除菌过滤法规要求及相关方案(final-1out)
除菌过滤方案
除菌过滤方案引言在当前全球疫情的持续蔓延中，除菌过滤方案变得愈发重要。
无论是在医疗行业、餐饮行业，还是在日常生活中，除菌过滤都是保障人体健康的重要步骤。
本文将介绍一些常见的除菌过滤方案，以及它们的优缺点。
1. 高温消毒高温消毒是一种常见的除菌过滤方案。
它通过将物品暴露在高温环境中，来杀死细菌和病毒。
常用的高温消毒方法包括煮沸和蒸汽消毒。
1.1 煮沸消毒煮沸消毒是一种简单有效的除菌方法。
将物品放入沸水中煮沸一段时间，可以杀死大部分细菌和病毒。
这种方法适用于一些耐高温的物品，如金属器具、硅胶制品等。
1.2 蒸汽消毒蒸汽消毒是一种高效的除菌方法。
通过将物品暴露在高温高压的蒸汽中，可以彻底除去细菌和病毒。
这种方法广泛应用于医疗行业，尤其是在手术室和实验室中。
然而，高温消毒也存在一些缺点。
首先，高温消毒对于一些物品可能会造成损坏，如塑料制品。
此外，高温消毒需要一定的时间和能源，不太适合大规模使用。
2. 化学消毒化学消毒是一种常见的除菌过滤方案。
它通过使用化学物质来杀死细菌和病毒。
常见的消毒化学品包括酒精、氯化物和过氧化氢等。
2.1 酒精消毒酒精消毒是一种常见的化学消毒方法。
酒精具有很强的杀菌能力，可以迅速消灭细菌和病毒。
酒精消毒剂常用于医疗设施、实验室和公共场所。
2.2 氯化物消毒氯化物消毒是一种广泛使用的消毒方法。
氯化物可以有效地杀灭各种细菌和病毒，包括具有耐药性的菌株。
这种方法常用于水处理、游泳池和食品加工中。
然而，化学消毒也存在一些问题。
首先，一些化学消毒剂可能对人体有害，使用时需要注意安全。
此外，某些细菌和病毒可能对某些消毒剂产生抗药性，导致消毒效果不佳。
3. 过滤消毒过滤消毒是一种常用的除菌过滤方案。
它通过使用过滤器来过滤空气或液体中的细菌和病毒。
常见的过滤器包括HEPA过滤器和微孔膜过滤器等。
3.1 HEPA过滤器HEPA（高效颗粒空气）过滤器是一种常用的过滤器。
它可以过滤掉空气中99.97%以上的细菌和病毒。
除菌过滤器的重复使用(New-final-out)
新版GMP
附录2 原料药 第三章 设备 第十条 设备的清洁应当符合以下要求： （一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个
批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（ 如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留 物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
FDA
一些“重复使用” 只是长时间一次性使用
多次蒸汽／高压灭菌数据只显示通常的牢固程度，而且是
在供应商实验室条件下进行 重复灭菌的仅为未使用的、干净的过滤器
对于过滤器的重复使用，必须考虑和验证实际使用条件
案例－－应用
溶剂中的API 过滤器有限的化学兼容性 批间过滤器清洗
清洗剂的去除未验证
(例如：溶剂、清洗、使用者SIP)
取得工艺使用后的滤芯 用滤芯进行挑战以验证最大重复使用循环后的膜化学兼容性，
截留性和完整性检测之间的关联。
除菌过滤器的清洁（1）
复杂－－不是洗洗再用 所有残留物必须除去
来自整个系统包括管道、储罐、阀门、过滤器
清洗剂也必须完全清洗
来自上游储罐和管道中的物质可能会停留在过滤器上并释放到 下个批次产品中
每批使用之后，除菌过滤器通常应当被丢弃。但是，如果可 以证明重复使用是有理由的，那么需要进行可以体现最多处 理批次的验证。
过滤后进行完整性检测是重要的，以发现可能在过滤过程中 发生的任何过滤器泄漏或穿孔。
EMA
EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (rev 2008) 欧盟GMP 附录1 无菌药品
与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或 消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药 品中释放物质。
新版GMP对除菌过滤的要求
新版GMP对除菌过滤的要求新版GMP对除菌过滤的要求和相关解决⽅案灭菌⽅法的选择（⼀）新版GMP§附录1 ⽆菌药品§第⼗⼀章灭菌⼯艺§第六⼗⼀条⽆菌药品应当尽可能采⽤加热⽅式进⾏最终灭菌，最终灭菌产品中的微⽣物存活概率（即⽆菌保证⽔平，SAL）不得⾼于10-6。
采⽤湿热灭菌⽅法进⾏最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当⼤于8分钟，流通蒸汽处理不属于最终灭菌。
§对热不稳定的产品，可采⽤⽆菌⽣产操作或过滤除菌的替代⽅法灭菌⽅法的选择（⼆）新版GMP附录1 ⽆菌药品第七⼗五条§（⼀）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌⼯艺替代最终灭菌⼯艺。
如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可⽤0.22µm（更⼩或相同过滤效⼒）的除菌过滤器将药液滤⼊预先灭菌的容器内。
由于除菌过滤器不能将病毒或⽀原体全部滤除，可采⽤热处理⽅法来弥补除菌过滤的不⾜。
§（⼆）应当采取措施降低过滤除菌的风险。
宜安装第⼆只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点除菌过滤的使⽤（⼀）新版GMP附录1 ⽆菌药品§第五⼗⼋条应当根据所⽤灭菌⽅法的效果确定灭菌前产品微⽣物污染⽔平的监控标准，并定期监控。
