盐酸头孢吡肟的合成
头孢吡肟说明书
【功能主治】本品可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中至重度感染、包括下呼吸道感染（肺炎和支气管炎）' 单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎）N非复杂性皮肤和皮肤软组织感染' 复杂性腹腔内感染（包括腹膜炎和胆道感染）t妇产科感染k 败血症k以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗.也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎；怀疑有细菌感染时应进行细菌培养和药敏试验 "旦是因为头孢吡肟是一革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗..对疑有厌氧菌混合感染时I建议合用其他抗厌氧菌药物I如甲硝唑进行初始治疗■一一旦细菌培养和药敏试验结果揭晓1应及时调整治疗方案.【主要成分】本品主要成份为盐酸头孢吡肟»辅料为；L-精氨酸•一【包装规格】注射用玻璃瓶装1 ro g 1瓶/盒‘一【用法用量】本品可用静脉滴注或深部肌肉注射给药-成人和16岁以上儿童或体重为40公斤或40公斤以上儿童患者1可根据病情' 每次克彳每12小时一次i静脉滴注1疗程7~协天i轻中度尿路感染、每次0.5〜1克、静脉滴注或深部肌肉注射1疗程7〜10天: 重度尿路感染' 每次2克4每12小时一次，静脉滴注4疗程协天i对于严重感染并危及生命时1可以每8小时2克静脉滴注f用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗1每次2克I每8小时一次静脉滴注1疗程7〜10天或至中性粒细胞减少缓解.如发热缓解但中性粒细胞仍处于异常低水平I应重新评价有无继续使用抗生素治疗的必要■-2月龄至12岁儿童I最大剂量不可超过成人剂量（即每次2克剂量）L 体重超过M公斤的儿童的剂量1可使用成人剂量a 一般可每公斤体重40 毫克、每12小时静脉滴注1疗程7〜14天i对细菌性脑脊髓膜炎儿童患者I可为每公斤体重50毫克I每8小时一次I静脉滴注L对儿童中性粒细胞减少伴发热经验治疗的常用剂量为每公斤体重5 0毫克■每12小时一次（中性粒细胞减少伴发热的治疗为每3小时一次）' 疗程与成人相同L2月龄以下儿童经验有限..可使用每公斤体重50毫克剂量.然而2月龄以上儿童患者的资料表明1每公斤30毫克I每8或12小时一次对于1至2 月龄儿童患者已经足够.对2月龄以下儿童使用本品应谨慎.儿童深部肌肉注射的经验有限.对肝功能不全患者i无调节本品剂量的必要..对肾功能不全病人、如肌酐清除率低于（含ml/mn则应调节本品用量I 弥补这些病人减慢的肾清除速率.头孢吡肟治疗同时需进行血液透析的患者1在透析开始3小时4约药物可被清除..血液透析患者的马斯平剂量见上表L接受持续性腹膜透析患者应每隔48小时给予常规剂量。
注射用盐酸头孢吡肟的说明书
注射用盐酸头孢吡肟的说明书【药品名称】通用名：注射用盐酸头孢吡肟英文名：Cefepime Hydrochloride for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Toubaobiwo 本品主要成份及其化学名称为：本品主要成份为盐酸头孢吡肟，其化学名称为：1-[[（6R ，7R）-7-[2- （2-氨基-4- 噻唑基）- 乙醛酰氨基]-2- 羧基-8- 氧代-5- 硫杂-1- 氮杂双环[4.2.0] 辛-2- 烯-3- 基] 甲基]-1- 甲基吡咯烷氯，72-（Z）-（O- 甲基肟），盐酸，一水化合物。
分子式：C19H25CIN6O5S2HCI • H20分子量：571.5【性状】本品为白色或微黄色粉末，为盐酸头孢吡肟和L- 精氨酸的无菌混合物，配制后的注射液的pH值维持于4.0〜6.0。
【药理作用】本品抗菌谱广，对大多数革兰阳性和革兰阴性菌，包括多数耐氨基甙类或第三代头孢菌素（如头孢他啶）菌株均有效。
本品高度耐受多数B -内酰胺酶的水解，对染色体编码的B -内酰胺酶亲和力低。
本品能快速渗入革兰氏阴性菌胞体内。
本品对各种细菌均呈杀菌作用。
80%以上的革兰阳性和革兰阴性试验菌株，头孢吡肟的MBC/MICt匕值W 2。
体外试验表明头孢吡肟与氨基甙类抗生素有协同作用。
体外试验表明，本品对下述细菌有抗菌作用：革兰阳性需氧菌：金黄色葡萄球菌（包括产B -内酰胺酶株），表皮葡萄球菌（包括产B -内酰胺酶株）和其他葡萄球菌，包括溶血性葡萄球菌及腐生葡萄球菌；化脓性链球菌（A组链球菌），无乳链球菌（B 组链球菌），肺炎链球菌（包括青霉素MIC为0.1〜1.0卩g/ml的耐青霉素株）及其他溶血性链球菌（C G F组链球菌），牛链球菌（D组链球菌），草绿色链球菌。
（多数肠球菌，如粪肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌对多数包括头孢吡肟在内的头孢菌素耐药。
