二甲双胍临床研究总结
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1例停用胰岛素
3例停用二甲双胍 6例加用胰岛素 31例加用二甲双胍以外的口服降 糖药
50例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药
5例停用胰岛素
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果
Garber剂量效应 研究-1
Garber剂量效应研究 —— 研究结果
二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d
二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究
二甲双胍与HbA1C的 剂量-效应关系
Garber剂量效应 研究-2
二甲双胍与FPG的 剂量-效应关系
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
荟萃分析——研究结果
乳酸酸中毒 荟萃分析-3
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional (COSMIC) Approach
二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究
二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市 后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性
23 5102 53,000
£23 million
UKPDS-1
UKPDS之血糖控制研究 ——研究背景
探索 • 2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发
症的发生 • 以下治疗方案各自的优势和劣势
– 第一代或第二代磺脲类降糖药 – 胰岛素 – 二甲双胍
UKPDS-2
英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)——研究设计
年龄<65岁的患者 年龄≥ 65岁的患者 乳酸酸中毒相关死亡率
所有患者 全因住院率
所有患者
年龄<65岁的患者 年龄≥ 65岁的患者
乳酸酸中毒相关住院率
所有患者 其它代谢性疾病相关的住院率
所有患者
二甲双胍
其它降糖药
COSMIC-4
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
PI 姓名 纪立农 郭晓蕙 郭立新 李全民 李雅君 尹士男 洪旭
赵冬
中国研究-4
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计
全国15个中心参与
医院名称Hospital Name（上海中心、广州中心）
9、上海市东方医院 10、复旦大学附属华山医院 11、上海长征医院 12、上海交通大学医学院附属新华医院 13、佛山市中医院 14、广州市第一人民医院 15、中山大学附属第二医院
Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebocontrolled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491
二甲双胍代表性的临床研究
COSMIC 研究
Biblioteka Baidu
COSMIC-3
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
COSMIC 研究——研究结果
二甲双胍严重不良事件发生率与其他方案无差异
COSMIC研究7：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异
全因死亡率 所有患者
PI 姓名
冯波教授 胡仁明教授 刘志民教授 苏青教授 郎江明教授 陈定宇教授 李焱教授
中国研究-5
中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果 二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%
平均日剂量
1405.0(400.5)
(mg)(SD)
基线HbA1c平均值(%)(SD) 8.50(0.839)
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究背景 • 研究假设：二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者具
有相同的疗效 • 研究中血糖控制目标为<126mg/dl（7mmol/L) • 统计方法：非劣效性检验
中国研究-2
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计
不设盲 3个平行试验组
多中心
333 例
新诊断2型 糖尿病患者
研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果
UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图
UKPDS-4
Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究
——发表于2012 ADA、EASD年会及2013 PLOS One
中国研究-1
UKPDS : UK Prospective Diabetes Study
——研究背景
新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究
方案完成时间 招募受试者时间 研究结束 时间
参与的临床试验基地数 纳入的2型糖尿病患者数 随访时间（患者·年）
研究赞助金额
1976 1977-1991 Sept. 1997
荟萃分析——研究结果 长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
二甲双胍 VS 非二甲双胍 血清乳酸水平自基线的变化值无显著差异
研究
二甲双胍组
病例数 N
血清乳酸水平 自基线的变化
Mean(SD)
非二甲双胍组
病例数 血清乳酸水平
变化值的差值
N 自基线的变化Mean(SD)
血清乳酸水平自基线变化的比较： △=Mean二甲双胍组—Mean非二甲双胍组，mmol/L
二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重
2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况
HbA1c(%)
Body mass index, BMI(kg/m2)
BMI ≥25 kg/m2 BMI ＜ 25 kg/m2
BMI ≥25 kg/m2 BMI ＜ 25 kg/m2
-1. 1% -0.9% -0.8% -1.2% -0.9% -1. 0%
• UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 ✓ 英国23个中心，导入期3个月，入 选4209名患者
• 入组条件 ✓ FPG>6mmol/L的新诊断2型糖尿 病患者
