1卤化反应

C 6H 13
CH
Cl Me
85%
自由基机理
二. 不饱和羧酸的卤内酯反应
一些不饱和羧酸的双键上形成卤鎓离子后，在没有空间障碍 的情况下，处在适当位置的羧基的羟基氧可背向进攻该卤鎓 离子，形成卤代五员环或六员环内酯(五员环优先)。如 gama,delta-不饱和酸的卤内酯化反应。
I OH O O O H H H + Br Ph Br OH O 69% O 少量 H I H O O
五. 不饱和烃的硼氢化-卤解反应
不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反 Markovnikov规则的卤化物，是合成一般卤化 氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。 B3H6、BH3/THF和BH3/DMS是烯烃常用的硼 氢化试剂，而炔烃的硼氢化一般使用儿茶酚(邻 苯二酚)硼烷(由儿茶酚与BH3制得)。 反应示例：苯甲酸戊-4-烯酯的硼氢化-碘解。
X C
R3 R1 X R4 R2 (3) R3 X R4 对向 anti
R3
(1)
R3
R2 X R1 (4)
R3 X R4 同向 Syn
R4
例1 能稳定碳正离子的基团，同向产物增加
H X H H X=H X = OCH 3 CH 3 X 88% 63% Br 2/CCl4 2-5 oC Br H
CH3 Br +
• 1. 卤素对烯烃的加成 • （1）F2和I2的加成无合成价值 • （2）亲电加成机理：a. 桥型卤正离子机理。 • b. 碳正离子机理。
MeO2C MeO2C
NaBr/H2SO4/CH 3CN 电解
MeO2C MeO2C
Br 92% Br
R1 C R2 R1 C C R2 R2 R1 X X X C R2 C X (2) X
2. 醛的α-卤代反应醛。可像酮那样，在
酸或碱催化下被卤素卤化，但常常发生缩合 等副反应。所以，一般是将醛转化为烯醇酯 再卤化，如alpha-溴代正庚醛的合成。
5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3二噁烷也是某些醛的较好的溴化剂
二. 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应
• 不对称酮卤化的区域选择性不高， 将其转化为烯醇或烯胺衍生物，可 提高卤化的区域选择性；用此衍生 法还可较好地卤化醛。
碘素的反应与以上机理类似，乙酸亚铊 由于能和碘化产生的I-生成TlI而起催化 作用。
2. 烯醇硅烷醚的卤化反应
烷基硅氧基的供电子能力较酰氧基强，故 烯醇式的烷基硅氧醚容易卤化。
使用硅氧醚的另一个优点是可以通过控制反应 条件来控制烯醇双键形成的位置，进而控制卤 化的区域选择性。LDA: Lithium diisopropylamide ((CH3)2CH)2N-Li
3.
烯胺的卤化反应 酮的烯胺衍生物比其母体亲核能力强。有 些烯胺衍生物异构体的卤化物易分离，这 使得烯胺法在酮的卤化中有较多应用。
三. 羧酸衍生物的α-卤代反应 羧酸衍生物的alpha-卤化一般也是通过 烯醇式完成的，其反应机理与酮的卤化 类似(略)。酰卤、酸酐、腈和丙二酸酯都 可顺利卤化，饱和脂肪酸酯活性虽低， 但在强碱的作用下仍可溴化。
第一章 卤化反应（Halogenation Reaction）
1. 定义：卤化反应和卤代反应 2. 卤化目的：a. 药物合成需要。 b.官能团转化。 c. 提高选择性，作保护基等。 3. 卤化反应机理： a. 亲电加成。 b.亲电取代。 c. 亲核取代。 d. 游离基反应。
第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃和卤素的加成反应
剂的亲核取代)。
区域选择性：（与催化剂酸或碱有关）
酸催化有利于在含供电子基的alpha位形成烯醇式。 由于卤素取代基具吸电性，所以对于需要在同一 alpha位多卤化的反应一般用碱催化。
碱催化的反应结果与此相反，甲基酮在碱催 化下的卤仿反应是典型的实例。
对于某些1,3-二羰基化合物的氯化，可用三氟 甲磺酰氯作氯化剂，在有机溶剂中，在有机碱 的存在下实现(可单取代，也可多取代)。而用 NCS、NBS或溴素卤化，不能取得满意结果。
ClCH=CCl2
Cl2 / hv 60-70度
Cl2 CH-CCl3
