药物制剂新技术与药物递送系统

主分子host－－包合材料 溶解度、稳定性、生物利用度提高，
客分子guest－－药物 刺激性、毒副作用降低
液体药物粉末化，不良气味被掩盖
释放速率可调节
药物要求：原子数>5；稠环数<5； MW＝100～400；熔点<250C 溶解度<10g/L
包合物分类：按主分子构成－－多分子、单分子、大分子包合物 按几何形状－－管形、笼形、层状包合物
H
H
H
H
H OH HO
O H
OH
H
O HO
O H
HO H H
O HHO H
H OH O
β-环糊精中葡萄糖连接方式
环糊精的立体结构示意图
药物：糊精 ＝1:1
药物：糊精 ＝1:2
• 包合物的制备方法
1、饱和水溶液法－－共沉淀法
2、研磨法
3、冷冻干燥法
4、喷雾干燥法
原理都是利用溶解度的差异，先让药物和包合材料分别溶解， 或者其中之一溶解，将另外一个加入其中，主客体相遇并且 发生相互作用之后，包合物的溶解度下降，从而从溶液中析 出，经过分离干燥即可得到。
可溶性载体PVP、PEG (2) 载体材料保证了药物的高度分散性 (3) 载体材料对药物有抑晶性 2、 缓释原理 疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放源自文库
二、 包合技术
包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物（inclusion compound)的技术。
包合物
3、大分子包合物材料有沸石，葡聚糖凝胶，硅胶 等，是一些 可以形成多孔结构的天然的或合成的大分子物质，所形成的空 穴也可以容纳一定的客分子
HO H
H H
O
6
H
OH O 4
H
HO
OH
HO
5
1H
3 H2 HO O H
OH
H
H
O OH
OH O
H HO
H H
H
HO
H
O
H
H HO
H
O OH
H
OH
H
H
O HO
•包合物的特点和应用
1)改变药物的溶解性，调节药物释放速度，提 高药物生物利用度。洋地黄毒甙与β-CD包合 制成的片剂，溶出速率比洋地黄毒甙(未包合) 片大100倍，改善了吸收，提高了生物利用度。 吲哚美辛是一种良好的非甾体抗炎药，具有 解热，镇痛及消炎作用。但水溶性极低，且 胃肠道反应较大，吲哚美辛经β-CD包合后可 改进溶出度及提高生物利用度。
• 载体材料 1、水溶性载体材料 • 聚乙二醇类 PEG • 聚维酮类 PVP • 表面活性剂类：Poloxamer 188 • 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸 • 糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇 2、难溶性载体材料 • 纤维素类：乙基纤维素 • 聚丙烯酸树脂类 • 其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等
布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线 1为布洛芬；2为PVP；3为布洛芬-PVP共沉淀物
硝苯地平-PVPK30固体分散体的X-衍射图 a)硝苯地平，b)PVPK30，，c)硝苯地平与PVPK30的物理混 合物，d)硝苯地平固体分散体
（六）、固体分散体的速效与缓释原理 1、速效原理 • 药物的分散状态：(1)分子状态分散 (2)胶体、无定型、微晶 药物溶出速度：分子状态分散>胶体、无定型>微晶 • 载体材料对药物溶出的促进作用 (1) 载体材料提高药物的可润湿性
经口给予吲哚美辛在狗体内测得的药动学参数
参数
吲 哚 美 辛 吲哚美辛-β-CD包合
胶囊
物胶囊
原料药粉 冷冻干燥制备
血药达峰时间(h)
2
1
血药峰浓度(µg/mL)
2.69
2.64
浓度时间曲线下面积 ((h.µg/mL)
相对生物利用度(%)
13.79 100 .0
20.86 151.0
2)提高药物的稳定性。
环糊精（cyclodextrin, CYD）－－α-CYD/β-CYD/γ-CYD
环糊精衍生物：水溶性（羟丙基取代环糊精）；疏水性环糊精 衍生物
2、多分子包合物，构成管状或笼状包合物。形成管状空间的 包合材料有：尿素，硫脲，去氧胆酸，形成笼状的材料有：对 苯二酚，苯酚等；尿素形成的是管状空间，对苯二酚形成的是 笼状包合物。
• 包合物的验证
X射线衍射、红外、核磁共振、荧光光度法、热分析、圆二 色谱、溶出速率
控缓释制剂
（sustained-release and controlled-release preparation）
4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 药物+载体+溶剂溶解喷雾干燥 5.溶剂-冷冻干燥法 药物+载体+溶剂溶解冷冻干燥 6.研磨法 药物 + 载体 研磨 固体分散体 （小剂量药物） （降低药物的粒度，药物与载体氢键结合） （四） 固体分散体的类型 1. 简单低共熔混合物（熔融法易得） 2. 固体溶液（熔融法可得） 3. 共沉淀物（溶剂法易得） （五） 固体分散体的物象鉴定 1.溶解度及溶出速率；2.热分析法；3.X射线衍射法；4.红外光谱法； 5.核磁共振法
4）掩盖不良气味，减轻局部刺激，降低不良反应
大蒜油，臭 、刺激。雷公藤具有显著的抗炎、免疫抑制作用, 临床应用广泛。用-CD 包合后, 降低其毒性, 提高疗效
5）调节释药速度：将樟脑、薄荷脑、桉叶油与-CD 制成包 合物, 倒入沸水中, 挥发性药物可以比较均匀地释放出来
• 包合材料
1.单分子包合物的包合材料有：环糊精，蛋白质，纤维素，石 墨等
主分子材料形成的空穴具有良好的掩蔽屏障作用。将药物装 入其空穴中，可保护药物不被水解，氧化和光解等，易挥发 的药物包合后减少挥发。如硝基苯金刚烷酸盐在空气中易被 氧化分解，用β-CD包合，被氧化分解的程度只为原药的1/28
3)使液态药物粉末化, 便于加工成其他剂型
将柴胡挥发油进行β-CD包合，包合物溶液和单一柴胡挥发油 水溶液的稳定性比较延长了约82％
3、肠溶性载体材料 • 纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC • 聚丙烯酸树脂类 （三） 常用的固体分散技术 1.熔融法 载体加热熔融+药物混合骤冷固化固体分散体 （熔点低的载体） （多个晶核迅速形成） 2.溶剂法（共沉淀法） 载体+药物+有机溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固体分散体 （熔点高的载体） 3.溶剂-熔融法 药物 + 溶剂 溶解+熔融的载体混合骤冷固化 （小剂量液体药物）（少量）