必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。
欧盟GMP§80. 灭菌之前应当监测微⽣物污染⽔平。
应当建⽴与所使⽤⽅法效率相关的，灭菌之前的污染限值。
对于⽆菌灌装产品和最终灭菌产品均应按批进⾏微⽣物污染⽔平分析§7. Special Items (特别事项)对于过滤灭菌⽽⾔，必须在申请⽂件中注明过滤之前容许的微⽣物污染⽔平的最⼤值。
⼤多数情况下，药品中可以接受的⽔平为10 CFU/100 ml，取决于待过滤药品体积与过滤器直径的相对⽐例。
如果达不到上述要求，有必要利⽤细菌截留过滤器进⾏预过滤，以达到⾜够低的微⽣物污染⽔平。
除菌过滤的使⽤（⼆）新版GMP附录1 ⽆菌药品§第五⼗七条应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。
除菌过滤
除菌过滤过滤除菌是用于使某些溶液达到无菌状态的一种非加热方法，与加热灭菌相反，过滤是除去微生物，而不是就地杀死它们。
澄清是指固体量不超过1.0%，主要产物为滤液的过程。
（过滤面积）×（压力差）过滤速度＝（粘度）×[滤饼和滤器（主要是过滤介质）的阻力]大多数澄清中的问题可借变更这些因素中的一个或几个的经验方法来解决。
在澄清时，由于生成的滤饼很少，过滤介质是澄清的主要因素，选用的过滤介质限于那些能将一定粒度以上的颗粒全部除去的材料。
无菌过滤增加了一个特殊的要求，因为过滤介质孔径的大小不能超过细菌或芽孢的大小。
表面过滤是过滤介质中的小孔阻止固体通过将它们筛出并保留在滤器表面而产生的一种筛析作用。
微孔滤膜属于表面过滤介质。
滤器可分为多次使用型（如硅藻土、烧结或垂熔玻璃、素瓷滤器）和一次使用型（石棉板、纤维素酯膜），由于担心发生交叉污染，制药工业对一次性使用的过滤介质发生兴趣。
由于微孔滤膜不释出不希望的成分，大多数情况下对溶液没有影响，使用过程中存在的问题较少，而且溶液通过膜的流速极高，是今日应用最广泛的无菌过滤介质，已成为制备无菌溶液的基本工具。
微孔滤膜是用各种纤维素的酯类或用聚碳酸酯或用聚四氟乙烯制成（一般来说，聚碳酸酯及醋酸纤维素膜比硝酸纤维素膜对溶媒及热具有更强的耐受性），约150μm厚，每平方厘米的过滤面积有几百万个微孔，孔径大小为0.025到14μm，非常均匀一致。
这种高的孔隙率加上其孔道几乎以直线形穿过极薄的滤膜，所以与流经其它大多数较厚滤器的曲折孔道相比，液流受到的阻力较小，可以使流速比通过其它具有相似阻留颗粒能力的介质至少快40倍。
具有0.22或0.45μm孔径等级的滤膜，通常专供除菌过滤用，后者的流速为前者的3倍。
在这种孔径范围内，微孔滤膜可能很快被堵塞（易破损、表面堵塞和热压灭菌后卷曲是使用过程中存在的几个主要问题），故要用预过滤以延长过滤周期。
尼龙（聚酰胺，一种塑料）布是优良的药用过滤介质，因为它不受霉菌、真菌或细菌的影响，吸收性能极小；而且尼龙布因为能用热压灭菌法灭菌，故适用于无菌过滤的粗滤。
除菌过滤完整性检测的相关法规与背景
除菌过滤完整性检测的相关法规与背景【法规要求】编者理解：细菌截留测试是一种破坏性试验，会对过滤器和生产环境造成污染，不能用来确证用于生产的过滤器的性能。
法规要求在这里指出了日常生产中用来确证过滤器性能的常规方法和注意事项。
【背景介绍】细菌截留测试是一种破坏性试验，不能用来证明将用于生产的过滤器的完整性。
非破坏性物理性完整性测试的主要目的，是在不破坏过滤器的前提下确定是否存在可能危及过滤器截留能力的缺陷。
除此之外，完整性测试在相关工艺条件下建立测试过滤器与已被验证的细菌挑战过的过滤器的同一性。
该同一性的建立，是通过完整性试验结果与细菌截留测试相关联来达成的。
过滤器制造商通过对一系列具有不同完整性测试值的过滤器进行细菌挑战实验，直至观察到某些过滤器发生细菌透过，据此来为该类型的过滤器设定物理完整性检测的限值。
在完整性测试中，要在一定的压力范围内评估润湿的滤膜的气体流动特性。
在整个过滤器的滤膜被充分润湿后，在膜的上游侧引入低压气体，毛细管作用力会阻止水从小孔中被排出。
当在过滤器上游加压时，气体会溶解入润湿液体，扩散穿过润湿的膜，在膜的下游，即大气压下，被释放。
当施加于上游侧的压力升高时，扩散也加剧。
测量透过膜的气体量，就得到了此种膜过滤器的膜特性曲线。
显示在图14－21中的是在润湿膜下游测量到的空气流，为对类似孔隙率和孔径分布但是不同面积的膜进行的比较。
这些曲线的三个特征部分将作为膜过滤器完整性测试的基础：●压力轴低端的线性部分表示扩散气流通过膜上有液体保持的孔。
●随压力升高，出现一个特征的弯曲并随后出现另外一段线性部分。
这个弯曲表示从扩散流到大量气流或粘性流的转变。
●当超过最大的那些孔的起泡点时发生大量气流。
在此点之上，气流。
满足法规要求的双级除菌过滤设置 过滤超滤方面的资料
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Disclaimer
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Ref.s: , American Heritage Dictionary
4
序列Serial / 冗余Redundant / 双重Double －－过滤
▪ 监管机构如何说？
5
欧盟指南
▪ Note for guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form (1996)
