第四章 微粒分散体系

根据瑞利公式，可得到如下结论：
（1）散射光强和入射光波长的4次方成反比。 （2）分散相与分散介质的折射率相差越大，散 射光越强。 （3）散射光强和分散体系的浓度成正比。 （4）散射光强和质点的体积成正比。体积越大， 散射光越强。

三、微粒分散体系的电学性质 微粒分散体系的电学性质主要是由微粒表面 发生的电离、吸附或摩擦等产生的电荷所表 现的性质。
第二节 微粒分散系的主要性质与特点

本节主要分析讨论与其粒径大小和物理稳 定性有关的性质。

一、微粒大小与测定方法
微粒大小完全均一的体系称为单分散体系； 微粒大小不均一的体系称为多分散体系； 微粒分散系中常用的粒径表示方法有几何学 粒径、比表面积径等。

1、电子显微镜法 其里面的TEM法较常用。 2、激光散射法 此种方法现今也十分常用
式中，Π—渗透压，c—溶胶的浓度，R—气体常数，
T—绝对温度。

（三）沉降与沉降平衡
在一个分散体系中微粒的密度大于分散介质的密度， 就会发生沉降。如果是粗分散体系，粒子较大，经 过一段时间以后，粒子会全部沉降到容器的底部。 如果粒子比较小，由于粒子的布朗运动，一方面受 到重力作用而沉降，另一方面由于沉降使上、下部 分的浓度发生变化，引起扩散作用，使浓度趋向于 均匀。当沉降和扩散这两种方向相反的作用力达到 平衡时，体系中的粒子以一定的浓度梯度分步，这 种平衡称作沉降平衡。达到沉降平衡后体系的最下 部浓度最大，随高度的上升浓度逐渐减小。


二、微粒的光学性质 光是一种电磁波，当一束光照射到一个微粒分 散体系时，可以出现光的吸收、反射和散射等现象。 光的吸收主要由微粒的化学组成与结构决定； 光的反射与散射主要取决于微粒的大小。丁铎尔现 象是微粒散射光的宏观表现。现今丁铎尔现象已经 成为判断纳米体系的一个简单方法。微粒大小不同， 光学性质相差很大。在同等条件下，粗分散体系由 于反射光为主，不能观察到丁铎尔现象；而低分子 的真溶液则是透射光为主，同样观察不到乳光。

瑞利提出了粒径小于 20 的光散射公式：
I I0 24 3V 2
的非导体球型质点
2

4

2 n 2 n0 2 n 2 2n0
（4-9）

I-散射光强度；I0-入射光的强度；n -分散相折射率； n0-分散介质折射率；λ-入射光波长；V-单个粒子体积； υ-单位体积溶液中粒子数目。

Brown运动的位移与扩散系数之间的关系：
2 Dt
上述两公式综合可得：
（4-5）
RT 1 D L 6 r
（4-6）

可见粒子的扩散能力和粒子的大小成反比，粒径越大，扩散 能力越弱


半透膜两侧分别放入溶液和纯溶剂，这时纯溶剂侧 的溶剂分子通过半透膜的扩散到溶液侧，这种现象 称为渗透。如果没有半透膜，溶质分子将从高浓度 向低浓度方向扩散。胶体粒子比溶剂分子大得多， 不能通过半透膜，因此在溶胶和纯溶剂之间会产生 渗透压，渗透压的大小可用稀溶液的渗透压公式计 算： Π=cRT （4-7）

微粒分散体系的动力学稳定性主要表现 在两个方面。
当微粒较小时，主要是分子热运动产
生的布朗运动；提高微粒分散体系的 物理稳定性
当微粒较大时，主要是重力作用产生
的沉降。降低微粒分散体系的物理稳 定性

源自文库布朗运动：粒子永不停息的无规则的直线运动

布朗运动是粒子在每一瞬间受介质分子碰撞的 合力方向不断改变的结果。由于胶粒不停运动， 从其周围分子不断获得动能，从而可抗衡重力 作用而不发生聚沉。
当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其 侧面可看到明显的乳光，即Tyndall现象。 丁铎尔现象是微粒散射光的宏观表现。 低分子溶液—透射光；粗分散体系—反射 光；胶体分散系—散射光。

