蛋白质翻译后加工及其生物学意义

方式： 方式：通过多萜醇作为寡聚糖供体把整个 寡聚糖转移到肽链上
4、新生肽链中非功能片段切除
不少多肽类激素和酶的前体 不少多肽类激素和酶的前体 需要经过加工才能变为活性分 子 如：胰蛋白酶原经过加工切去 部分肽段才能成为有活性的胰 蛋白酶。 蛋白酶。
5、亚单位的聚合
有许多蛋白质是由二个以上亚基构成的， 有许多蛋白质是由二个以上亚基构成的， 二个以上亚基构成的 这就需这些多肽链通过非共价键聚合 非共价键聚合成多 这就需这些多肽链通过非共价键聚合成多 聚体才能表现生物活性。 聚体才能表现生物活性。
鸦片促黑皮质素原(POMC) 鸦片促黑皮质素原(POMC)的 (POMC)的 水解修饰
信号肽 N 脑 下 垂 体 前 叶 细 胞 中
较短肽链（ 肽 较短肽链（103肽）
促肾上腺皮质激素 较长肽链
POMC C β-LPH
β-促脂解素 促脂解素
ACTH
α-MSH
α-促黑激素 促黑激素
β- Endorphin
蛋白质翻译后加工 及其生物学意义 ——第三组 ——第三组
一、翻译后加工
地点：内质网、高尔基体 地点：内质网、
1 2 3 4 5
N端fMet或Met切除 N端fMet或Met切除 二硫键形成 特定氨基酸化学修饰 新生肽链中非功能片段切除 亚单位的聚合
1、 N端fMet或Met切除 fMet或Met切除
伴侣蛋白与疾病
伴侣蛋白可以导致疾病的发生。如蛋白产物极细微的折 伴侣蛋白可以导致疾病的发生。 叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被“质控系统” 叠异常，虽然对活性影响不大，却可以被“质控系统”滞留 在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌， 在内质网，不能实现正常的转位、转运或分泌，导致疾病发 生。
• “伴侣蛋白”及其作用 伴侣蛋白”
蛋白二硫键异构酶、结合蛋白、钙联 蛋白二硫键异构酶、结合蛋白、 蛋白、钙网蛋白等， 蛋白、钙网蛋白等，这一类蛋白质能介导 其它蛋白质正确装配成有功能活性的空间 结构， 结构，而它本身并不参与最终装配产物的 组成
伴侣蛋白功能： 伴侣蛋白功能：
• 酶 蛋白质二硫键异构酶可以识别和水解 非正确配对的二硫键， 非正确配对的二硫键，使它们在正确的半 胱氨酸残基位置上重新形成二硫键 • 稳定蛋白质的构象 和部分折叠或没有折叠的蛋白质分子 结合 ，使之免遭其它酶的水解或都促进蛋 白质折叠成正确的空间结构
β-内啡肽 内啡肽
蛋白质修饰的意义
• 磷酸化：磷酸化(由激酶催化)和去磷酸化 磷酸化：磷酸化(由激酶催化) 由磷酸酶催化) (由磷酸酶催化)是控制细胞周期的关键 • 糖基化：糖基化对蛋白质的溶解度、稳定 糖基化：糖基化对蛋白质的溶解度、 半衰期、 性、半衰期、活性等具有重要的影响 • 二硫键的形成：加固空间结构，进一步稳 二硫键的形成：加固空间结构， 定蛋白质的构象 对于大多数蛋白质来说多肽链翻译后还要进 行不同方式的加工修饰才具有生理功能
未加工的蛋白质的N 未加工的蛋白质的N-端： N-甲酰甲硫氨酸 原核生物） （原核生物） 甲硫氨酸 真核生物） （真核生物）
成熟的蛋白质的N 成熟的蛋白质的N-端：
甲酰基经肽甲酰基酶水 甲酰基经肽甲酰基酶水 肽甲酰基酶 解而除去， 解而除去，多数情况甲 硫氨酸也被氨肽酶 氨肽酶除去 硫氨酸也被氨肽酶除去 甲硫氨酸或者氨基端的 一些氨基酸残基常由氨 一些氨基酸残基常由氨 肽酶催化而水解除去 肽酶催化而水解除去