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冗余过滤－－工业界的观点
▪ Redundant Filtration
▪ A type of serial filtration where a second sterilizing filter is used as a backup in the event of an integrity failure of the primary sterilizing filter*
过滤除菌标准操作规程(3篇)
第1篇一、目的为确保实验过程中微生物的去除效果，防止实验结果受到微生物污染，特制定本规程。
本规程适用于所有需要过滤除菌的实验操作。
二、适用范围本规程适用于实验室中所有需要进行过滤除菌的操作，包括但不限于水样、空气、培养基等。
三、职责1. 实验室负责人负责制定、修订和发布本规程。
2. 实验室工作人员负责执行本规程，并接受监督。
3. 监督员负责监督实验室工作人员执行本规程。
四、操作规程1. 准备工作1.1 确保实验室内环境整洁，无污染源。
1.2 检查过滤设备，包括过滤器、滤膜、过滤器支架等，确保其完好无损。
1.3 检查实验用仪器设备，如超净工作台、生物安全柜、无菌操作室等，确保其正常运行。
1.4 检查实验用试剂、耗材，确保其质量合格。
2. 过滤除菌操作步骤2.1 准备实验用液体或气体，确保其无污染。
2.2 将待过滤的液体或气体通过预处理系统，如粗滤、砂滤等，去除大颗粒杂质。
2.3 将预处理后的液体或气体通过过滤器进行除菌过滤。
2.3.1 将过滤器安装在过滤器支架上，确保安装牢固。
2.3.2 将滤膜安装在过滤器上，确保滤膜完好无损。
2.3.3 将待过滤的液体或气体通过过滤器，确保流速适宜。
2.4 过滤完成后，关闭过滤器进水阀门，取出滤膜，检查滤膜是否完好。
2.5 将滤膜放入消毒液中浸泡消毒，确保消毒彻底。
2.6 将消毒后的滤膜取出，晾干后备用。
3. 无菌操作3.1 在进行过滤除菌操作时，应严格遵守无菌操作规程，确保操作环境、仪器设备、试剂耗材等均处于无菌状态。
3.2 操作人员应穿戴无菌衣、口罩、帽子、消毒鞋等防护用品。
3.3 操作过程中，应避免直接接触滤膜，以防污染。
3.4 操作完毕后，应及时清理实验台面，消毒操作区域。
4. 检查与记录4.1 检查过滤除菌效果，可采用显微镜观察、细菌培养等方法。
4.2 记录过滤除菌操作过程，包括操作人员、操作时间、过滤设备、滤膜型号、流速等。
五、异常情况处理5.1 若发现过滤除菌效果不理想，应立即停止操作，查找原因，并采取措施解决。
除菌过滤技术及应用指南设计
除菌过滤技术及应用指南设计随着人们对卫生和健康意识的提高，除菌过滤技术在日常生活中的应用越来越广泛。
本文将讨论除菌过滤技术的原理、分类以及在各个领域的应用，并设计一份应用指南，帮助人们更好地选择和使用除菌过滤产品。
1.除菌过滤技术的原理-物理过滤：通过微孔或纤维等物理隔离手段，使微生物无法通过过滤器而被拦截。
-化学处理：通过添加消毒剂或氧化剂等化学物质，破坏微生物的细胞结构或代谢机制，达到除菌的效果。
-紫外线辐射：利用紫外线照射微生物，破坏其核酸结构，从而使其失去生存和繁殖能力。
2.除菌过滤技术的分类根据不同的应用领域和方法，除菌过滤技术可以分为以下几类：-水处理：包括家用净水器、工业用水处理设备等，常见的除菌过滤技术包括活性炭过滤、超滤膜等。
-空气净化：包括家用空气净化器、医院手术室空气净化等，常见的除菌过滤技术包括HEPA过滤器、紫外线灯等。
-食品加工：常用于食品生产线中，确保食品不受到细菌和病毒的污染，常见的除菌过滤技术包括臭氧消毒、高温灭菌等。
-医疗卫生：用于医院手术室、实验室等环境中，确保空气和表面的无菌状态，常见的除菌过滤技术包括空气过滤器、消毒蒸汽等。
为了帮助人们更好地选择和使用除菌过滤产品，以下是一份除菌过滤技术的应用指南设计：-需求分析：确定需要除菌过滤的对象（水、空气、食品等）以及具体的除菌要求（消除哪些微生物），从而选择合适的技术和产品。
-技术选型：根据需求分析确定的除菌要求，选择合适的除菌过滤技术，比较不同品牌和型号的产品性能和价格，选取性价比最高的产品。
-安装与使用：根据产品说明书或专业人员指导，正确安装和使用除菌过滤产品，确保其正常工作并达到除菌效果。
-维护和保养：根据产品说明书或专业人员指导，定期清洗或更换过滤器等关键部件，确保产品的持续除菌效果。
-注意事项：使用除菌过滤产品时，应注意遵循产品使用规范，不可滥用或使用不当，避免对人体和环境造成伤害。
-检测和监测：定期对除菌过滤产品的除菌效果进行检测和监测，确保产品的性能和效果符合预期。
除菌过滤指南
附件1除菌过滤技术及应用指南1.目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。
本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。
企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。
2.定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
3.范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
4.过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22—1 —微米（更小孔径或相同过滤效力）的除菌级过滤器。