）革兰阴性需氧菌：假单胞菌（包括绿脓杆菌，恶臭假单胞菌和施氏假单胞菌），埃希氏大肠杆菌，克雷白菌（包括肺炎克雷白菌，奥克西托克克雷白菌，鼻臭克雷白菌），肠杆菌（包括阴沟肠杆菌，产气肠杆菌，聚团肠杆菌，Sakazakii 肠杆菌），变形杆菌（包括奇异变形杆菌，普通变形杆菌），乙酸钙不动杆菌（无硝和鲁氏亚种），嗜水气单胞菌，嗜二氧化碳噬细胞菌，枸椽酸菌（包括吲哚枸椽酸菌，费氏枸椽酸菌），空肠弯曲杆菌，阴道加德诺菌，杜氏嗜血杆菌，流感嗜血杆菌，副流感嗜血杆菌，蜂房哈夫尼菌，Legionella 菌，摩氏摩根菌，卡他莫拉菌，淋病奈瑟球菌，脑膜炎奈瑟球菌，普罗威登斯菌（包括雷氏普罗威登斯菌，斯氏普罗威登斯菌），沙门菌，沙雷菌（包括粘质沙雷菌，鸟氨酸脱羧酶阳性沙雷菌），志贺菌，小肠结肠炎耶尔森菌。
一种新的头孢吡肟合成工艺
一种新的头孢吡肟合成工艺【摘要】以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。
该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。
【关键词】头孢吡肟； GCLE；一锅法；合成ABSTRACT Cefepime was synthesized from GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position， one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product was obtained with the total yield 36%. This method was simple，rapid and easy to scale up industrially.KEY WORDS Cefepime; GCLE; One-pot reaction; Synthesis头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。
已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。
头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。
1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法［1］，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。
该文献描述了两条制备途径：第一条是先上7位侧链，后将3位活化，再接上3位侧链；第二条是先活化3位，上侧链，再转变7位侧链。
盐酸头孢吡肟
盐酸头孢吡肟【主要性状，理化常数，主要性质】本品为白色、类白色或微黄色粉末；无臭或微有特臭。
本品在水或甲醇中易溶，乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶。
吸收系数取本品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含20ug的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录IV A），在259nm的波长处测定吸收度，吸收系数（E1%1cm）为310~340。
比旋度取本品，精密称定，加水溶液并稀释制成每1ml含3mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI E）,比旋度为+39~+47°。
【鉴别】羟肟酸铁反应在碱性中与羟胺作用，-内酰胺基环破裂生成羟肟酸，在稀酸中与高铁离子呈色。
取本品20mg，加水2ml溶解，加盐酸羟胺溶液（1→10）1ml，氢氧化钠试液2ml，放置5分钟后，加1mol/L的盐酸试液3ml和氯化亚铁试液3滴,溶液呈红褐色。
本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（中国药典2000年版二部附录III）。
吸光度法取本品，加水制成每1ml中含0.02mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录IV A）测定，在234~238nm及257-261nm处有最大吸收。
本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。
色谱鉴别。
在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与盐酸头孢吡肟对照品主峰的保留时间一致。