2、二硫键形成
多肽链中的二硫键， 是在肽链合成后， 多肽链中的二硫键 ， 是在肽链合成后 ， 通过二个半胱氨酸的疏基氧化而形成的
二硫键的形成对于许 多酶和蛋白质的活性 是必需的
3、特定氨基酸的化学修饰
• 氨基酸侧链修饰作用包括： 氨基酸侧链修饰作用包括： 磷酸化(如核糖体蛋白质 如核糖体蛋白质) 磷酸化 如核糖体蛋白质 糖基化(如各种糖蛋白 糖基化 如各种糖蛋白) 如各种糖蛋白 甲基化(如组蛋白 肌肉蛋白质) 如组蛋白、 甲基化(如组蛋白、肌肉蛋白质) 乙基化(如组蛋白 如组蛋白) 乙基化 如组蛋白 羟基化(如胶原蛋白 如胶原蛋白) 羟基化 如胶原蛋白 羧基化等 羧基化等
用蛋白磷酸化酶抑制剂防治心血管病
蛋白磷酸化酶通过对蛋白质的磷酸化，调节 蛋白磷酸化酶通过对蛋白质的磷酸化， 蛋白质的功能， 蛋白质的功能，从而影响生命过程 。 研究发现: 研究发现: 部分蛋白激酶通过与多种血管活 性物质的相互调控 ，影响血管平滑肌细胞的功能 和结构，直接参与心血管疾病的发病。 和结构，直接参与心血管疾病的发病。用蛋白磷 粥样硬化、高血压、 酸化酶抑制剂防治动脉 粥样硬化、高血压、冠脉 痉挛和心肌缺血等疾病的研究取得了显著的效果， 痉挛和心肌缺血等疾病的研究取得了显著的效果， 部分试验已进入临床阶段， 部分试验已进入临床阶段，有望成为防治心血管 病的新方法。 病的新方法。
例如：成人血红蛋白由两条α链，两条β链及四分子血红 两条β 例如：成人血红蛋白由两条α 素所组成。 素所组成。 大致过程如下： 链在多聚核糖体合成后自行释下， 大致过程如下：α链在多聚核糖体合成后自行释下，并与 尚未从多聚核糖体上释下的β链相连， 尚未从多聚核糖体上释下的β链相连，然后一并从多聚核 糖体上脱下来，变成α 二聚体。 糖体上脱下来，变成α、β二聚体。此二聚体再与线粒体 内生成的两个血红素结合， 内生成的两个血红素结合，最后形成一个由四条肽链和 四个血红素构成的有功能的血红蛋白分子。 四个血红素构成的有功能的血红蛋白分子。
伴侣蛋白与疾病
ER中的伴侣蛋白， ER中的伴侣蛋白，不仅介导和辅助新生 中的伴侣蛋白 肽链的正确折叠与组装， 肽链的正确折叠与组装，还组建成一个蛋白 质折叠调控的“质控系统” 质折叠调控的“质控系统”（quality system）， ），结合蛋白质的折叠中间 control system），结合蛋白质的折叠中间 未完全折叠或组装的多肽链、 体、未完全折叠或组装的多肽链、错误折叠 的蛋白质或蛋白质聚集体/聚合体， 的蛋白质或蛋白质聚集体/聚合体，使之滞 留在内质网，阻碍其转运至高尔基体， 留在内质网，阻碍其转运至高尔基体，从而 防止非活性产物的产生； 防止非活性产物的产生；并通过激活蛋白水 解酶来降解这些未能正确折叠的中间产物。 解酶来降解这些未能正确折叠的中间产物。
二、翻译后加工的生物学意义
一般真核细胞中一个基因对应一个mRNA， 一般真核细胞中一个基因对应一个mRNA，一个 mRNA对应一条多肽链 但也有少数的情况， mRNA对应一条多肽链，但也有少数的情况，即翻 对应一条多肽链， 译后的多肽链经水解后产生几种不同的蛋白质或多 肽。 例如：哺乳动物的鸦片样促黑皮激素原(POMC)初 例如：哺乳动物的鸦片样促黑皮激素原(POMC)初 翻译产物为265个氨基酸 个氨基酸。 翻译产物为265个氨基酸。 在脑下垂体前叶细胞中，POMC切割成为 切割成为N 在脑下垂体前叶细胞中，POMC切割成为N-端 片段和 端片段的β 促脂解素。然后N 片段和C端片段的β-促脂解素。然后N端片段又被切 割成较小的 端片断和促肾上腺皮质激素(ACTH )。 割成较小的N端片断和促肾上腺皮质激素(ACTH )。 较小的N 而在脑下垂体中叶细胞中， 而在脑下垂体中叶细胞中，β-促脂解素再次被 切割产生β 内啡肽；ACTH也被切割产生 肽的 也被切割产生13肽的α 切割产生β-内啡肽；ACTH也被切割产生13肽的α促黑激素(α-melanotropin) 促黑激素(α-melanotropin)