0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。
最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。
过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。
除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。
面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。
过滤器进出口存在一定的限流作用。
应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。
选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。
药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。
除菌过滤器精度等级标准
除菌过滤器精度等级标准
除菌过滤器精度等级标准通常根据不同的行业和应用需求而有所不同。
以下是一
些常见的除菌过滤器精度等级标准示例：
1. 医疗行业标准：根据美国食品药品监督管理局（FDA）的要求，医疗行业常用
的除菌过滤器通常需要具备至少99.9%的除菌效果，也就是所谓的"3 log reduction"。
2. 食品行业标准：根据食品卫生法规和相关标准，食品行业对于除菌过滤器通常
要求具备至少99.9999%（也就是所谓的"6 log reduction"）的除菌效果。
3. 空气净化行业标准：根据美国环境保护署（EPA）和欧洲标准化组织（CEN）
等机构的要求，空气净化行业通常对于除菌过滤器的精度要求在0.1微米尺寸的
微生物上具有至少99.99%以上的除菌效果。
需要注意的是，以上标准只是一些常见的示例，并不代表所有行业和应用的标准。
具体的除菌过滤器精度等级标准应根据实际需求和相关行业的要求来确定。
过滤除菌 标准
过滤除菌标准一、概述本标准规定了过滤除菌的相关要求，包括滤材选择、过滤器设计、过滤器性能、过滤器使用和维护、过滤效果检测、过滤器消毒灭菌、过滤器储存和运输等方面。
本标准适用于医疗、制药、生物制品、食品、化工等领域中涉及液体过滤除菌的相关行业。
二、滤材选择1.滤材应具有高效过滤性能，并能长时间保持其过滤效率。
2.滤材应选择对人体无害、不产生二次污染的材料。
3.滤材应具有足够的耐压性和耐腐蚀性，能够承受一定的压力和化学腐蚀。
三、过滤器设计1.过滤器设计应符合流体动力学原理，确保流体的通畅性和过滤效果。
2.过滤器应结构紧凑，体积小，便于安装和维护。
3.过滤器应配备易于清洗和更换的滤芯或滤膜，以保证过滤器的卫生质量。
四、过滤器性能1.过滤器性能应能达到所需的过滤精度和流量要求。
2.过滤器应具有稳定的压力流量特性，保证过滤效果的稳定性。
3.过滤器应具有良好的密封性能，确保流体不泄漏。
五、过滤器使用和维护1.使用过滤器时，应注意定期检查和维护，包括滤芯或滤膜的清洗和更换。
2.过滤器使用过程中，应定期检查压力流量等参数，确保其正常运转。
3.发现过滤器异常时，应及时停机检查，防止故障扩大。
六、过滤效果检测1.过滤效果检测应定期进行，包括滤芯或滤膜的过滤效率测试。
2.检测结果应符合相关标准和用户要求，以保证过滤器的性能。
3.对于不合格的检测结果，应及时采取措施进行改进和调整。
七、过滤器消毒灭菌1.过滤器消毒灭菌应按照相关规定进行，确保其卫生质量。
2.消毒灭菌过程中，应选择对人体无害、不破坏滤材的消毒剂和灭菌方法。
3.消毒灭菌后，应及时清洗和处理残留的消毒剂和其它杂质，保证过滤器的正常使用。
八、过滤器储存和运输1.过滤器储存和运输过程中，应避免剧烈震动和碰撞，防止滤芯或滤膜破损。
2.储存环境应干燥、通风良好，避免潮湿和高温环境对滤材的影响。
除菌过滤技术及应用指导原则
除菌过滤技术及应用指导原则1.引言2.除菌过滤技术2.1微孔滤膜过滤微孔滤膜过滤是一种常见的除菌过滤技术。
它使用具有微小孔径的滤膜将微生物滞留在滤膜表面，从而实现系统的除菌目的。
滤膜孔径通常为0.2微米或更小，能够有效地滞留大部分微生物，包括细菌、病毒和真菌。
2.2紫外线灭菌紫外线灭菌是一种通过照射紫外线来破坏微生物DNA的方法。
这种方法常用于空气和产水的处理中。
紫外线具有较强的杀菌能力，但对于一些类型的菌和孢子可能效果有限。
2.3高温灭菌高温灭菌是一种通过加热液体或固体来杀灭微生物的方法。
常用的高温灭菌方法包括蒸汽灭菌和热灭菌。
高温能够破坏微生物的细胞结构和代谢过程，实现除菌的目的。
3.1选择合适的过滤器选择合适的过滤器是确保除菌过滤技术有效的关键。
需要考虑的因素包括过滤器的滤材、孔径、流速和使用寿命。
滤材的选择应符合所需的除菌要求，并确保滤材的化学性质与被过滤材料相容。
孔径的选择应根据需要过滤的微生物大小来确定。
流速应适中，过高的流速可能导致微生物穿过滤器，而过低的流速可能增加过滤时间和成本。
使用寿命应根据滤器损耗曲线来确定。
3.2合理运行和维护除菌过滤技术的运行和维护也是确保其效果的重要因素。
应建立相应的运行和维护程序，并严格按照程序执行。
操作人员应受过专业培训，并具备相应的操作技能。
定期对设备进行维护和保养，防止设备污染和故障。
定期更换滤材和滤芯，以保证其正常工作和除菌效果。
3.3监测和验证监测和验证是判断除菌过滤技术是否有效的重要手段。
通过监测进出滤器的微生物数和水质参数，可以评估除菌效果。
监测结果应与相应的标准和要求进行比较，并进行分析和改进。
