疾病状态下的中药药代动力学研究进展

·综述·

疾病状态下的中药药代动力学研究进展

巩仔鹏，陈颖，张瑞杰，杨庆，朱晓新

*

（中国中医科学院中药研究所，北京100700）

［摘要］近年来，越来越多的研究表明中药的药代动力学特征能够被疾病状态所影响，生理及病理的变化在一定程度上会影响机体内的药物代谢酶、转运蛋白、细胞膜的通透性以及微生物菌群的改变，从而改变中药在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，进而引起中药的药代动力学参数的改变。鉴于中药主要是用于病理状态的机体内，故研究机体病理状态下的药动学参数较正常状态下更有意义。该文拟就中药在糖尿病、脑缺血、肝损伤、炎性疾病、神经系统疾病以及发热等疾病状态下的药代动力学的研究作一综述，以期为临床针对不同的机体状态，设计合理安全的用药剂量提供一定的参考。［关键词］药代动力学；病理状态；药物代谢酶；转运蛋白

［收稿日期］2014-04-15［基金项目］国家自然科学基金重点项目（30930114）［通信作者］

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朱晓新，研究员，博士生导师，研究领域为中药药理学和中药药代动力学，

Tel ：（010）64056154，E-mail ：zhuxiaoxin@ ［作者简介］巩仔鹏，博士研究生，研究方向为中药药代动力学，

E-mail ：gzp4012607@ Advances on pharmacokinetics of traditional Chinese

medicine under disease states

GONG Zi-peng ，CHEN Ying ，ZHANG Ｒui-jie ，YANG Qing ，ZHU Xiao-xin *

（Institute of Chinese Materia Medica ，China Academy of Chinese Medical Sciences ，Beijing 100700，China ）

［

Abstract ］In recent years ，more and more research shows that the pharmacokinetic parameter of traditional Chinese medicine can be affected by the disease states.It's possible that drug metabolic enzymes ，transporters ，cell membrane permeability and the change of microbes group could be interfered with physiological and pathological changes ，which enables the pharmacokinetics of traditional Chi-nese medicine in the body to be altered ，including the process of absorption ，distribution ，metabolism and excretion ，and then the pharmacokinetic parameters of traditional chinese medicine are altered.It's found that investigating the pharmacokinetic of traditional chinese medicine in the pathological state is more useful than that of in normal state because the great part of traditional Chinese medi-cine is mainly used to treat disease.This article reflects the latest research on the pharmacokinetic of traditional Chinese medicine in the disease state such as diabete ，cerebral ischemia ，liver injury ，inflammatory disease ，nervous system disorders and fever in order to provide certain reference for clinicians designing reasonable administration dose.

［Key words ］pharmacokinetics ；pathological state ；drug metabolic enzymes ；transporters

doi ：10．4268/cjcmm20150202

众所周知，药物是用于治疗疾病，而病人是药物的最终消费者，因此，研究疾病状态下的中药药代动力学较正常机体更重要，且与临床更相关。近年来，关于中药在不同生理病理状态下的药代动力学特征研究，不少学者进行了有意义的尝试。本文拟就中药在糖尿病、脑缺血、肝损伤、炎性疾

病、

神经系统疾病以及发热等疾病状态下的药代动力学研究作一综述，以期为临床针对不同的机体状态，设计合理安全的用药剂量提供一定的参考。1

糖尿病

糖尿病是一种代谢紊乱的慢性疾病，而且伴有多种并发

症。据研究，在2型糖尿病的病理状态下，许多与体内药物代谢和转运的酶以及转运体的功能会发生显著改变。研究表明在2型糖尿病的肥胖病人肝中的代谢酶细胞素P450（CYP）2E1的活性显著增加［1］，同时发现在2型糖尿病的小鼠体内CYP2C亚型的酶的表达降低，而CYP4A亚型的表达却增加［2-3］。此外，2型糖尿病还能够使肝中的CYP1A，CYP2B，CYP2E1，CYP3A，CYP4A和其他药物代谢酶（UDP葡糖醛酸基转移酶-UGT1A1，-1A6，-1A7）的活性和表达增加，而降低CYP2C11，环氧水解酶类（mEH），UGT2B1以及磺基转移酶类（SULTs）的表达，例如已报道的有羟基固醇SULT-a （SULT2A1），芳基SULT IV（SULT1A1）［4-5］。GOi等证实了β-葡糖醛酸糖苷酶的活性在2型糖尿病患者体内也显著的被提高［6］。Oh等发现在自发性糖尿病大鼠Goto-Kakizaki体内，CYP3A2的表达被上调而CYP1A2和CYP3A1的表达被下调［7］。而且，Wu等发现2型糖尿病小鼠的大脑纹状体的微血管中的P-gp的表达显著高于非糖尿病的正常对照小鼠［8］。因此，与正常机体相比，药物在2型糖尿病的病理状态下，其药代动力学行为也许发生改变。