• 排除标准 ✓ 酮尿>3mmol/L ✓ 明显肾功能减退(血清 Cr>175μmol/L) ✓ 1年内发生过心梗或1次以上主要心 血管事件 ✓ 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 ✓ 需要用激光治疗视网膜病变 ✓ 不适合胰岛素治疗
筛查 阶段
治疗阶段
肥胖
BMI≥28kg/m2
n=111
超重
24kg/m≤BMI<28kg/m2 n=111
正常
18.5kg/m≤BMI<24kg/m2 n=111
-1 0
1
2
4
8
12
二甲双胍缓释 500mg 1000mg 1500mg 2000mg
Screening
1
2
3
4
疗效的主要终点指标
治疗16周后，糖化血红蛋白(HbA1c ) 与基线值比较的变化
COSMIC-1
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
COSMIC 研究——研究背景及研究设计
COSMIC-2
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
COSMIC 研究——研究设计
日本研究-1
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 ——研究背景及研究设计
日本研究-2
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
中国研究-3
16(周)
随访
5
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计
全国15个中心参与
医院名称Hospital Name（北京中心） 1、北京大学人民医院 2、北京大学第一医院 3、卫生部北京医院 4、中国人民解放军第二炮兵总医院 5、首都医科大学附属北京安贞医院 6、304 医院 7、首都医科大学附属北京友谊医院 8、 北京通州潞河医院
16周时HbA1c平均值 (%)
6.66
1421.7(337.1)
8.38(0.847)
6.65
1446.5(386.6)
8.26(0.767)
6.48
8.38(0.822)
6.58
77.5%* 中国研究-6
81.1%*
75.0%* *：达标率
二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 ——日本研究
二甲双胍 临床研究总结
二甲双胍的历史
由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸
2013
二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖 药物 —— 2013 AACE 共识
2012
二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程 —— 2012 ADA/EASD 共识
2010
二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药 ——2010中国T2DM指南
日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究设计
日本研究-3
1371例2型糖尿病患者 (2008.4—2009.3）
395例接受二甲双胍治疗
排除182例，其中 129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊 30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍 23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详
每项分析中的患者数：
SU/胰岛素
饮食
UKPDS 33 （超重者+非超重者）
UKPDS 34（超重者）
2729 411
1138 951
二甲双 胍
-
总人数 3867
342
1704
UKPDS-3
Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865
UKPDS ——研究结果（血糖变化）
1998 “二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖 尿病并发症及死亡率。”—— UKPDS
1957 二甲双胍首次在临床上使用 1918 提取胍类物质
中世纪 山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）
二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面
二甲双胍代表性的临床研究
2009 2006
二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被 推荐为唯一首选——NICE
二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药——ADA/EASD
2005 2004
二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石——IDF 欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童
2002 二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化——NIDDK的DPP
权重
变化值的差值
乳酸酸中毒 荟萃分析-4
二甲双胍组
非二甲双胍组
血清乳酸水平升高较少 血清乳酸水平升高较少
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
荟萃分析——研究结果 长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
研究结论
目前尚无研究证据表明二甲双胍较其它降糖药物治疗可增加乳酸酸中毒风险或增 加血清乳酸水平
乳酸酸中毒 荟萃分析-5
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
二甲双胍应用于2型糖尿病患者时 致死和非致死性乳酸酸中毒发生风险的荟萃分析
乳酸酸中毒 荟萃分析-1
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
荟萃分析——研究背景及研究设计
乳酸酸中毒 荟萃分析-2
治疗时间(月)
治疗时间(月)
* P < 0.05, ** P < 0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$ P < 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比)
日本研究-4
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
Garber剂量效应研究
最终纳入213例患者， 均连续应用二甲双胍1年以上
108例体重正常患者 (BMI<25kg/m2)
105例超重、肥胖患者 (BMI ≥ 25kg/m2)
观察期间治疗方案的变化
3例停用二甲双胍 3例加用胰岛素 43例加用二甲双胍以外的口服降 糖药
48例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药