定期进行系统验证，验证结果应满足相关的标准和要求。
4.结论除菌过滤技术在水、空气和液体处理中扮演重要的角色。
通过选择合适的过滤器、合理运行和维护、以及监测和验证，可以确保除菌过滤技术的有效性和可靠性。
在应用除菌过滤技术时，应参考上述指导原则，并根据具体情况进行调整和改进，以满足实际需求。
除菌过滤技术及应用指南
附件1除菌过滤技术及应用指南1.目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。
本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。
企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。
2.定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
3.范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
4.过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22微米（更小孔径—1 —或相同过滤效力）的除菌级过滤器。
0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。
最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。
过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。
除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。
面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。
过滤器进出口存在一定的限流作用。
应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。
选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。
药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。
除菌过滤器的重复使用(New-final out)
“设备应当建造得使其与组分、中间体或药品接触的表面不得 因与药品反应、添加或吸附而对药品的安全性、特性、浓度 、质量或纯度产生影响，以至于造成不符合官方法规或其它 已确定的规范要求的情形 。”
(例如：溶剂、清洗、使用者SIP)
取得工艺使用后的滤芯 用滤芯进行挑战以验证最大重复使用循环后的膜化学兼容性，
截留性和完整性检测之间的关联。
除菌过滤器的清洁（1）
复杂－－不是洗洗再用 所有残留物必须除去
来自整个系统包括管道、储罐、阀门、过滤器
清洗剂也必须完全清洗
来自上游储罐和管道中的物质可能会停留在过滤器上并释放到 下个批次产品中
得超过一个工作日。
工业标准/推荐
PDA TR26 Sterilizing Filtration of Liquid (2008 ) 美注射剂协会，技术报告26号，液体除菌过滤
过滤器的重复使用通常不实际，也不推荐用于制药过程。 但 是，如果重复使用一个除菌级过滤器，则需要证明有理由， 重复使用的参数也应当验证。
细菌穿透将能发生 前进流可能升高，但不足以指示局部缺陷
细菌截留依赖于膜孔径和厚度
用FF 或 BP确认膜完好 FF 或 BP 可探知大孔/泄漏/旁通缺陷
FF 可探知全面变薄，但BP不行 FF 或 BP 均不能探知局部变薄
结论: 重复使用验证
一次性使用，产品特定验证，包括最恶劣条件膜片 用膜片模拟重复使用过程并对最大使用循环次数重新验证 当模拟困难时…...
除菌过滤指南
附件1除菌过滤技术及应用指南1.目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用,保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范(2010年修订）》及附录，制定本指南.本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。
本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。
企业可以采用经过验证的替代方法,达到本指南要求。
2.定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物,以达到无菌药品相关质量要求的过程。
3.范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容,适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
4.过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时,应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0。
—1 —22微米（更小孔径或相同过滤效力）的除菌级过滤器。
0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。
最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。