-HCl
Cl2 C=CCl2 Br H
H Br
Br 2 / hv CCl4 0 度，1h
2. 卤素对炔烃的加成
炔烃与溴可按亲电加成机理反应，主要得到反式二
溴烯烃，加入溴化锂可减少溶剂的亲核反应。
炔烃与氯或碘的加成一般为自由基机理，产 物也以反式二卤烯烃为主。
2. 不饱和烃的卤取代反应 烯烃双键难以与卤素发生取代反应，所Baidu Nhomakorabea卤代 烯烃一般由炔烃的硼氢化-卤解制备。但炔烃在 碱存在下，可与卤素发生亲电取代反应，生成 卤代炔烃。
3.烯丙位和苄位上的卤取代反应 烯丙位和苄位的氢较活泼，在较高温度或自由基引 发剂(光照、过氧化物和AIBN等)存在下，可按自由 基机理与卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯和卤化铜等 进行卤化反应，反应一般在非极性溶剂中进行。
CH 3(CH 2) 6CH=CH2 X = Cl X = Br O 1. NaX / oxone 2. Et3N / CH2 Cl2 O X NaX / oxone 0C
0
X CH 3(CH 2 )6 96% 98% X
X = Cl X = Br
100% 90%
（3）游离基反应：
游离基引发剂有：有机过氧酸、偶氮二异丁腈和紫外光。
Cl Cl Cl Me3 C H
H Me3 C CMe 2 CH 3
Cl
Cl Me3 C H
H CH2 C CH 3 Me
• 例5 邻基参与
OH Me C CH 2
t -BUOCl / CHCH 3 500C
H O C
O Cl CH 2 Me Me CH 2Cl
例6 如反应体系中存在亲核试剂，则有竞争产物生成。P4 例7 过硫酸氢钾oxone/ NaX体系
CH3 H Br H Br sy n X 12% 37%
ant i
例2 氯较溴难极化，同向产物比例增加 例3 空间位阻对产物立体化学的影响
例4 双键碳上如有季碳取代基，将伴有重排和消除
H Cl Me3 C Me 3C H H CCl4 CMe 3 0度 H Cl H C CH 3 H H CH 2 Me CMe 2 CH 3 Me3 C H Cl 60% CMe 2 CH 3 Cl H
H H C C Ph CO2 H
Br Br2 / CHCl3 0-r.t. 20min
O Ph
三. 不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应
1. 次卤酸及其酯为卤化剂。 次卤酸加成到烯烃上可得到β -卤醇。反应可能经过 卤鎓离子中间体，也可能经过碳正离子中间体。一 般得到卤素加到低度取代的碳上的产物(服从 Markovnikov规则)。
2. 氟取代反应
芳烃的氟化一般不采用单质氟，因其反应过 于剧烈，常用乙酸次氟酸酐。
也可用XeF2或XeF4(自由基机理)。
但以上方法不及重氮盐置换法应用普遍。 芳香重氮盐置换氟化法(Schiemann反应)：
3. 氯取代和溴取代反应 芳烃的氯化和溴化方法较多，除氯气和溴素 外还有很多选择。
4. 碘取代反应 芳烃的碘化可用ICl、CF3COOI等强亲电试剂； 使用单质碘时一般要加入氧化剂(硝酸、过氧化 氢或乙酸汞等)、碱性缓冲剂(氨水或碳酸钠等)或 I-的沉淀剂(HgO或MgO等)，其原因在于碘化后 生成的I-使得反应可逆。
一、醇的卤置换反应 1 与 HX反应 反应类型：亲核取代 反应机理：SN1或SN2 醇的反应活性 HX的反应活性
活性大的苄醇和叔醇可直接用浓盐酸或氯化氢气体。
CH3(CH2)2-CH2OH
HCl ZnCl2
CH3(CH2)CH2Cl
浓 HCl-ZnCl2 Lucas试 剂
注意次卤酸和次卤酸酯的制备
2. N-卤代酰胺为卤化剂 N-卤代酰胺也是由烯烃制备b-卤醇衍生物的常用 卤源，其中以N-氯(溴)代乙酰胺(NCA, NBA)和 N-氯(溴)代丁二酰亚胺(NCS, NBS)最为常用。 在不同的亲核性溶剂中，产物可能不同。
酸的作用在于可以帮助乙酰胺基离去。
二甲亚砜作溶剂时水的存在与否对反应结果 影响很大，无水时得到alpha-溴酮，有水时 得到反式beta-卤醇。
N-卤代酰胺和次卤酸酯是常用的卤化剂，其 中前者因选择性高而应用广泛。其自由基卤化 机理可表达为(以NXS为例)：
以下反应结果与自由基的稳定性有关。
二. 芳烃的卤取代反应 1. 反应机理和主要反应条件
芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反 应，一般为芳香族亲电取代机理，下面以 FeCl3催化的苯的氯化为例说明。
若在N-卤代酰胺与烯烃的反应中加入不同的 卤离子，则可生成1,2-异卤素取代产物。P9
四、卤化氢对不饱和烃的加成 1. 卤化氢对不烯烃的加成：卤化氢对烯烃的加成一 般为亲电加成机理，得到Markovnikov产物。
• 以上机理(离子对机理)可以很好地说明顺式 加成产物的生成。 能形成稳定碳正离子的 化合物按此进行，如苄位和烯丙位
第三节 羰基化合物的卤取化反应 一. 醛和酮的alpha-卤代反应 • 酮的alpha-卤代反应
含alpha-H的酮，其alpha-H原子可在一定条件下被 卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤代。卤代烃、醚 和乙酸是常用的溶剂。
反应机理：这类反应可被酸或碱催化，其反应机
理是卤化剂对烯醇式双键的亲电取代(烯醇式对卤化
I2 / hv CCl4 / r.t., 10-14h PhC CH I2 / Al2O3 PE / ref lux, 2h I Ph I H I H CH 2OH I 75%
HC CCH2 OH
96%
SOCl2,BBr3与炔烃的加成
BBr 3 CH 2Cl2 /-78- r.t. PhC CMe SOCl2 C 6 H13 Br Ph Cl H Br 84%
第二节 烃类的卤取代反应
一. 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应：饱和脂肪烃反应活 性低，但在高温气相条件下，或紫外光照射下， 或在过氧化物存在下，可按自由基机理与卤素 发生反应，生成卤代烷。
N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条 件下制得)也可作为光卤取代反应的卤化剂。 反应一般在一定浓度的硫酸中，在光照或Fe2+ 存在下进行。
有些反应可得到反式加成产物，可用以下三分子亲
电加成机理解释。
卤化氢对某些烯烃加成的立体选择性。
能生成稳定碳正离子的底物易发生顺式加成 (这些底物更倾向于离子对机理)。
在光照或过氧化物催化下，溴化氢与烯烃发 生自由基加成，得到反Markovnikov产物。 (与自由基的稳定性有关)
2. 对炔烃的加成 卤化氢对炔烃的加成一般也为亲电加成机理，得到 Markovnikov产物。为减少溶剂分子参与反应，可 在溶剂中加入相应的卤盐。
α,β -不饱和酮的α卤代：尽管烯醇的反应活性是
双键的105左右，但用卤素卤化α,β -不饱和酮时仍然 会发生不可逆的双键加成的副反应。用四溴环己二
烯酮作溴化剂可以解决上述“酮的选择性问题”。
其它活性较高的卤化剂还有5,5-二溴-2,2-二甲 基-4,6二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴丙二酰脲、 三氯氰脲酸和卤化亚铜/氧化铝等。
亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的含卤素化合物， 如卤素/催化剂、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、HOBr、 Cl2O、SO2Cl2、CH3CO2Cl、CH3CO2Br、CF3CO2Br、 NBS和次卤酸酐等。 上述催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2 等Lewis酸。
底物分子上已有取代基对底物活性和引 入卤素的定位规律的影响与其它芳香族 亲电取代反应(如Friedel-Crafts反应)一 致。 吡咯、呋喃和噻吩等富电子杂环芳烃反 应更容易，其反应活性次序为吡咯>呋喃 >噻吩>苯。而对于缺电子的吡啶，一般 只有在剧烈的条件下或吡啶环上有供电 子基时，才能获得满意的反应结果。
1. 烯醇酯的卤化反应
将不对称酮在酸催化下用乙酸酐或乙酸 异丙稀酯转化为相应的热力学稳定的烯 醇酯衍生物(或通过蒸馏等方法对酯进行 分)，再卤化，可以提高酮卤化的区域选 择性。 常用的卤化剂有卤素和N-卤代酰胺等， 而在甾体烯醇酯的卤化中NBS应用较多。
可能机理
卤素在烯醇酯双键上的加成可能是 卤素卤化的第一步。