薄层色谱鉴别法采用同浓度的对照品盐酸头孢吡肟溶液，在同一块薄层上点样、展开与检视，供试品溶液所显示斑点与颜色的深浅与位置（Rf值）应与对照品溶液的主斑点一致，而且主斑点的颜色和大小也应大致相同质谱鉴别法在高真空状态下将被测物质盐酸头孢吡肟离子化，按离子的质荷比大小分离而实现物质成分与结构分析，将样品的质谱图与盐酸头孢吡肟的质谱图作比照，判断主峰是否相同【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（中国药典2000年版二部附录VI H），PH应为1.6~2.1。
溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.6g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（中国药典2000年版二部附录IX B）比较，均不得更浓；如显色，与黄色10号标准比色液（中国药典2000年版二部附录IX A第一法）比较，均不得更深。
注射用盐酸头孢吡肟
注射用盐酸头孢吡肟Zhusheyong Yansuan ToubaobiwoCefepime Hydrochloride for Injection本品为头孢吡肟加适量助溶剂精氨酸制成的无菌粉末。
按无水和无精氨酸物计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为82.5%～91.1%；按平均装量计算，含头孢吡肟（C19H24N6O5S2）应为标示量的90.0%～115.0%。
【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【鉴别】在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液头孢吡肟和精氨酸两主峰的保留时间应分别与相应对照品溶液主峰的保留时间一致。
【检查】酸度取本品，加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g的溶液，依法测定（附录Ⅵ H），pH值应为4.0～6.0。
溶液的澄清度与颜色取本品5瓶，分别按标示量加水制成每1ml中含头孢吡肟0.1g 的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录ⅨB）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色或橙黄色9号标准比色液（附录ⅨA第一法）比较，均不得更深。
N-甲基吡咯烷照毛细管电泳法（附录Ⅴ G）或高效液相色谱法（附录V D）测定。
毛细管电泳法照盐酸头孢吡肟项下的方法测定。
取本品1瓶，按标示量加内标溶液制成每1ml 中含头孢吡肟20mg的溶液，作为供试品溶液。
取供试品溶液4份和N-甲基吡咯烷对照品储备溶液1份，摇匀，立即进样，迁移顺序依次为：乙胺、N-甲基吡咯烷和精氨酸，N-甲基吡咯烷峰与乙胺峰和精氨酸峰的分离度均应不小于2.0（必要时可适当增加毛细管有效长度或减少进样体积）。
取临用新制的供试品溶液进样测定，含N-甲基吡咯烷的量不得过头孢吡肟标示量的1.0%。
高效液相色谱法取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当于头孢吡肟100mg），置20ml量瓶中，加0.01mol/L硝酸溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（20分钟内进样）。
照盐酸头孢吡肟项下的方法测定，含N-甲基吡咯烷不得过头孢吡肟标示量的1.0%。
注射用头孢吡肟
头孢吡肟百科名片注射用头孢吡肟注射用盐酸头孢吡肟头孢吡肟，化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。
72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。
英文名：Cefepime，中文别名：头孢泊姆、头孢匹姆，西医药物。
本品为盐酸头孢吡肟加适量L-精氨酸制成的无菌混合物，为白色至淡黄色粉末，几乎无臭，有引湿性。
目录简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌头孢吡肟-注射用药物头孢吡肟注射制品-动力学头孢吡肟注射液-适应症头孢吡肟注射液-用法用量头孢吡肟注射液-不良反应头孢吡肟注射液-注意事项妊娠期给药头孢吡肟注射液-老年用药头孢吡肟注射液-相互作用头孢吡肟注射液-药物过量前景应用简介1. 【分子式成分】2. 【制剂规格】3. 【作用与用途】药理作用毒理研究动力学适应症用法用量不良反应禁忌●头孢吡肟-注射用药物●头孢吡肟注射制品-动力学●头孢吡肟注射液-适应症●头孢吡肟注射液-用法用量●头孢吡肟注射液-不良反应●头孢吡肟注射液-注意事项●妊娠期给药●头孢吡肟注射液-老年用药●头孢吡肟注射液-相互作用●头孢吡肟注射液-药物过量●前景应用展开编辑本段简介本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。
其中L-精氨酸的浓度约为725mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。