过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。
除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。
面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升;过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。
过滤器进出口存在一定的限流作用。
应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。
选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。
药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书,确保选择的过滤器是除菌级过滤器。
除菌过滤器的验证要求
除菌过滤器的验证要求细菌的去除性能FDA将除菌级过滤器定义为“当过滤器用不小于107/cm2个缺陷假单胞菌（Brevundimonas diminuta ATTC 19146）进行过滤挑战试验时，下游滤过液被证明是无菌。
”除菌过滤器必须首先符合FDA这一要求，而且必须模拟实际生产中最恶劣的条件，即挑战到细菌堵塞过滤器（压差大于0.35MPa），这样的过滤器就是通常所说的0.2um 或0.22um除菌过滤器。
完整性测试除菌过滤器必须可以进行非破坏性完整性试验，FDA建议过滤前后都要进行，而所用完整性试验数据标准必须与过滤器破坏性试验，如细菌挑战试验相关联，并留有足够的安全系数，扩散流，起泡点，水侵入法，压力衰减试验都是FDA容许的完整性试验方法。
过滤操作条件确定保持除菌性能时，最恶劣的操作条件，即最高最低操作温度，压力，粘度，pH，离子强度等。
过滤器所有材质过滤器所用材料，如滤膜，保护罩，支撑无纺布，密封圈等需符合USP Class Ⅵ121℃塑料生物安全性试验标准。
颗粒清洁度过滤器需用注射用水冲洗后符合美国药典（United States Pharmacopeia,USP）颗粒清洁度的要求，无纤维脱落。
溶剂萃取物用有关溶剂萃取后，萃取后需符合USP关于氧化物含量的要求。
过滤器消毒批次记录必须保证易于进行工艺追踪和质量控制。
除菌过滤器的验证程序（1）确定过滤产品的目标品种确认过滤前常见细菌类型，微生物含量，颗粒含量，过滤后目标是无菌，无颗粒（或无支原体，无病毒等）（2）确定过滤产品的生产工艺及物理化学参数。
如pH，粘度，温度，表面张力，离子强度及变化范围等。
每一批次液体批量，处理时间，过滤器入口压力，过滤器出口压力等。
（3）所选过滤器的评价除菌过滤器评价项目基本上是根据过滤器供货商提供的数据（一般以验证指南Validation Guide 或产品介绍形式提供）进行，其内容包括：a.材料的安全性；b.液体中细菌挑战试验数据；c.完整性测试方法及标准值；d.消毒条件（方法，温度及时间等）；e.使用条件（最高容许压力，化学兼容性）；f.最终试验证书。
欧盟GMP附录-对除菌过滤的14条要求
欧盟GMP附录.对除菌过滤的14条要求本文对欧盟GMP附录《无菌药品生产》中除菌过滤相关的条款进行了总结，其中液体除菌过滤方面有14条要求，如下：1、如果产品不能在其最终容器中进行灭菌，则溶液或液体应通过除菌级过滤器（最大孔径0.22 μm,经过适当验证能得到无菌滤液）过滤进行灭菌，然后无菌灌装到预先灭菌的容器中。
所选择的过滤器应确保与产品相容并符合上市许可。
延伸：选择除菌过滤的前提条件是一一产品不能进行最终灭菌。
选择的除菌滤器，其相容性需要经过确认。
2、可在整个生产过程的多个环节使用预过滤器和/或除菌级过滤器，以确保在最终除菌过滤器前液体中的微生物限度低且受控。
由于除菌过滤工艺和其他灭菌工艺相比有潜在的额外风险，应通过除菌滤器进行额外过滤，且应尽可能靠近灌装点，过滤工艺应被视为污染控制策略（CCS）的一部分。
延伸：最终除菌过滤前需要取样测试待过滤液体的微生物限度，应低于IOCFU/IOOmL最终除菌过滤应尽可能靠近分装点，同时在污染控制策略中应描述产品最终除菌过滤的位置及选择依据。
当由于特殊原因不能在分装前设置除菌过滤时（比如：添加佐剂的疫苗或除菌过滤大幅降低活性蛋白时..），应有对应的分析及研究以支持相应的工艺。
3、过滤系统组件的选择及其在过滤系统内的互连和布置，包括预过滤器，应基于产品的关键质量属性，并经过论证和记录。
过滤系统应尽量减少纤维和颗粒的产生，不会导致或产生不可接受的杂质，不能有改变产品质量和功效的特性。
同样，过滤器特性应与液体相容，且不受待过滤产品的不利影响。
应评估产品成分的吸附和过滤器成分的提取/浸出。
延伸：过滤系统应根据在工艺中接触溶液的特点进行评估，以选择可提取物测试、吸附性、浸出物测试、兼容性的测试范围，通常接触产品活性成分的滤器应进行浸出物测试及吸附性测试，如果仅接触其他溶液，应考虑进行可提取物测试。
同时，还要考虑滤器是否会引入其他杂质。
4、过滤系统的设计要点：允许在经过验证的工艺参数范围内操作。
消毒后内镜滤膜过滤法实施计划和技术路线
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欧盟GMP
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008) 无菌药品的生产
110. 一般认为，如果可能在药品最终容器中对药品灭菌，仅仅利 用过滤并不足以达到灭菌目的。在目前可用的灭菌方法中，应当 首选蒸汽灭菌。 …