2型糖尿病的动物模型多采用腹腔注射链脲佐菌素诱导而成，许多学者采用该模型比较了诸多中药在正常动物和糖尿病模型动物体内的药代动力学行为。Protosappanin B和

brazilin在糖尿病大鼠体内的药代动力学参数AUC

0-24h ，C

max

和T1/2均显著增加［9］，提示这2个化合物在模型组大鼠体内的吸收和消除较正常组增加或减慢。其原因可能是一方面糖尿病能够使胃排空的能力下降，导致Protosappanin B和brazilin的吸收量显著增加。另一方面，腹腔注射链脲佐菌素能够引起肝损伤而且诱导肝中的代谢酶发生改变，进而延长药物的保留时间，降低药物的消除。然而，当采用不同的给药方式时，药物在正常大鼠和糖尿病大鼠体内的药代动力学行为也大为不同［10］。静脉注射紫杉酚和多西紫杉醇后，2种药物的AUC和CL在正常大鼠和糖尿病大鼠体内没有显著的差别。但是灌胃给药后，紫杉酚在糖尿病大鼠体内的AUC 和C max显著高于正常组大鼠，而多西紫杉醇的相应参数却没有明显的差异。进一步的研究发现，与正常组大鼠相比，糖尿病大鼠肝脏中的基因Cyp3A1，Cyp3A9和Mdr1b的mＲNA 表达水平显著增加，而肠道中的基因Cyp3A62却有所降低。因而紫杉烷类的药代动力学的差异可能与Cyp4503A和P-gp的变化有关，而它们是影响紫杉酚和多西紫杉醇吸收的主要因素。同时提示紫杉酚和多西紫杉醇对肠道中的CYP450 3A和P-gp具有不同的敏感性。研究［11］发现灌胃黄芩提取物后黄芩苷在2型糖尿病大鼠体内的药代动力学与正常大鼠显著不同，尤其是AUC。而且发现这种差异主要是由于在糖尿病大鼠的肠道里β-葡糖醛酸糖苷酶的活性显著高于正常组所致。Liu等［12］通过灌胃三黄汤后比较了小檗碱和巴马汀在正常大鼠和代谢综合征大鼠体内的药代动力学，结果发现小檗碱和巴马汀的AUC0-t，C max，V d和CL在代谢综合征体内的大鼠显著高于正常组大鼠，提示在代谢综合征的大鼠体内小檗碱和巴马汀吸收的更多、消除的更慢。此外，研究还发现［13］灌胃增液汤后其代表成分梓醇和哈帕苷在正常大鼠和糖尿病大鼠体内的药代动力学参数AUC0-t，CL/F和C max 具有显著的差异，可能与糖尿病状态下P-gp和其他药物代谢酶发生变化有关。

2脑缺血

大脑中动脉闭塞是一种脑血管疾病的动物模型，脑血管疾病（中风）被定义为大脑中突然地神经不足，主要由局部缺血（在大脑缺少血液供给）或者出血引起。80%的中风发生是由于动脉的堵塞（局部缺血），而20%是由于大脑出血。近年来，中风已变成仅次于心血管疾病的全球性的疾病，而且中风引起的残疾更容易死亡［14］，因此研究脑血管疾病状态下药物的药代动力学，对于指导临床上合理用药非常重要。

研究发现β-七叶皂苷钠在脑缺血再灌注大鼠体内的消除较正常大鼠慢，在体内停留的时间较长［14］。而且对于同一药物成分，当给药形式不同时，其在正常和脑缺血再灌注大鼠体内的药代动力学也存在显著的差异［16］。给大鼠灌胃纯的黄芩苷以及黄连解毒汤后，发现黄芩苷在大鼠血浆内的药代动力学均呈非线性。但与假手术组相比，无论是纯的黄芩苷还是黄连解毒汤，黄芩苷在脑缺血再灌注大鼠均表现更好、更快的吸收，这将有益于黄芩苷更好的发挥治疗脑血管疾病的作用。Xu等［17］采用大脑中动脉堵塞法建立脑缺血中风模型并对冰片及其中药制剂在该模型中的药代动力学进行研究，结果发现：与假手术组相比，脑缺血再灌注损伤（中风状态）可以促进冰片的吸收及生物利用，醒脑静中其他成分对其药代动力学特征也有一定影响。脑缺血除了对药物的吸收有影响之外，对药物的分布也有显著的影响。研究发现［18-19］灌胃黄芩汤后，小檗碱、黄芩苷和栀子苷在大脑中动脉闭塞大鼠模型血浆中的含量高于假手术的大鼠，而且发现小檗碱、巴马汀、黄芩苷和黄芩素快速的进行分布，且在肺中蓄积，而栀子苷则广泛的分布在肺和肾。

3肝损伤

肝脏是机体内最大的代谢器官，肝损伤势必会影响中药的代谢。而肠道菌群对药物代谢的影响也许是另一个影响药物发生生物转化的因素。研究发现，肝损伤常常引起肠道菌群的紊乱，导致内毒素的增加，而增加的内毒素又进一步加重肝损伤的程度，产生恶性循环［20-21］。

研究发现［22-25］在急性肝损伤大鼠和免疫性肝损伤中，芍药苷、芍药内酯苷和白花素的多个药代动力学参数在正常组和模型组之间均有显著性差异，与正常组相比，在模型组大鼠体内的暴露量显著增加，消除减慢，原因可能为肝损伤机体对药物的代谢过程产生了影响，从而导致机体对药物的ADME过程发生变化。肝损伤除了能改变药物的吸收和消除过程之外，对药物的分布也有显著的影响。研究发现［26］