《肿瘤骨转移姑息性放疗指南》解读 北京大学第一医院 侯栋梁

《肿瘤骨转移姑息性放疗指南》解读
北京大学第一医院放射治疗科侯栋梁高献书
骨是恶性肿瘤最常见的转移部位之一，是远地转移的好发部位。

放射治疗具有迅速止痛、副作用轻微的优点，因而成为骨转移瘤最有效的治疗方法。

最近，美国放射肿瘤学学会（ASTRO）发表了其制定的《肿瘤骨转移姑息性放疗指南》，这是国际上首个关于骨转移瘤放疗的指南，引起各国放射肿瘤学者的共同关注。

笔者结合自身的理解，对该指南进行解读供同行参考。

目前，国际上对骨转移瘤姑息性放疗的分割方式存在较大分歧。

大量前瞻性的随机研究和回顾性分析研究表明，对初次治疗的骨转移性肿瘤，单次大剂量照射与多次高剂量照射的疗效相同。

对放射治疗结束后骨转移瘤所致的疼痛，如果疼痛为初次治疗部位的骨转移瘤所致，可再次放疗；如果疼痛为多发骨转移瘤所致，可注射放射性药物治疗或行半身照射，具体治疗措施的选择视转移瘤的组织学类型和病灶的分布情况而定。

另外一个关注的问题是，放射治疗技术的提高，如立体定向放疗技术的开展，能否提高椎体转移瘤初治或再治的效果。

已有椎体压缩性骨折或可能发生椎体病理性骨折的患者，需外科医生和放疗科医生合作，立体定向放疗经常联合椎体成形术用于治疗椎体转移瘤的患者。

由于骨转移性肿瘤治疗的复杂性和目前尚无骨转移瘤姑息性放疗指南，ASTRO制定了《肿瘤骨转移姑息性放疗指南》（以下简称《指南》）以指导骨转移瘤的相关治疗和研究工作。

该指南制定的依据与其他肿瘤学指南制定的基本原则相似，主要基于目前国际上发表的骨转移瘤姑息性放疗的文献和相关数据，同时参考ASTRO专家组的意见并达成共识。

在制定指南的过程中遵循以下原则：
（1）多学科的专家以及相关专业人员参与，包括放射肿瘤学专家、神经外科专家和姑息治疗专家；
（2）参考公开发表的文献，在PubMed数据库中检索1998~2009年发表的主题词为“骨转移瘤放射治疗”的文献共4287篇，其中包括25项随机临床研究、20项前瞻性单中心研究和4篇Meta分析文献。

非椎体骨转移瘤单次大剂量放疗或更优
对大多数无并发症和初治的骨转移瘤患者而言，单次大剂量放疗是强烈推荐的治疗方式，已被证实与多次分割高剂量放疗的疗效相同。

大量临床试验对比了伴疼痛症状的骨转移瘤患者姑息性放疗时采用单次大剂量照射与多次分割高剂量照射疗效。

单次大剂量放疗组的剂量为
8 Gy/f；对照组采用多次分割高剂量照射，剂量分别为30 Gy/10f、24 Gy/6f、20 Gy/5f和20 Gy/4f。

结果显示，外周骨转移瘤和椎体骨转移瘤两组患者的疼痛缓解率类似，为50%~85%。

两组的放疗副反应也类似，但单次大剂量组的副反应低于多次分割高剂量照射组。

最近一项调查研究入组世界范围内的放射肿瘤医生。

结果显示，对伴疼痛症状的骨转移瘤患者进行治疗时，放射肿瘤医生采取的分割方式取决于对患者预后的评估、发生椎体压缩性骨折的可能性和患者的身体健康状况。

伴疼痛症状椎体和毗邻重要脏器骨转移瘤
单次大剂量放疗优于多次分割放疗
尽管现有的许多研究并未区分椎体骨转移瘤和非椎体骨转移瘤，但ASTRO专家仍认为，伴疼痛症状的椎体转移瘤予单次大剂量放疗的疗效优于多次分割高剂量放疗。