111. Due to the potential additional risks of the filtration method as compared with other sterilization processes, a second filtration via a further sterilised micro-organism retaining filter, immediately prior to filling, may be advisable. The final sterile filtration should be carried out as close as possible to the filling point.
22
新版GMP
附录1 无菌药品 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要
求： （三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其
完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散 流试验或压力保持试验。
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欧盟GMP
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)
是 采用高压灭菌锅121℃、15 分钟
是 否
药液能否适合过滤是否可以通 过微生物截留过滤器过滤
是 否
无菌配药和灌封
采用湿热灭菌Fo≥8 分钟 除菌过滤和无菌工艺相结合
7
非水液体、半固体或干粉剂 产品是否可以在 160℃干热灭 菌 120 分钟
否
是
产品是否可以在改变时间或者温度的情况下， 进行干热灭菌，达到 SAL≤10-6
另外，检测应当原位进行以确认滤壳内的整体过滤器的 完整性。
http://www.ema.europa.eu/Inspections/gmp/q15.htm
25
美cGMP
FDA Guidance for Industry –Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）
5
灭菌方法决策树
Decision Trees for the Selection of Sterilisation Methods (CPMP/QWP/O54/98) 灭菌方法决策树
简介 （Introduction）
应当尽可能采用在产品最终容器中灭菌。如果因为产品处方的 稳定性不能采用最终热灭菌的，则应采用最终灭菌方法的替代 方法，过滤除菌和/或无菌工艺。
成品剂型生产规范指南
7. Special Items (特别事项)
对于过滤除菌而言，必须在申请文件中注明过滤之前容许的微 生物污染水平的最大值。大多数情况下，药品中可以接受的水 平为10 CFU /100 ml，取决于待过滤药品体积与过滤器直径的 相对比例。如果达不到上述要求，有必要利用细菌截留过滤器 进行预过滤，以达到足够低的微生物污染水平。
12
微生物截留
因为缺乏工业界内的统一的衡量标准，孔径精度/标称对预测 微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的 意义。
用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。
确认和验证
滤膜级别 工艺验证
13
影响微生物截留的因素
过滤器源 包括过滤器类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、
EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008) 无菌药品的生产
83. … Where possible, heat sterilisation is the method of choice. …
3
新版GMP
附录1 无菌药品
无菌药品的生产
80. 灭菌之前应当监测微生物污染水平。应当建立与所使用 方法效率相关的，灭菌之前的污染限值。对于无菌灌装产品 和最终灭菌产品均应按批进行微生物污染水平分析。……
17
欧盟GMP指南
Note for guidance on Manufacture of the Finished Dosage Form (1996)
24
欧盟GMP
EMEA Inspections -Good Manufacturing Practice Questions & Answers
欧盟GMP问题和解答 问：如何进行除菌过滤器的完整性检测？ 答：法规（附录1）……
……过滤器应当在使用前，而且在灭菌后，和使用后均 进行完整性检测。
Committee D19. F838-05 Standand test Method for Determining Bacterial Retention of Membrane Filters Utilized for Liquid Filtration. American Society for Testing and Materials International (ASTM): 2005
较高
压差 较低
较高
流速 较低
促进生长的
产品
杀菌的，或含腐剂的
室温或更高
温度 冷藏
较长
时间 较短
15
新版GMP 附录1 无菌药品