头孢吡肟【分子式成分】化学名：1-［［(6R，7R)-7-［2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基］-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.0］辛-2-烯-3-基］甲基］-1-甲基吡咯鎓内盐。
72(Z)-(O-甲氧肟基)，HCl，H2O。
本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。
其中L-精氨酸的浓度约为725 mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。
盐酸头孢吡肟合成路线图解
ｅ 一 一 ａｂ ｘ ｌ ｃ ７ Ａ Ａ ａ ｅｓ ｒ ｎ ｔｒ ｌ ｉ ｏ ｓｎ ｈ ｔ ｏ ｔｓ ｂ ｔ ｍｅ ｏ ｓ ａ ｅａ ｖ ｎ ａ ｅ ｅｐ ｏ ｎ ４ ｃ ｒ ｏ ｙｉ ａ ｉ － Ｃ ） ｔ ｔ ｔ ｇｍａｅ ａ ｗ ｔ ｔ ｙ ｔｅｉ ｒｕｅ ， ｏ ｔ ｄ ｖ ｄ ａ ｔ ｓ ｎ ｔ ｒ— ｃ ｄ（ ｓ ｈ ａｉ ｉ ｈｗ ｃ ｈ ｈ ｈ ｇ ｉ ｈ
乙酰 甲氧基 一 头孢 一 一 一 一 酸 （一 Ａ） ３烯 ４ 羧 ７ ＡＣ 为起 始原料 有 ２条合 成路 线 ， 种方 法各 有优 势 ， 生产 中可根 据实 际情 两 在 况 来选择适 合 的路线 。
【 关键 词】盐酸 头孢吡 肟 ； 合成路 线 ； 图解 【 中图分类 号】 ９ ８１ Ｒ７． 【 文献标 识码】Ａ
盐 酸 头 孢 吡 肟 （ｅ ｐｎ ｙ ｒｃｌｒ ｅ １ ， 学 名 为 １ ｅｆ ｉｅｈ ｄｏｈｏｉ ， ） 化 ｅ ｄ 一 ｛ ６ ７ 一 一 （Ｚ 一 ２ 氨 基 一 一 唑 基 ） 甲 氧 亚 氨 基 ） 酰 【 Ｒ，Ｒ） ７ ［２ ） （ － （ ４噻 （ 乙
（ ＨＭＤ ） Ｓ 做硅 烷化试剂 在不 同的溶 剂中保护 羧基 和氨基 ， 引入
（ ） 图３ 。
的抗 菌活性 Ｉ 】 Ｉ 文综 述 了盐酸 头孢 吡 肟（ ） 。本 １ 的合 成路线 ， 按
起 始 原 料 不 同有 两 条 路 线 ：
１合成路 线 图解
１１以 ３ 氯 代 甲基 头 孢 茵 素 为起 始 原 料 的 合 成 路 线 ． 一
１ ． 护 了羧 基 和 氨 基 的 ７ Ａ Ａ在 Ｐ １ ． ３保 ２ －Ｃ Ｃ 中氯 化 得 ２ ２ ５，５ 与 Ｎ Ｉ 置 换 反 应 后 得 ２ ．６与 Ｎ ａ经 ６２ ＭＰ经 烷 基 化 反 应 后 得
注射用盐酸头孢吡肟说明书--卡洛欣
注射用盐酸头孢吡肟说明书【药品名称】通用名：注射用盐酸头孢吡肟商品名：卡洛欣英文名：Cefepime Dihydrochloride for Injection汉语拼音：Zhusheyong Yansuan Toubaobiwo【成份】本品主要成份：盐酸头孢吡肟化学名称：1-[(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物-72-（Z）-（O-甲氧肟基）盐酸盐一水合物化学结构式：分子式：C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O分子量：571.50本品所含的辅料：精氨酸Cas No：88040-23-7【性状】本品为白色至微黄色粉末。
【适应症】本品可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染（肺炎和支气管炎），单纯性下尿道感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎），非复杂性皮肤及皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染（包括腹膜炎及胆道感染），妇产科感染，败血症，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。
也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎。
怀疑有细菌感染时应进行细菌培养和药敏试验，但是因为头孢吡肟是-革兰阳性和革兰阴性菌的广谱杀菌剂，故在药敏试验结果揭晓前可开始头孢吡肟单药治疗。
对疑有厌氧菌混合感染时，建议合用其他抗厌氧菌药物，如甲硝唑进行初始治疗，一旦细菌培养和药敏试验结果揭晓，应及时调整治疗方案。
【规格】以C19H24N6O5S2计：0.5g。
【用法与用量】本品可用静脉注射或深部肌肉注射给药。
成人和16岁以上儿童或体重为40公斤或40公斤以上儿童患者，可根据病情，每次1～2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程7～10天；轻中度尿路感染，每次0.5～１克，每12小时一次，静脉滴注或深部肌肉注射，疗程7～10天；重度尿路感染，每次2克，每12小时一次，静脉滴注，疗程10天；对于严重感染并危及生命时，可以每8小时2克静脉滴注；用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗。