3例停用二甲双胍 6例加用胰岛素 31例加用二甲双胍以外的口服降 糖药
50例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药
5例停用胰岛素
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果
Garber剂量效应 研究-1
Garber剂量效应研究 —— 研究结果
二甲双胍抗高血糖作用具有剂量正相关效应,最大降糖效果出现于2000mg/d
二甲双胍在糖尿病患者中的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究
二甲双胍与HbA1C的 剂量-效应关系
Garber剂量效应 研究-2
二甲双胍与FPG的 剂量-效应关系
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
荟萃分析——研究结果
乳酸酸中毒 荟萃分析-3
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional (COSMIC) Approach
二甲双胍与其它降糖药治疗结局的比较研究
二甲双胍在美国审批通过允许上市之际，FDA同时还要求生产厂家继续进行上市 后的安全性研究，监测二甲双胍在美国2型糖尿病患者中应用的安全性
23 5102 53,000
£23 million
UKPDS-1
UKPDS之血糖控制研究 ——研究背景
探索 • 2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可预防糖尿病并发
症的发生 • 以下治疗方案各自的优势和劣势
– 第一代或第二代磺脲类降糖药 – 胰岛素 – 二甲双胍
UKPDS-2
英国糖尿病前瞻研究(UKPDS)——研究设计
年龄<65岁的患者 年龄≥ 65岁的患者 乳酸酸中毒相关死亡率
所有患者 全因住院率
所有患者
年龄<65岁的患者 年龄≥ 65岁的患者
乳酸酸中毒相关住院率
所有患者 其它代谢性疾病相关的住院率
所有患者
二甲双胍
其它降糖药
COSMIC-4
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
PI 姓名 纪立农 郭晓蕙 郭立新 李全民 李雅君 尹士男 洪旭
赵冬
中国研究-4
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计
全国15个中心参与
医院名称Hospital Name（上海中心、广州中心）
9、上海市东方医院 10、复旦大学附属华山医院 11、上海长征医院 12、上海交通大学医学院附属新华医院 13、佛山市中医院 14、广州市第一人民医院 15、中山大学附属第二医院
Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebocontrolled, dose-response trial. Am J Med 1997;103:491
二甲双胍代表性的临床研究
COSMIC 研究
Biblioteka Baidu
COSMIC-3
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
COSMIC 研究——研究结果
二甲双胍严重不良事件发生率与其他方案无差异
COSMIC研究7：二甲双胍在老年及非老年患者中不良事件发生率与其它降糖药方案均无差异
全因死亡率 所有患者
PI 姓名
冯波教授 胡仁明教授 刘志民教授 苏青教授 郎江明教授 陈定宇教授 李焱教授
中国研究-5
中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究——研究结果 二甲双胍单药治疗可使HbA1c降低1.8%
平均日剂量
1405.0(400.5)
(mg)(SD)
基线HbA1c平均值(%)(SD) 8.50(0.839)
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究背景 • 研究假设：二甲双胍对BMI不同的2型糖尿病患者具
有相同的疗效 • 研究中血糖控制目标为<126mg/dl（7mmol/L) • 统计方法：非劣效性检验
中国研究-2
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计
不设盲 3个平行试验组
多中心
333 例
新诊断2型 糖尿病患者
研究中二甲双胍同磺脲类药物、胰岛素具有相似的降糖效果
UKPDS中超重患者HbA1c水平随时间变化图
UKPDS-4
Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究
——发表于2012 ADA、EASD年会及2013 PLOS One
中国研究-1
UKPDS : UK Prospective Diabetes Study
——研究背景
新诊断2型糖尿病患者中进行的随机对照的多中心临床研究
方案完成时间 招募受试者时间 研究结束 时间
参与的临床试验基地数 纳入的2型糖尿病患者数 随访时间（患者·年）
研究赞助金额
1976 1977-1991 Sept. 1997
荟萃分析——研究结果 长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
二甲双胍 VS 非二甲双胍 血清乳酸水平自基线的变化值无显著差异
研究
二甲双胍组
病例数 N
血清乳酸水平 自基线的变化
Mean(SD)
非二甲双胍组
病例数 血清乳酸水平
变化值的差值
N 自基线的变化Mean(SD)
血清乳酸水平自基线变化的比较： △=Mean二甲双胍组—Mean非二甲双胍组，mmol/L
二甲双胍降糖效果不受BMI影响，同时可调节体重
2型糖尿病非肥胖与肥胖患者HbA1c值与BMI值3年期间的变化情况
HbA1c(%)
Body mass index, BMI(kg/m2)
BMI ≥25 kg/m2 BMI ＜ 25 kg/m2
BMI ≥25 kg/m2 BMI ＜ 25 kg/m2
-1. 1% -0.9% -0.8% -1.2% -0.9% -1. 0%
• UKPDS是一项随机多中心平行分组研究 ✓ 英国23个中心，导入期3个月，入 选4209名患者
• 入组条件 ✓ FPG>6mmol/L的新诊断2型糖尿 病患者
• 排除标准 ✓ 酮尿>3mmol/L ✓ 明显肾功能减退(血清 Cr>175μmol/L) ✓ 1年内发生过心梗或1次以上主要心 血管事件 ✓ 近期有心绞痛或心衰、恶性高血压 ✓ 需要用激光治疗视网膜病变 ✓ 不适合胰岛素治疗
筛查 阶段
治疗阶段
肥胖
BMI≥28kg/m2
n=111
超重
24kg/m≤BMI<28kg/m2 n=111
正常
18.5kg/m≤BMI<24kg/m2 n=111
-1 0
1
2
4
8
12
二甲双胍缓释 500mg 1000mg 1500mg 2000mg
Screening
1
2
3
4
疗效的主要终点指标
治疗16周后，糖化血红蛋白(HbA1c ) 与基线值比较的变化
COSMIC-1
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
COSMIC 研究——研究背景及研究设计
COSMIC-2
Cryer DR, et al. Diabetes Care. 2005 Mar; 28(3): 539-43.