第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前 产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时 ，还应当监控热原或细菌内毒素。
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欧盟GMP
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (2008)
孔径分布和过滤膜的厚度等
工艺源
流体组分（配方、表面活性剂、添加剂） 流体性质（pH值、粘度、渗透压，离子强度） 工艺条件（时间、温度、压差、流速、灭菌方法和重复使用） 产品、料液和生产环境中实际微生物负荷的特点和水平
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工艺风险评估因素
较高风险
因素
较低风险
较高水平、小的生物体 微生物污染 较低水平、大的生物体 水平
是 辐射灭菌，吸收剂量≥ 25KGy
是 经过验证的辐射剂量，辐射灭菌
是 除菌过滤和无菌工艺过程
8
新版GMP的要求概述
除菌过滤工艺
灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择
9
新版GMP
附录1 无菌药品
否 产品是否可以采用非干热灭菌的其它灭菌方法， 如最低吸收剂量达到≥25KGy的辐射灭菌方法
否 产品可否采用经过验证的低剂量辐射灭菌 （ref.ISO 11137)
否 产品可否可以通过微生物截留过滤器过滤
否 使用预先灭菌的组分及无菌混合和灌封
采用160℃、120分钟 是
采用干热灭菌，达到 SAL≤10-6
起始时间
24小时后
尺寸缩小导致24小时后发生了细菌穿透。
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工艺验证研究
注意事项：膜片、最差条件、批次、产品家族 挑战微生物的选择 挑战流体的制备 测试程序和方案形成
非杀菌性的流体 杀菌性/抑菌的流体
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新版GMP的要求概述 除菌过滤工艺
灭菌方法决策树的理念 “除菌级”过滤器 过滤器的完整性 过滤器的确认和工艺验证 气体过滤器的选择 过滤器灭菌方式的选择
无菌药品的生产
113. 已灭菌的过滤器的完整性，需要使用适当的方法，在过滤前 进行确认，并需要在使用后立刻进行确认，包括气泡点、扩散流 或压力保持测试。过滤工艺验证中应确定过滤一定量药液所需时 间及过滤器二侧的压力；任何明显偏离正常时间或压力的情况应 有记录并进行调查。调查结果应归入批记录。 关键气体和空气过 滤器的完整性需要在使用后确认。其它过滤器的完整性需要定期 进行检测。
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重要概念
除菌级过滤器
定义：
经过适当验证，可以从流体中去除所有微生物，产生无菌滤出液 的过滤器。（FDA，无菌药物工业指南，2004）
（对细菌截留验证如何进行，有详细说明。） 当用至少达到107/cm2过滤面积浓度的缺陷假单胞菌（P.
diminuta）进行挑战，可以产生无菌滤出液的过滤器。 (FDA， 无菌药物工业指南，1987) LRV不小于7/cm2（中国药典，2010）
第七十五条
（一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。 如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相 同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除 菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补 除菌过滤的不足。 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的 除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌 装点。
第七十五条 （一）可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。 如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用0.22μm（更小或相 同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除 菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除，可采用热处理方法来弥补 除菌过滤的不足。 （二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的 除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌 装点。
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历史
上世纪60‘s，0.45um孔径的膜被认为是“除菌级”的液体过滤 器，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
挑战微生物：黏质沙雷氏菌(Serratia marcescens） 美国FDA的Frances Bowman博士，观察到经0.45um过滤器“