盐酸头孢吡肟合成工艺资料
头孢吡肟的合成一、中间体的合成1、投料量名称投料量毫摩尔数规格来源7-ACA 30g 96 97.2% 山东鲁抗六甲基双硅胺(HMDS)30ml 141 98% 宜兴市锦程化工厂三甲基碘硅烷(TMSI) 20ml 144 98% Topfer Fine ChemicalCo.LtdN-甲基吡咯烷(NMP) 15ml 140 97% Aldrich ChemicalCompany,Inc.甲醇15ml 99.9% 上海化学试剂厂1,1,2三氟三氯乙烷(CFC113)200ml 95% 江苏常熟化工厂2、操作2.1 三甲基硅甲基化反应500ml干燥的四颈烧瓶和蛇形冷凝管、导气管、温度计和搅拌，加入200ml 干燥的CFCll3。
在氮气保护下加入30g 7-ACA和30mlHMDS和1m1TMSI，搅拌下加热回流16小时，冷至室温。
2.2 碘代反应向上述反应体系中加入19mlTMSI，在氮气保护下，搅拌3小时，冷浴冷却至0-5℃，反应滤倒入不锈钢滤槽压滤，滤渣用CFC113 100ml洗涤。
2.3 季铵盐化、脱三甲基硅甲基与成盐反应500ml干燥四颈瓶中，加入上步反应滤液，冰浴冷却至0—5℃，滴加干燥的NMP15ml，加毕，于0-5℃搅拌30min ，冷却至-5-0℃，滴加15ml甲醇，加毕，0-5℃保温30min，撤去冷盐浴，搅拌下加入100ml 18%HCl，升温至20-25℃，保温30min。
2.4 后处理将上述反应物加入分液漏斗分相，有机相用水20ml×3洗涤，合并水相，加入4g活性炭，搅拌1hr，抽滤，用水20ml×3洗涤，合并水相。
在2000ml 烧瓶中，加入1000ml丙酮，冷至0-5℃，搅拌下，滴加滤液，加毕，0-5℃搅拌1hr。
抽滤，滤饼用丙酮30ml×3洗涤，得淡黄色结晶粉末8.5g，用乙醇重结晶得微黄色结晶6.1g。
Mp：152-155℃,HPLC分析纯度>98%。
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收稿日期:2002-07-17作者简介:宫平(1964-),男,新疆乌鲁木齐人,博士,教授,主要从事半合成抗生素的研究,Tel :(024)23882925,E 2mail :gongping37@sina 1com 。
文章编号:1005-0108(2002)06-0350-02盐酸头孢吡肟的合成宫平,赵燕芳,冯润良,张占涛(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘 要:以72ACA 为原料,经“一勺烩”得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ),Ⅶ与苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ)缩合得到第四代头孢菌素类抗生素盐酸头孢吡肟,总收率为2417%。
关键词:第四代头孢菌素;盐酸头孢吡肟;合成中图分类号:R91415 文献标识码:A 盐酸头孢吡肟(cefepime dihydrochloride ),商品名为马斯平(Maxipime ),由布迈2施贵宝公司(Bristol 2Myers Squibb Pharmaceutical Ltd.)开发研制,于1993年在瑞典上市。
作为第四代注射用头孢菌素,头孢吡肟对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性,与以往的第三代品种相比,增强了抗革兰氏阳性菌的活性,特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强[1]。
目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。
1 合成路线对于头孢吡肟的合成,文献报道是由72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸和苯并三氮唑活性酯缩合而制得,前者是合成头孢吡肟的关键步骤。
对此,文献[2,3]报道了两种合成方法。
方法A [2]是以72氨基232氯甲基2头孢232烯242羧酸二苯甲酯盐酸盐(Ⅰ)为原料,经保护7位氨基后,与碘化钠反应生成32碘代产物(Ⅱ),再与N 2甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基后,得到关键中间体72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ)。
