分子成像技术及应用

分子成像技术及应用

摘要:分子成像作为一个近些年发展起来的崭新学科领域，是许多技术的简称，这些技术能够让研究人员看到身体内的基因、蛋白质和其他起作用分子，使疾病在基因水平上的早期诊断和监测以及更进一步地微观评价疗效成为可能。同时，体内分子成像可在机体完整的微环境状态下观察生物系统的病理过程。此外，与现今费时耗力，且有创的检查技术如组织活检分析技术相比，分子成像还可提供更为优越的三维信息。未来10年内分子成像可能取代乳房X线照片、活体检查和其他诊断技术。它使细胞功能可视化，并且能在生物活体内部无创地跟踪分子过程。该领域的技术还可以用于许多疾病诸如癌症、神经和心血管疾病的早期诊断。同时，这项技术还可以通过优化新药物的临床前和临床测试来改进临床治疗，这将会由于其早期和准确的诊断而带来很大的经济影响。可以预见分子成像技术的迅速发展可能导致临床医疗的重大变革。

关键词: 分子成像; 分子探针; 荧光成像; 核磁成像; 量子点

医学影像技术的发展可以分成结构成像、功能成像和分子成像三个阶段。分子成像，广义地可定义为在分子与细胞层次上对活体状态下的生物过程进行定征和测量。这一定义强调“活体状态”( in vivo)，强调对“生物过程”的定量测量，强调在“分子与细胞层次上”的测量而不强调对分子或细胞本身的测量。也有人给出了另一个对生物医学工作者来说更完善的定义:“利用体外成像检测器在细胞和分子层次上对活体动物、模型系统和人体的生物学过程进行定征和测量”[ 1] 相对于传统的活检，分子成像的特点是: 无创检测，动态采集和全面反映。分子成像技术涉及信息科学、放射医学、化学物理学、生物学、核医学和临床医学等多个学科[1]，它是一门新兴的交叉学科。近年来，由于红偏移光蛋白、感应荧光底物、近红外靶标荧光造影剂等具有较高组织穿透力的荧光探针技术有了长足的发展，荧光成像技术开始用于小动物模型内部特异生物大分子活动规律的在体跟踪和测量。光学分子成像技术是整个领域新的热点研究方向，核素标记的分子成像是当今分子成像的主流，核素标记的分子成像虽然已经应用于临床，但是仍然存在大量需要解决的基础科学问题。荧光标记的光学分子成像正处于发展的初期，是分子影像学领域面临突破的重点研究方向。在以上提到的分子成像技术中，光学成像技术具有其他模态无法同时兼有的优点而在此领域备受关注，因为它在特异性、灵敏性、实时性和安全性等一系列重要指标上具有明显的优势。尽管光学分子成像理论和技术在很多方面远未成熟，但它在生命科学研究中却具有重要的应用价值，已经引起了研究人员的广泛重视。

1 分子成像的关键技术

分子成像的关键技术主要包括分子探针技术、系统测量技术以及数据分析与处理技术三个方面。

1．1 分子探针技术

分子探针是一种特殊的分子, 它是分子成像技术的关键, 它将特殊分子引入组织体内与特定的分子(被称为靶分子)特异性结合时产生信号, 在体外可采用核磁共振(MRI) , 正电子发射计算机层析( PET) 、CT和单光子发射计算机层析(SPECT)、超声以及光学设备进行成像[2]。表1列出了各种分子成像设备中的分子探针特性。

对小分子荧光探针来说, 一般由两部分组成: 荧光团以及与受体专一性高亲和力结合

的配体。受体与目标蛋白质融合, 通过受体与配体的相互作用来标记蛋白质。在分子成像中, 对小分子荧光探针的要求是: 能够与受体专一性稳定结合, 使其在进行监测的较长时间(几个小时)内保持稳定性; 应该可以穿过细胞膜并且无毒; 探针尽可能地设计成一定的模式, 使得多种荧光团能够方便地结合, 背景噪音水平尽可能低。选择合适的受体可以实现对蛋白质位点专一性结合。对于受体的选择有以下两个要求:1、受体与目标蛋白质融合后必须能够被基因表达; 2、受体应该尽可能小, 以致不干扰目标蛋白质的正常生理功能,因此较理想的受体是一段短序列的肽链并且能够插入目标蛋白质的许多位点。而选择适合的受体-配体对可以实现对蛋白质高灵敏度高亲和力结合。一般说来, 受体与配体的结合应当尽可能快速进行, 有利于监测时间敏感性的生理过程。受体-配体的作用一般包括半抗原-抗体、生物素-抗生物素蛋白、酶-底物、联砷荧光物质与富含半胱氨酸的肽链之间的作用等。常见的荧光分子探针有: FLASH 型探针、AGT 型探针、H a lo Tag 型探针、PCP、ACP 型探针、F36V 型探针、“C lick”反应型探针等[3]。

表1 各种分子成像设备的分子探针特性

成像设备分子探针类

型

定量程

度

分子探针使用数

量

对生物体的

干扰

是否可用于人体扫

描

PET 放射性同位

素标记,直接

或间接纳克半衰期很短

的核素标记

可以

CT 无需探针未应用未应用辐射可以

SPECT 放射性同位

素标记,直接

或间接纳克半衰期很短

的核素标记

可以

超声可结合造影

剂, 效果更

好

无可以

荧光成像荧光染料或

荧光蛋白标

记

几百万

个细胞

微克~毫克荧光染料可

能有

毒性

目前没有, 在研究

过程中

生物体自发光成像无需探针,

需底物

几百个

细胞

毫克无目前没有

1．2 分子成像技术

分子成像技术包括超声、正电子发射断层成像、CT、单光子发射断层成像、光学成像和核磁共振。超声成像利用超声微泡造影剂介导来发现疾病早期在细胞和分子水平的变化。传统CT和超声成像技术是基于成像对象的理化特性, 反映的是疾病的终末期状态, 无法反映疾病早期发生、发展的分子变化和疾病的性质。随着具有更高的分辨率与灵敏度的微CT 出现,这项传统技术也进入分子成像领域, 主要用于肿瘤学和骨科方面的研究。

1. 2. 1 核磁成像

核磁共振的基本原理是原子核能够自旋从而产生自旋磁场。原子核带正电并有自旋运动, 其自旋运动必将产生磁矩, 称为核磁矩。在外磁场中, 原子核自旋角动量的空间取向是量子化的。依据核磁矩与自旋角动量的关系, 核磁矩在外磁场中的取向也是量子化的。在外磁场中, 具有磁矩的原子核具有相应的能量。可见, 原子核在外磁场中的能量也是量