指南对椎体范围有明确规定：即从颈椎椎体至骶椎范围内的所有椎体骨，不管是否有椎体范围以外的骨转移，均按椎体骨转移瘤处理。

伴疼痛症状的椎体骨转移瘤和身体其他部位伴疼痛症状的骨转移瘤对单次大剂量照射的反应是一样的。

RTOG97-14试验结果表明，椎体骨转移瘤和其他部位的骨转移瘤在疼痛和止疼药物应用方面无差异，且在对放射治疗的反应方面，颈椎、胸椎、腰椎间无差异。

与单次分割大剂量放疗相比，多次分割高剂量放疗的急性毒副反应大，持续时间长，因此单次分割大剂量放疗较有优势。

单次分割大剂量照射可能导致治疗区域骨骼一过性的疼痛加剧（闪烁现象），非甾体类消炎药可以缓解该症状。

行单次分割大剂量放疗和多次分割高剂量放疗时，若照射野包括胃（如，低位胸椎转移瘤放疗时）常会导致恶心、呕吐。

在单次大剂量放疗或多次分割高剂量放疗结束2~3周后，预防性应用止痛药物可缓解恶心、呕吐的症状。

尽管骨转移瘤行单次8 Gy放疗的急性毒副反应较轻，但因病变部位的持续性或再次出现的疼痛所致的再次放疗率高于多次分割高剂量放疗2~2.5倍。

若存在下述因素则尽量避免行单次分割的大剂量放疗：（1）患者行再次放疗有困难；（2）患者椎体在放射治疗前曾予其他治疗；（3）患者有椎体压缩、马尾神经压缩或神经根疼痛的症状。

一项前瞻性随机研究显示，有神经根疼痛的患者接受单次8 Gy放疗的止痛效果尚不如20 Gy/5f放疗（无统计学意义）。

单分割大剂量放疗暂未发现长期毒性
对伴疼痛症状的骨转移瘤患者，ASTRO专家尚未发现单次大剂量放疗会发生难以接受的长期毒副作用。

多数前瞻随机临床试验也未能证实对此类患者行8 Gy单次大剂量放射治疗的长期毒性反应与多次分割高剂量放疗有异。

最近完成的几项临床试验对比了骨转移瘤单次大剂量放疗与多次分割高剂量放疗晚期骨折的发生率，均为2%~11%。

RTOG97-14研究显示，伴疼痛症状的椎体转移瘤行8 Gy/f和30 Gy/10 f放疗后，两种分割方式放射性脊髓炎的发生率均为零。

因此，ASTRO专家认为对伴疼痛症状的骨转移瘤患者行单次8 Gy的大剂量放疗尚未发现有长期毒副反应。

复发骨转移瘤再次放疗时机未定
复发的骨转移瘤患者，对其行再次治疗的标准尚无临床试验数据支持。

单次大剂量放射治疗和多次分割高剂量放疗的再次放疗率分别为11%~42%和0~24%。

ASTRO专家建议开展前瞻随机研究为复发骨转移瘤患者进行合适的放射治疗提供依据。

复发性椎体骨转移瘤再放疗时机待明确
尽管复发性椎体转移瘤的剂量和分割方式尚无定论，但对其行再次放疗的止痛效果良好。

需要注意的是放射野内正常脊髓组织的体积，因为放射性脊髓炎的发生率取决于前后两次放疗的等效生物剂量之和。

ASTRO专家建议，复发性椎体转移瘤的再次放疗参考现有的临床试验
资料。

现有的回顾性研究表明，对初次给予4~8 Gy单次剂量放疗的椎体转移瘤患者，再次放疗的止痛效果仍良好，且毒副反应小。

一些回顾性分析也提示，无论初次放疗的分割方式如何，椎体转移瘤行再次放疗仍较安全。

一项入组单中心研究资料计算两次放疗脊髓BED 值的研究显示，两次放疗脊髓的BED值之和低于135.5 Gy，单次放疗脊髓的BED值不高于98 Gy，且两次放疗的间隔大于6个月，患者放射性脊髓炎的发生率为3%。