丁达尔现象

丁达尔现象（Tyndall phenomena）

在暗室中，将一束光通过溶胶时，在侧面 可看到一个发亮的光柱，称为乳光，即丁 达尔（Tyndall）现象。
24 V I I0 4
3

2

n n 2 n 2n
2
2 0 2 0

2
（4-1）
I- 散射光强度； I0- 入射光的强度； n -分散相折射率； n0-分散介质折射率；λ-入射光波长；V-单个粒子体积； υ-单位体积溶液中粒子数目。

由上式，散射光强度与粒子体积V的平方成正比， 利用这一特性可测定粒子大小及分布。

粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自 然沉降，其沉降速度服从Stoke’s定律：
2r ( 1 2 ) g V 9
2
(4-8)
V-微粒沉降速度；r-微粒半径；ρ1、ρ2-分别为微粒和分 散介质密度；-分散介质粘度；g-重力加速度常数。
r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质 的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。


本节重点讨论微粒分散系的物理稳定性及 其影响因素及提高稳定性的方法。
一、微粒分散系的物理稳定性

微粒分散制剂大多是属于胶体分散系给药系统， 其稳定性主要是指某些性质的变化，如微粒的大 小、分散相的浓度、粘度、ζ 电位变化等，可以 用热力学稳定性、动力稳定性、聚集稳定性来表 征。

（一）热力学稳定性


四、在药剂学中的重要意义
1、有助于提高药物的溶解速度及溶解度， 有 利于提高难溶性药物的生物利用度


2、利于提高药物微粒在分散介质中的分散 性与稳定性

3、具有不同大小的微粒分散体系在体内分 布上具有一定的选择性，如一定大小的微 粒给药后容易被单核吞噬细胞系统吞噬 4、微囊、微球具有缓释作用，减少剂量， 降低毒副作用 5、改善药物在体内外的稳定性等

从上式可知微粒在电场作用下移动的速度与其粒径 大小成反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越 快。

（二）微粒的双电层结构 在微粒分散体系的溶液中,微粒表面带有同种离子, 通过静电引力可使与其电荷相反的离子分布于微粒 周围,微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成了微 粒的吸附层.同时由于扩散作用,反离子在微粒周围 呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布,从吸附 层表面至反离子电荷为零处形成微粒的扩散层.吸附 层与扩散层所带电荷相反，共同构成双电层结构
第十一章 药物微粒分散 体系的基础理论
第一节

概
述
一、概念 分散体系（disperse system）：是一种或几种物 质高度分散在某种介质中形成的体系。被分散 的物质称为分散相，而连续的介质称为分散介 质。

异丙酚纳米乳 异丙酚 10g 1,2丙二醇 50ml 精制大豆油 10g 分散相 注射用磷脂 20g 牛璜胆酸钠 14g 注射用水 加至 1000ml 分散介质

二、分类 分散体系按分散相粒子的直径大小可分为 小分子真溶液（直径＜1nm）、胶体分散体 系（直径在1~ 100nm ）粗分散体系（直径 ＞ 100nm）。将微粒直径在1nm~ 100μm范 围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分 散体系则统称为微粒分散体系。

三、特殊性能： 1、分散相与分散介质之间存在着相界面， 会出现大量的表面现象； 2、具有较高的表面自由能是热力学不稳 定体系。 3、粒径更小的分散体系还具有明显的布 朗运动、丁铎尔现象等。

微粒分散系是热力学不稳定体系，是具有 巨大表面的开放体系。根据热力学理论， 体系的Gibbs自由能G的增加可用下式表示。
ΔG=σΔA σ—表面张力； (4-12)

ΔA是制备微粒分散系时体系表面积的改 变值。 当σ为正值时，ΔG则增大，具有过剩表 面自由能。由最小能量原理可知，体系 有从高能量自动地向低能量变化的趋势， 小粒子自动地聚集成大粒子，使体系表 面积减小，因此是热力学不稳定体系。
一相易带正电，另一相带负电。如玻璃(15)在水中 (81)带负电，苯中(2)带正电。
微粒的双电层结构
固定层：微粒表面→stern面
（扩散层中反离子电性中心构 成的面）
扩散层：切动面→电势为零 ζ电位：切动面→电势为零 处的电位差，也叫动电位。
ζ电位是衡量胶粒带电荷多 少的指标。

从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动 电位,即ζ电位。
ζ =σε/r （4-11） σ—表面电荷密度ε—介质的介电常数 r—球形微粒的半径 从上式可见在相同条件下,微粒越小, ζ电位 越高.