COSMIC 研究——研究设计
日本研究-1
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
日本二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 ——研究背景及研究设计
日本研究-2
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
中国研究-3
16(周)
随访
5
中国新诊断2型糖尿病患者中的研究——研究设计
全国15个中心参与
医院名称Hospital Name（北京中心） 1、北京大学人民医院 2、北京大学第一医院 3、卫生部北京医院 4、中国人民解放军第二炮兵总医院 5、首都医科大学附属北京安贞医院 6、304 医院 7、首都医科大学附属北京友谊医院 8、 北京通州潞河医院
16周时HbA1c平均值 (%)
6.66
1421.7(337.1)
8.38(0.847)
6.65
1446.5(386.6)
8.26(0.767)
6.48
8.38(0.822)
6.58
77.5%* 中国研究-6
81.1%*
75.0%* *：达标率
二甲双胍在体重正常的2型糖尿病患者中的长期血糖控制效果 ——日本研究
二甲双胍 临床研究总结
二甲双胍的历史
由于二甲双胍各方面突出优势，它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸
2013
二甲双胍是可以带来心血管获益的降糖 药物 —— 2013 AACE 共识
2012
二甲双胍为初始单药治疗并贯穿于糖尿病治疗的全程 —— 2012 ADA/EASD 共识
2010
二甲双胍是所有新诊断患者主要治疗途径的唯一首选用药 ——2010中国T2DM指南
日本2型糖尿病患者中进行的研究——研究设计
日本研究-3
1371例2型糖尿病患者 (2008.4—2009.3）
395例接受二甲双胍治疗
排除182例，其中 129例患者1年内因各种原因中断在Edogawa医院就诊 30例患者开始二甲双胍治疗1年内因不良反应而停用二甲双胍 23例患者开始应用二甲双胍治疗的时间不详或基线时相关临床指标不详
每项分析中的患者数：
SU/胰岛素
饮食
UKPDS 33 （超重者+非超重者）
UKPDS 34（超重者）
2729 411
1138 951
二甲双 胍
-
总人数 3867
342
1704
UKPDS-3
Lancet, 352, 837-853 Lancet, 352, 854-865
UKPDS ——研究结果（血糖变化）
1998 “二甲双胍是唯一可以降低大血管并发症的降糖药物，并能降低2型糖 尿病并发症及死亡率。”—— UKPDS
1957 二甲双胍首次在临床上使用 1918 提取胍类物质
中世纪 山羊豆（Galega），法国紫丁香（French Lilac）
二甲双胍的临床研究涉及药物作用的各个方面
二甲双胍代表性的临床研究
2009 2006
二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药，在超重肥胖患者中更被 推荐为唯一首选——NICE
二甲双胍是贯穿治疗全程的一线用药——ADA/EASD
2005 2004
二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石——IDF 欧盟批准二甲双胍用于10岁以上2型糖尿病儿童
2002 二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化——NIDDK的DPP
权重
变化值的差值
乳酸酸中毒 荟萃分析-4
二甲双胍组
非二甲双胍组
血清乳酸水平升高较少 血清乳酸水平升高较少
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
荟萃分析——研究结果 长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险
研究结论
目前尚无研究证据表明二甲双胍较其它降糖药物治疗可增加乳酸酸中毒风险或增 加血清乳酸水平
乳酸酸中毒 荟萃分析-5
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
二甲双胍应用于2型糖尿病患者时 致死和非致死性乳酸酸中毒发生风险的荟萃分析
乳酸酸中毒 荟萃分析-1
Salpeter SR, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Apr 14; (4): CD002967.
荟萃分析——研究背景及研究设计
乳酸酸中毒 荟萃分析-2
治疗时间(月)
治疗时间(月)
* P < 0.05, ** P < 0.01(与开始二甲双胍治疗时观察指标的基线值相比)；$ P < 0.01(与肥胖组观察指标的平均值相比)
日本研究-4
Ito H, et al. Nutr Metab (Lond). 2010 Nov 12; 7: 83.
Garber剂量效应研究
最终纳入213例患者， 均连续应用二甲双胍1年以上
108例体重正常患者 (BMI<25kg/m2)
105例超重、肥胖患者 (BMI ≥ 25kg/m2)
观察期间治疗方案的变化
3例停用二甲双胍 3例加用胰岛素 43例加用二甲双胍以外的口服降 糖药
48例治疗方案无变化 10例停用二甲双胍以外的口服降 糖药