一项前瞻性随机研究在伴疼痛症状骨转移瘤患者中对比8 Gy/f和20 Gy/5 f再次放疗的止痛效果。

该研究结果将明确现有再次放疗分割方式的安全性和有效性。

伴疼痛症状骨转移瘤的治疗中
立体定向放疗疗效与风险并存
立体定向放疗技术可予椎体转移病灶区以高剂量照射，因靶区外的等剂量曲线急剧下降，故可保护椎体后方的脊髓和马尾神经。

现有相关研究对其有效性和安全性的评价多基于单中心回顾性分析结果，且研究终点和其他常规放疗的研究终点不同。

考虑到立体定向放疗剂量和靶区勾画的复杂性，ASTRO专家建议采用立体定向放疗治疗骨转移瘤患者时参考已有的临床试验资料，并建议对椎体压缩所致脊髓压迫的患者不常规应用立体定向放射治疗。

立体定向放射治疗对椎体转移瘤并非没有任何风险，特别是晚期毒性问题。

现有5例初治椎体转移瘤患者于立体定向放疗后出现放射性脊髓炎，5例椎体转移瘤患者于再次放疗时出现放射性脊髓炎。

关于姑息性放射治疗，因放射性脊髓炎会导致永久性的神经损害，这为患者所不能接受。

单次大剂量立体定向放疗还可导致新发或渐进性的椎体压缩性骨折，此并发症并不常见于常规外照射放疗；有报道立体定向放疗椎体骨折的发生率为27/71例（38%）。

立体定向放疗可致食管和肺的轻度放疗副反应，但很少发生严重并发症。

一项研究纳入了119例行立体定向放疗的椎体转移瘤患者，其中1例患者发生致命性的食管坏死，1例患者发生需扩张治疗的气管狭窄。

高剂量放疗时缺乏对正常组织耐受剂量的认识是这些毒性反应发生的关键。

鉴于大量研究关注了脊髓放疗的剂量限制问题，目前立体定向放疗所致的放射性脊髓炎的发生率已显著下降。

避免发生立体定向放疗导致的晚期毒性必须保证避免放疗过程中发生位置移动，即使在毫米范围内的位置移动都会导致靶区邻近器官剂量过高而出现危险。

立体定向放疗或用于椎体转移瘤再放疗
尽管ASTRO专家认为立体定向放疗技术在椎体转移瘤再次治疗中的应用应限制在临床试验阶段，但是现有资料表明立体定向放疗在椎体转移瘤再次治疗中是安全有效且可行的。

不过，在缓解疼痛方面，立体定向放疗相对传统外照射放疗并无优势。

另一些研究显示，立体定向放疗靶区外的剂量急剧下降很可能导致意外发生的放疗副反应，因此需更多的前瞻性研究评估该技术再次放疗时的安全性。

放疗联合其他治疗手段的应用前景
椎体转移导致压缩性骨折的外科和放射治疗现有的资料表明，椎体转移导致压缩性骨折行外科治疗后并非不需要放射治疗。

对椎体压缩患者进行的手术治疗需要包括神经外科医生在内的多学科治疗团队共同参与，并综合患者的身体状况、原发肿瘤的部位、骨转移瘤的分布
及程度和预期生存期等因素后方能作出决定。