如： 肌肉蛋白和细 胞色素c中含有1 胞色素c中含有1， 2-二甲基赖氨酸 大多数生物的 钙调蛋白含有三 甲基赖氨酸 有些蛋白质中 的一些谷氨酸链 羧基也发生甲基 化
羧基化
一些蛋白质的谷氨酸 天冬氨酸可发生羧化作用 一些蛋白质的谷氨酸和天冬氨酸可发生羧化作用 谷氨酸和
例如： 例如： 血液凝固蛋白酶 原的谷氨酸在翻 译后羧化成γ 译后羧化成γ-羧 基谷氨酸， 基谷氨酸，后者 可以与Ca2+螯合 螯合。 可以与Ca2+螯合。 这依赖于羧化酶 这依赖于羧化酶 的催化作用
糖基化
在多肽链合成过程中或在合成之后常以共价 键与单糖或寡糖侧链连接，生成糖蛋白 糖蛋白。 键与单糖或寡糖侧链连接，生成糖蛋白。这些糖可 连接在天冬酰胺的酰胺上(N 连接寡糖)或连接在丝 天冬酰胺的酰胺上(N连接在天冬酰胺的酰胺上(N-连接寡糖)或连接在丝 氨酸、苏氨酸或羟赖氨酸的羟基上(O-连接寡糖) 的羟基上(O 氨酸、苏氨酸或羟赖氨酸的羟基上(O-连接寡糖)
Leabharlann Baidu例：α-1抗胰蛋白酶缺陷病
由于ER的分子伴侣（钙联蛋白） 由于ER的分子伴侣（钙联蛋白）介导了折叠异 ER的分子伴侣 常的突变蛋白的聚集，从而导致仅有15% 15%的 常的突变蛋白的聚集，从而导致仅有15%的α-1抗胰 蛋白酶分泌出来，其余全部滞留在内质网（ER）。 蛋白酶分泌出来，其余全部滞留在内质网（ER）。 而异常产物的聚集大大妨碍了细胞的正常活动， 而异常产物的聚集大大妨碍了细胞的正常活动，最 终导致肝硬化或肺气肿的发生。 终导致肝硬化或肺气肿的发生。
磷酸化
磷酸化发生在翻译后，由各种蛋白质激酶催化，将 蛋白质激酶催化 磷酸化发生在翻译后，由各种蛋白质激酶催化， 磷酸基团连接于丝氨酸 苏氨酸和酪氨酸的羟基 连接于丝氨酸、 羟基上 磷酸基团连接于丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的羟基上
甲基化
在一些蛋白质中赖氨酸 在一些蛋白质中赖氨酸被甲基化 赖氨酸被甲基化
伴侣蛋白与疾病
还有一些病理性折叠分子如Prion朊病毒， 还有一些病理性折叠分子如Prion朊病毒，甚至可以介导 朊病毒 正常蛋白的错误折叠， 正常蛋白的错误折叠，成为具有感染性的蛋白质而传播疾 病。
prion蛋白粒子病中致病性蛋白（ prion蛋白粒子病中致病性蛋白（pathogenic prion 蛋白粒子病中致病性蛋白 protein,PrPsc）的聚集， protein,PrPsc）的聚集，是因为蛋白构象中的一个 或多个α螺旋变成了β片层， 或多个α螺旋变成了β片层，进入大脑后还能使 正常的PrPc蛋白变成异常的PrPsc蛋白， 正常的PrPc蛋白变成异常的PrPsc蛋白，象介导错 PrPc蛋白变成异常的PrPsc蛋白 误折叠的“模板” 称为“病理性伴侣蛋白” 误折叠的“模板”，称为“病理性伴侣蛋白” chaperones），因而具有感染能力。 ），因而具有感染能力 （pathological chaperones），因而具有感染能力。
Thanks！ Thanks！