屏障，对AChE有抑制作 用，是常用药物。
【机制】
①抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量。 ②促进脑内ACh的释放。 ③直接激动M-R和N-R。 ④促进脑组织对葡萄糖的利用,改善学习、 40 记忆能力的降低。
治疗中枢神经系统退行性疾病药
Drugs for the treatment of degenerative disease in central nervous system
药学院药理教研室 杨 茗
中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性进行性中枢神经组织退行性 变性而产生的疾病的总称。包括: PD (Parkinson’s disease） AD (Alzheimers’s disease） HD (Huntington disease） ALS (amyotrophic lateral sclerosis ）
运动过多症和症状波动
精神障碍：焦虑、失眠、恶梦、狂 躁、妄想、抑郁等。
21
视频
22
【药物相互作用】 • VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而 增加本品不良反应。
• 吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多 巴胺受体引起帕金森综合征，对此 本品无效。
23
（二）左旋多巴的增效剂 1.AADC inhibitors
【临床应用】
治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合 用)，可延缓病程6～12个月，提高患者的 认知能力和自理能力。
【不良反应】
最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。
多奈哌齐肝脏毒性较低，患者耐受较好。
41
※ 石杉碱甲(huperzine A) ※
【药理作用】
有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉 接 头递质传递，对改善衰老性记忆障碍 及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。 【临床应用】 各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能 减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和 认知能力。
DA受体，疗效与L-DOPA相似。
减少催乳素及生长激素释放：用于回乳，
治疗催乳素分泌过多症与肢端肥大症等。
28
选择性D2受体激动剂
罗匹尼罗和普拉克索

患者耐受性较好。 作用时间长，不易引起开-关反应。

可出Fra Baidu bibliotek突发性睡眠。
29
（四）促多巴胺释放药
金刚烷胺 （amantadine）
机制与促进多巴胺能神经末梢释放多巴
【药理作用及应用】
抗帕金森病特点：
起效慢：用药2～3周获显效，1～6月 获最大疗效。
对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老 体弱者。 对肌肉僵直及运动困难疗效较好,对肌肉 震颤疗效差。 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。
20
【不良反应】
胃肠反应：恶心、呕吐、食欲减退
心血管反应：体位性低血压、心律 失常、心动过速。
3
degenerative disease in central nervous system • 帕金森病（Parkinson’s disease，PD） • 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）
There is no cure for PD and AD.
4
Pathogenesy • exitotoxicity: glutamic intracellular calcium overload
迟缓、僵直疗效较差。
外周类atropine样不良反应
31
Summary
1. Parkinson’s disease (PD) is a chronic, progressive function disorder of extracorticospinal tract of the nervous system. PD affects a person’s muscular coordination. Symptoms of PD include resting tremor, rigidity in some muscles, bradykinesia, and defective coordination. The disease is caused by the death of cells in one of the movement control centers of the brain. 2. Commonly used medications that are effective in the treatment of PD all into the following categories: The metabolic precursor of dopamine (L-DOPA) AADC inhibitors (carbidopa) MAO-B inhibitors (selegiline) COMT inhibitors (tocapone) DA receptor agonist (bromocriptine) Drug that release dopamine (amantadine) Acetylcholine antagonists (benatropine)
胺,抑制再摄取及抗胆碱作用等有关。
抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生
协同作用。
当患者不能耐受L-dopa时可选用本药。
30
二、抗胆碱药(Acetylcholine antagonists)
苯海索（benzhexol，安坦）
阻断中枢M胆碱受体，减弱纹状体Ach的作
用，治疗PD。
疗效不如L-DOPA，抗震颤效果好，对动作
42
二、胆碱受体激动药 ※占诺美林 ※
占诺美林为M1受体激动药，易透过血脑 屏障。用药后，AD患者的认知和动作行 为可明显改善，但有胃肠道及心血管方 面（心动过缓、低血压）的不良反应。
43
三、NMDA受体非竞争性拮抗药
※美金刚（memantine）※
【机制】

与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结 合，影响谷氨酸的功能而发挥作用。


本章重点介绍治疗帕金森病的药物。
6
第一节 抗帕金森病药
(Anti-Parkinson’s disease Agents)
帕金森病(Parkinson disease, PD)，又称震 颤麻痹(paralysis agitants)，是锥体外系 功能紊乱引起的一种慢 性中枢神经系统退行性 疾病。1817年由英国人 James Parkinson首次描 述。
分为：
阿尔茨海默病
（又称老年性痴呆,AD）
血管性痴呆（VD） 其他原因所致的痴呆。
37
AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损 害为主的CNS退行性疾病。
案例:
您的老伴儿经常把钥匙放错地方，最近还常
常拿着钥匙却不知往门锁上插，不知用来干 什么。
您的祖父每天喜欢在附近散步。但上个月他
有四次迷路了，要不是有邻居帮助，根本找 不到回家的路。
17
（一）多巴胺前体药
左旋多巴（Levodopa，L-dopa） [体内过程]
L-dopa
脱羧酶
DA
外周DA →不良反应
中枢DA →治疗作用
问题：为什么不能直接补充DA？
18
Why were used
combination with
L-dopa and carbidopa?
心宁美 美多巴
19