目前的资料尚不能确定术后最佳的放疗剂量，文献报道最多的分割方式为30 Gy/10 f。

术后放疗的目的是清除肿瘤的微残留病灶而不是缓解症状。

术后外照射放疗不推荐单次大剂量的照射方式。

约40%的肿瘤患者可发生椎体转移，其中2.5%的患者发生椎体压缩性骨折。

治疗的方法包括激素和放疗。

手术治疗适用于能耐受手术的患者，并且预期生存时间足够长从而能保证术后进一步的治疗和康复。

对单个椎体发生压缩的患者而言，手术联合术后放疗较单纯放疗的获益更大。

放射性药物治疗和外照射治疗骨转移瘤 ASTRO专家认为放射性药物在多发骨转移瘤治疗中有重要作用，但尚未被充分使用。

放射性药物治疗多发骨转移瘤并非不需要外照射放疗的配合。

目前尚缺乏更多的针对局限性骨转移瘤预防性应用放射性药物的前瞻性研究，放射性药物联合其他系统性治疗药物（如双膦酸盐）及化疗药物治疗骨转移瘤的研究也不足。

多发骨转移瘤仅靠单纯局部外照射效果欠佳，放射性药物多用于治疗伴疼痛症状的多发骨转移瘤。

常用的放射性药物有89SrCl2和153Sm。

虽然骨髓抑制为这些放射性药物的常见副作用，但实际中的骨髓抑制几率很小。

有研究显示，这些放射性药物的止痛起效时间为2~3周，部分缓解率为55%~95%，完全缓解率为5%~20%，平均止痛时间为3~6个月。

10%~40%的患者出现一过性的疼痛加剧（闪烁现象）和骨髓抑制，一般注射药物8~12周后可恢复。

在一些应用放射性药物受限的地区，半身外照射治疗伴疼痛症状的多发骨转移瘤也能起到相应的效果。

双膦酸盐和外照射治疗伴疼痛症状的骨转移瘤双膦酸盐治疗伴疼痛症状的骨转移瘤也并非不需要外照射的参与。

一些前瞻性研究显示，尽管双膦酸盐联合外照射在止痛方面并不优于单独外照射，但在毒性作用可接受的前提下，联合治疗也可发挥良好的止痛作用和促进破坏骨质修复及重新骨化的作用。

ASTRO专家强烈建议开展大样本前瞻性随机试验研究放疗分割方式和治疗模式（外照射和放射性药物）、双膦酸盐药物治疗的剂量以及联合治疗的模式。

双膦酸盐联合单次大剂量放疗或多次分割高剂量放疗均安全有效。

ASTRO专家并未发现现有的文献支持双膦酸盐联合某种分割放疗方式的疗效优于另外的结合方式。

目前尚缺乏Ⅲ期随机研究对比外照射与双膦酸盐单独或联合治疗骨转移瘤的效果。

与双膦酸盐类似，放射性药物联合外照射治疗骨转移瘤疼痛或有协同作用，相关的Ⅲ期多中心临床试验正在进行中。

球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术和外照射放疗目前尚无前瞻性研究证实球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术可替代外照射放疗治疗伴疼痛症状的骨转移瘤。

尽管如此，球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术在椎体转移导致的脊柱不稳定中的应用有良好的理论前景。

虽然一些研究应用球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术联合外照射放疗、立体定向放疗、静脉注射153Sm治疗椎体转移瘤，但目前尚缺乏联合治疗疗效的确定性结论。

未来相关的前瞻性临床试验应重点关注以下方面内容：适应证的选择、疗效及副作用的评估以及放射治疗的介入时机。

现有研究资料显示，球囊扩张椎体后凸成形术在溶骨性骨转移瘤中有良好的止痛效果。

但目前椎体成形术适应证的选择、成功率、副作用发生的风险和其他治疗手段（如外照射放射治疗的配合等问题）尚缺乏前瞻性随机研究的证实。

结语
外照射放疗是目前治疗伴疼痛症状骨转移瘤的主要手段。

双膦酸盐在骨转移瘤治疗中的应用并非不需要外照射放疗的配合，二者联合应用对骨转移瘤的局部止痛效果更好。

尽管骨转移瘤放疗的分割方式很多，但大量前瞻性随机研究证实单次8 Gy放疗的疼痛控制率并不劣于多次分割高剂量放疗，且毒副作用的风险类似。

再次放疗可能是安全有效的，但如果患者的预期生存期较短则无此必要。

立体定向放疗在椎体或椎体周围结构新发或复发转移瘤的治疗中可能有一定的价值。

伴疼痛症状的多发骨转移瘤为放射性药物治疗的最合适的适应证。

在一些应用放射性药物受限的地区，半身外照射治疗对此类患者也能起到相应的治疗效果。

目前尚无证据证实外照射放疗后行球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术较单纯外照射放疗能进一步改善或缓解患者症状。

因此有必要开展前瞻性研究探讨患者是否真正能从球囊扩张椎体后凸成形术或椎体成形术中获益，如果存在这样的患者，该技术与外照射放疗的最佳搭配方式应为如何？。