第三节 微粒分散体系的物理稳定性
微粒分散药物制剂的稳定性应当包括以 下几个方面： 1．药物制剂的化学稳定性； 2．药物制剂的物理稳定性； 3．生物活性稳定性； 4．疗效稳定性； 5．毒性稳定性。

（一）电泳（electrophoresis） 在电场作用下微粒的定向移动叫电泳。 在溶液的电场中，微粒受两种作用力，一种是静电 力Fe，另一种是摩擦力Fs，而且这两种力在恒速运 动时大小相等。 E v （4-10） E 6 rv 6 r

其中，r—球型微粒半径， σ—表面电荷密度，E—电场强度， v—恒速运动的速度。


微粒大小与体内分布
＜ 50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛 细血管末梢或淋巴传递进入骨髓组织。 静脉注射、腹腔注射0.1 ～ 3.0m的微粒能

很快被单核吞噬细胞系统吞噬，浓集于巨噬 细胞丰富的肝脏和脾脏等部位。 人肺毛细血管直径为2m，＞2m的粒子被 肺毛细血管滞留下来，＜2m的微粒则通过 肺而到达肝、脾等部位。 。 注射＞ 50m的微粒，可使微粒分别被 截留 在肠、肾等相应部位。
微球表面形态
Scanning electron micrography of ADM-GMS

微球橙红色，形态圆整、均匀，微球表面可见孔 隙，部分微球表面有药物或载体材料结晶。
2．激光散射法

对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性 质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光 的波长等有关，对于直径很小的微粒，瑞利散射 公式：

1．电子显微镜法




测定原理：电子束射到样品上，如果能量足够 大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子， 用于透射电镜（TEM）的成像和衍射； 当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而 没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形 成背景散射； 如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把 它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电 场作用下可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器， 使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。 二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜 （SEM）的成像。
溶胶粒子表面电荷的来源
电离作用：胶粒的基团解离；硅胶粒子表面的SiO2
分子与水生成H2SiO3，若解离生成SiO32-，使硅溶胶 带负电，介质含有H+离子而带正电。
吸附作用：胶粒优先吸附与自身有相同成分的离子。
如AgNO3与KI→AgI，可吸附Ag+或I-带电。
摩擦带电：非导体构成的体系中，介电常数较大的



二、微粒的动力学性质 （一）Brown运动 微粒作布朗运动时的平均位移△可用布朗运动方程表示：

RTt L3 r
(4-3)


t—时间；T—系统热力学温度； η—介质黏度 r—微粒半径；L—阿伏伽德罗常数 小的微粒在动力学上是稳定体系。 r愈小，介质粘度愈小，温度愈高，粒子的平均位移愈大， 布朗运动愈明显。


当σ≤0时，是热力学稳定体系。故制备此类分 散系时均需加入稳定剂(表面活性剂或某些电 解质离子）吸附在微粒表面上，使σ降低, 体 系就具有一定的稳定性。 制备微粒分散系制剂时增加稳定性的方法 （1）加入表面活性剂或使σ降低, 体系就具有 一定的稳定性。 （2）某些电解质离子吸附在微粒表面上，形 成机械性或电性保护膜，防止微粒间的聚结。

（二）扩散与渗透压

作为Brown运动的结果，胶体质点可自发地从高浓度 区域向低浓度区域扩散。扩散速率遵从Fick第一定律：

dm dC DA dt dx
(4-4)
dC —胶体分散系的浓度 式中， dm —扩散速度； 梯 dt dx 度；D—扩散系数；A—扩散界面S的面积。负号表示扩 散方向与浓度梯度的方向相反。
第二节
微粒分散体系的性质和特点
一、微粒分散体系的热力学性质
微粒分散体系是典型的多相分散体系。随着 微粒粒径的变小，表面积A不断增加，表面自由 能的增加ΔG为：
△G
=
σ
△A
(4-2)
σ—表面张力； △ A—表面积的增加。对于 常见的不溶性微粒的水分散体系，σ为正值，而 且数值也比较大。
二、微粒分散系的动力学性质