盐酸头孢吡肟的合成

收稿日期:2002-07-17

作者简介:宫平(1964-),男,新疆乌鲁木齐人,博士,教授,主要从事半合成抗生素的研究,Tel :(024)23882925,E 2

mail :gongping37@sina 1com 。

文章编号:1005-0108(2002)06-0350-02

盐酸头孢吡肟的合成

宫平,赵燕芳,冯润良,张占涛

(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)

摘　要:以72ACA 为原料,经“一勺烩”得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232

烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ),Ⅶ与苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ

)缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟,总收率为2417%。

关键词:第四代头孢菌素;盐酸头孢吡肟;合成中图分类号:R91415 文献标识码:A

盐酸头孢吡肟(cefepime dihydrochloride ),商

品名为马斯平(Maxipime ),由布迈2施贵宝公司(Bristol 2Myers Squibb Pharmaceutical Ltd.)开发研制,于1993年在瑞典上市。作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强[1]。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。

1　合成路线

对于头孢吡肟的合成,文献报道是由72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸和苯并三氮唑活性酯缩合而制得,前者是合成头孢吡肟的关键步骤。对此,文献[2,3]报道了两种合成方法。

方法A [2]是以72氨基232氯甲基2头孢232烯242

羧酸二苯甲酯盐酸盐(Ⅰ

)为原料,经保护7位氨基后,与碘化钠反应生成32碘代产物(Ⅱ),再与N 2甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基后,得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲

基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ

)。方法B [3]是以“一勺烩”形式进行中间体Ⅶ的合成,以72氨基232

乙酰氧甲基2头孢232烯242羧酸(72ACA ,Ⅲ)为原料,经六甲基二硅胺烷(HMDS )保护氨基和羧基后,与三甲基碘硅烷(TMSI )反应得到碘代链,继而与N 2甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基即得到化合物Ⅶ(见图1)。

对以上两种方法进行比较,方法A 所用原料在国内市场不易得到,并且其中的中间体Ⅱ不稳定,易分解,使收率降低;方法B 各中间体不用分离,以“一勺烩”制备得到中间体Ⅶ,反应周期短,原料72ACA 易得,成本较低。故采用方法B 进行关键中间体Ⅶ的制备。国内多采用苯并噻唑硫醇活性酯进行头孢菌素类药物的合成,该原料易得且成本低,本文作者在实验中以其代替文献[2,3]报道的苯并三氮唑活性酯进行头孢吡肟的合成。由于文献中最终制备产物均为在水中溶解度小的头孢吡肟硫酸盐,而在临床上用于注射剂型的头孢吡肟成盐形式为盐酸盐;并且在缩合反应中,以文献[3]报道的N ,N 2二甲基甲酰胺为反应溶剂,不利于得到收率高、纯度好的目标产品,经过大量实验摸索,选用二氯甲烷作为反应溶剂,并对后处理方法进行改进,与盐酸成盐后,在水溶液中加入大量乙醇,得到纯度较好的盐酸头孢吡肟(见图2)

。

Fig 11The synthetic route of 72amino 232[(12methyl 212pyrrolidine)methyl]232cephem 242carboxylic acid hydrochloride(Ⅶ)

第　12　卷第6期

2002年12月　总50期

中国药物化学杂志

Chinese Journal of Medicinal Chemistry

Vol 112No 16p.350Dec 12002

Sum 50

Continued Fig 1

1

Fig 12　The synthesis of cefepime dihydrochloride

以该方法合成中间体Ⅶ的收率为3617%,与文献[3]收率(38%)相当,盐酸头孢吡肟的总收率为2417%(以72ACA 计)。

2　实验部分

核磁共振氢谱用Bruker ARX -300型核磁共振仪测定,质谱用Finnigan MA T/USA 型质谱仪测定。

211　72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232

烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ)的制备

在干燥的三氟三氯乙烷(CF 3CCl 3)400mL 中,

氮气保护下,加入72ACA (Ⅲ

)50g (184mmol ),HMDS 4615mL (222mmol ),加热回流12h ,氮气保护下冷却至室温,得到中间体Ⅳ。氮气保护下,滴入TMSI 30mL (210mmol ),室温下剧烈搅拌反应2h ,冰水浴冷却至0～5℃,搅拌30min ,减压抽滤,滤饼用CF 3CCl 3洗涤,滤液收集在预冷的烧瓶中,即得中间体Ⅴ的CF 3CCl 3溶液。0～5℃氮气保护下,向该溶液中滴加N 2甲基吡咯烷1911mL ,控制反应温度低于10℃,加入CF 3CCl 3100mL ,0～5℃反应30min ,即得中间体Ⅵ,滴加

甲醇25mL ,0～5℃搅拌15min ,移去冰水浴,加入3mol/L 盐酸125mL ,室温搅拌反应15min ,分出水层,水溶液脱色,抽滤,搅拌下加入5倍体

积量丙酮,所得到的悬浮液于0～5℃冷却1h ,抽滤,干燥,得浅黄色结晶Ⅶ2215g ,收率为3617%,文献[3]收率为38%。212　盐酸头孢吡肟的制备

在二氯甲烷200mL 中,加入中间体Ⅶ2215g (6715mol ),0～5℃下滴加三乙胺至p H 710～810,搅拌至Ⅶ全部溶解,加入苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ

)2418(7019mol ),反应4h ,反应过程滴加三乙胺使p H 710～810,过滤,加入50mL 水,分出水层,脱色,抽滤,滤液用4mol/L HCl 溶液调至p H 110,脱色,抽滤,搅拌下滴加10倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得盐酸头孢吡肟粗品3016g ,将其溶于去离子水50mL 中,脱色,抽滤,少量去离子水洗滤饼,在滤液中滴加10倍体积量的乙醇,冰浴冷却下搅拌1h ,析晶,抽滤,乙醇洗,干燥,得盐酸头孢吡肟精制品2519g ,收率为6712%。(文献[3]制备硫酸头孢吡肟的收率为81%)。经元素分析和差热分析可以确定一分子盐

酸头孢吡肟含有2分子盐酸和1分子结晶水。

LC 2MS m/z :481[MH +];1H 2NMR (DM 2SO ):2109(m ,4H ),2197(s ,3H ),3146～3164(m ,4H ),3194(s ,3H ),41108,3171(dd ,2H ),4161,

(下转第362页)

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53第6期宫平等:盐酸头孢吡肟的合成