方法B [3]是以“一勺烩”形式进行中间体Ⅶ的合成,以72氨基232乙酰氧甲基2头孢232烯242羧酸(72ACA ,Ⅲ)为原料,经六甲基二硅胺烷(HMDS )保护氨基和羧基后,与三甲基碘硅烷(TMSI )反应得到碘代链,继而与N 2甲基吡咯烷发生取代反应,脱去保护基即得到化合物Ⅶ(见图1)。
对以上两种方法进行比较,方法A 所用原料在国内市场不易得到,并且其中的中间体Ⅱ不稳定,易分解,使收率降低;方法B 各中间体不用分离,以“一勺烩”制备得到中间体Ⅶ,反应周期短,原料72ACA 易得,成本较低。
故采用方法B 进行关键中间体Ⅶ的制备。
国内多采用苯并噻唑硫醇活性酯进行头孢菌素类药物的合成,该原料易得且成本低,本文作者在实验中以其代替文献[2,3]报道的苯并三氮唑活性酯进行头孢吡肟的合成。
由于文献中最终制备产物均为在水中溶解度小的头孢吡肟硫酸盐,而在临床上用于注射剂型的头孢吡肟成盐形式为盐酸盐;并且在缩合反应中,以文献[3]报道的N ,N 2二甲基甲酰胺为反应溶剂,不利于得到收率高、纯度好的目标产品,经过大量实验摸索,选用二氯甲烷作为反应溶剂,并对后处理方法进行改进,与盐酸成盐后,在水溶液中加入大量乙醇,得到纯度较好的盐酸头孢吡肟(见图2)。
Fig 11The synthetic route of 72amino 232[(12methyl 212pyrrolidine)methyl]232cephem 242carboxylic acid hydrochloride(Ⅶ)第 12 卷第6期2002年12月 总50期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol 112No 16p.350Dec 12002Sum 50Continued Fig 11Fig 12 The synthesis of cefepime dihydrochloride 以该方法合成中间体Ⅶ的收率为3617%,与文献[3]收率(38%)相当,盐酸头孢吡肟的总收率为2417%(以72ACA 计)。
2 实验部分核磁共振氢谱用Bruker ARX -300型核磁共振仪测定,质谱用Finnigan MA T/USA 型质谱仪测定。
211 72氨基232[(12甲基212吡咯烷)甲基]头孢232烯242羧酸盐酸盐(Ⅶ)的制备在干燥的三氟三氯乙烷(CF 3CCl 3)400mL 中,氮气保护下,加入72ACA (Ⅲ)50g (184mmol ),HMDS 4615mL (222mmol ),加热回流12h ,氮气保护下冷却至室温,得到中间体Ⅳ。
氮气保护下,滴入TMSI 30mL (210mmol ),室温下剧烈搅拌反应2h ,冰水浴冷却至0～5℃,搅拌30min ,减压抽滤,滤饼用CF 3CCl 3洗涤,滤液收集在预冷的烧瓶中,即得中间体Ⅴ的CF 3CCl 3溶液。
0～5℃氮气保护下,向该溶液中滴加N 2甲基吡咯烷1911mL ,控制反应温度低于10℃,加入CF 3CCl 3100mL ,0～5℃反应30min ,即得中间体Ⅵ,滴加甲醇25mL ,0～5℃搅拌15min ,移去冰水浴,加入3mol/L 盐酸125mL ,室温搅拌反应15min ,分出水层,水溶液脱色,抽滤,搅拌下加入5倍体积量丙酮,所得到的悬浮液于0～5℃冷却1h ,抽滤,干燥,得浅黄色结晶Ⅶ2215g ,收率为3617%,文献[3]收率为38%。
212 盐酸头孢吡肟的制备在二氯甲烷200mL 中,加入中间体Ⅶ2215g (6715mol ),0～5℃下滴加三乙胺至p H 710～810,搅拌至Ⅶ全部溶解,加入苯并噻唑硫醇活性酯(Ⅷ)2418(7019mol ),反应4h ,反应过程滴加三乙胺使p H 710～810,过滤,加入50mL 水,分出水层,脱色,抽滤,滤液用4mol/L HCl 溶液调至p H 110,脱色,抽滤,搅拌下滴加10倍体积量乙醇,析出淡黄色结晶状粉末,得盐酸头孢吡肟粗品3016g ,将其溶于去离子水50mL 中,脱色,抽滤,少量去离子水洗滤饼,在滤液中滴加10倍体积量的乙醇,冰浴冷却下搅拌1h ,析晶,抽滤,乙醇洗,干燥,得盐酸头孢吡肟精制品2519g ,收率为6712%。
(文献[3]制备硫酸头孢吡肟的收率为81%)。
经元素分析和差热分析可以确定一分子盐酸头孢吡肟含有2分子盐酸和1分子结晶水。
LC 2MS m/z :481[MH +];1H 2NMR (DM 2SO ):2109(m ,4H ),2197(s ,3H ),3146～3164(m ,4H ),3194(s ,3H ),41108,3171(dd ,2H ),4161,(下转第362页)153第6期宫平等:盐酸头孢吡肟的合成studies of azaflav onoids.Ⅰ.Studies of the synthesis of52 azaflav one[J].ChemPharm Bull,1977,25(5):1150-1154.[4] Matoba K,Fukushima A,Arai H.et al.Synthetic studiesof azaflav onoids.Ⅱ.synthesis of62azaflav onoids[J].ChemPharm Bull,1979,27(1):242-246.[5] 程铁明,王元,蔡孟深.氮杂黄酮类化合物的研究Ⅰ.5,72二羟基26,82二氮杂黄酮类化合物的合成[J].有机化学,1988,8:250-253.Improved synthetic method of aza2auronesWAN G Xin2bing,CHEN Xue2min,B IAN Xiao2li,ZHAN G Hu2shan,HE Lang2chong (College of Pharm acy,Xi′an Jiaotong U niversity,Xi′an710061,Chi na)Abstract:To research the structure2activity relationships of aurones.In existence of the anhydrous sodium acetate using52chloroacetylbarbituric acid to cyclize and condense with different aromatic2aldehydes to syn2 thesize a series of aurones.To substitute the ring A of the aurones with pyrimidine,a series of aza2aurones were synthesized.The structure of the product agreed to the target compound by the analysis of MS,UV, 1H2NMR and element analysis.K ey w ords:aza2aurones;synthesis;structure2activity relationship(上接第351页)4141(dd,2H),5138(d,1H),5188(dd,1H),6193 (s,1H),9120(br s,4H),9189(d,1H)。
13C2NMR (DMSO):21113,28160,47123,58137,59103, 62189,63104,64118,63165,110140,113143, 132150,132179,144174,160186,162193,163124, 170100。
参考文献:[1] 张致平.抗菌药物研究进展[J].中国抗生素杂志,2002,27(2):67-79.[2] Takayuki Naito,Shimpei Aburaki,Hajimb K amachi,etal.Synthesis and structure2activity relationships of anew series of cephalosporins,BM Y228142and related compounds[J].J Antibiotics,1986,39(8):1092-1107.[3] Walker D G,Brodfuehrer PR,Brundidge SP,et eof bistrimethylsilylated in the preparation of semisyn2 thetic72amino232substituted2cephems.Expedient syn2 thesis of a new32[(12methyl212pyrrolidinio)methyl]cephalosporin[J].J Org Chem,1988,53(5):983-991.Synthesis of cefepime dihydrochlorideGON G Ping,ZHAO Yan2fang,FEN G Run2liang,ZHAN G Zhan2tao(School of Pharm aceutical Engi neeri ng,S henyang Pharm aceuticalU niversity,S henyang110016,Chi na)Abstract:The key compound72amino232[(12methyl212pyrrolidine)methyl]232cephem242carboxylic acid hy2 drochloride(Ⅶ)was synthesized from the72ACA by a“one2pot”method and then was condensed with a benzothiazolylthiol active ester(Ⅷ)to obtain the fourth2generation of cephalosporin cefepime dihydrochlo2 ride.The total yield was2417%from the72ACA.K ey w ords:fourth2generation cephalosporin;cefepime dihydrochloride;synthesis263中国药物化学杂志第12卷。