靶向给药系统的研究及发展
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采用脂质体剂型可以利用脂质体本身的性 质，改变羟喜树碱的体内分布，使其具有组 织靶向性。
羟喜树碱脂质体外观为圆整 的球粒，在图中可清晰的看 到一圈圈指纹状的磷脂双分 子层。
相变温度Tm
不同药脂比的羟喜树碱脂质体(1:10、 1:20、1:30) Tm 随着药脂比提高而增加，当 药脂比达到1:30时，羟喜树碱脂质体的Tm达 44.1℃，从而使得其进入体内后不会因为温 度的升高而出现突释。
6、高压均质设备（1）
Avestin(Avestin Inc., Canada)
高压均质设备（2）
Microfluidizer (Microfluidics Corp.，USA)
（五）质量评价
1、载药量：药脂比 2、包封率：制备效率或脂质体/溶液药量比 3、渗漏率：贮存后或应用前包封率下降量； 4、粒子大小和均匀度： 5、稳定性：氧化磷脂、聚结 6、靶向性：相对靶向率、靶向效率
醇、乙醚等，并考虑其用量、纯度、溶解度、 残留限度等。溶剂可以从通过挥干、透析等手 段去除。 乙醇的优点是安全，缺点是不易清除，引起脂 质双层结构不稳定； 批量越小、温度越高的蒸发越有效地逐除溶剂。 批量大小的影响比温度的影响更明显。
2、抗氧化及除热原
抗氧化：磷脂结构中不饱和双键容易在有氧条件 下氧化，因此在操作过程中应填充氮气、避光操 作及包装、在处方中加入VE或BHT，EDTA等。
4、控制粒子大小 一般采用挤出或高压均质法；例如微流化机 Microfluidizer (Microfluidics Corp.)，均质室 需用冰浴冷却以降低均质产生的热。
5、灭菌
脂质体不能耐受热压灭菌及幅射灭菌，小于 150nm的脂质体可以适合于过滤除菌，但更大 的粒子只能用无菌操作，最好的方案是除菌过 滤结合全程的100级的无菌操作环境。但从生 产实际及成本上考虑有较大困难。
10
1
0
5
10
15
20
Time(hour)
同等剂量的L-HPCT静脉注射给药后血药浓度显著高于 S-HCPT组，其中2、5、10、15、30、60、120min时分别为 S-HCPT组的7.5、5.9、6.2、5.1、4.3、2.7、1.6倍，且 可测得的血药时间点多于S-HCPT组。
注射脂质体及注射液后的药动学参数
PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理
（三）脂质体的制备和生产
1、制备技术
薄膜超声法 逆相蒸发法 乙醇注入法 化学梯度法（ pH梯度法、硫酸铵梯
度法、醋酸铵梯度法） 冻融法 前体脂质体法 高压均质、挤出技术
（1） 薄 膜 蒸 发 法
脂质氯仿溶液 （脂溶性药物） 旋转蒸发和真空干燥
阿霉素
1995
– Daunoxome 阿霉素
1996
– Ambisome 两性霉素 B
1997
– Depocyt 阿糖胞苷
1999
美国FDA批准的脂质复合物产品
– Ambelcet 两性霉素 B
1995
– Amphotec 两性霉素 B
1997
国内研究的脂质体
紫杉醇 硫酸长春新胺 羟基喜树碱 硝基喜树碱 盐酸拓扑替康 灯盏花素 环孢素 反维A酸
羟喜树碱羧酸盐在全血环 境下因为pH变化的原因逐
步闭环，闭环率随时间有
100
HCPT carboxylate solution
所增加，至22%左右达平
Lactone rate(%)
80
HCPT lactone solution HCPT liposome
衡；
60
羟喜树碱内酯在全血环境
40
下开环迅速，10min闭环
二、羟喜树碱脂质体的研究
目前临床上羟喜树碱注射液主要用于治疗肝癌、 消化系统恶性肿瘤、膀胱癌、肺癌、粒细胞性白 血病、癌性腹水等。对Ⅲ～Ⅳ期晚期肿瘤耐药患 者（包括鼻咽癌肝转移、胃癌胰腺转移、肝癌骨 转移及卵巢癌全身广泛转移等），对晚期耐药性 恶性肿瘤有一定的治疗作用。
羟喜树碱E环上的 α-羟基内酯环是活性 的必需基团。羟喜树 碱不溶于水，一般用 其钠盐水溶液作为临 床制剂，但形成钠盐 是使其E环上的α-羟 基内酯环打开，打开 后形成的药物羧酸盐 形式表现出极低的抗 拓扑异构酶Ⅰ活性。
S-HCPT 3.52±1.97 99.69±29.16 0.1736±0.1134 0.0479±0.0208 0.0731±0.0325 0.00296±0.00061 2934±564
Note：compared to S-HCPT，* P<0.05、 ** P<0.01、*** P<0.001。
由结果可见给药5min时，L-HCPT在小鼠Байду номын сангаас织中 分布的浓度顺序为脾>肝>肠>肾>血>肺>心>胃>脑， 脑中含量极低，接近检测最低限量；与S-HCPT组比 较，除肠中药物含量相近无显著性差异外，其各组 织脏器均显著增高(P＜0.05或P<0.01），脾、血、 心、肺、肝、肾、胃、脑组织中羟喜树碱含量分别 是羟喜树碱注射剂组的131.7、53.4、36.9、25.5、 10.1、8.3、3.6和2.8倍。
水合（水溶性药物）
多室脂质体 (MLVs) 超声 挤出
小单室脂质体（SUV）
脂质氯仿溶液/水溶液 （药物）
旋转蒸发和真空干燥
（
胶态
2
水合（药物）
）
逆
相
超声
蒸
发
挤出
法
小单室脂质体（SUV）
脂质氯仿溶液
（
旋转蒸发和真空干燥
4 ）
干膜
空
白
水合（硫酸铵）
脂
质
挤出
体
及
化 学 空白脂质体（NaCl透析，调整pH，解离药物）
注射脂质体及注射液后的组织分布（5min）
Tissue
Blood Heart Liver Spleen Lung Kidney Intestine Stomach Brain
HCPT liposome （blood：μg/ml;
Tissue：μg/g）
11.74** 3.930** 33.25** 47.69** 8.936** 18.58** 23.25 2.630** 0.3543*
如左图为拓扑替康在 20℃，40℃，60℃时 的载药量与时间的关 系曲线
形成工艺的影响
超滤: 超滤膜能截流脂质体能将外水相小分子如硫酸铵等 物快速除去，是工业化生产梯度形成的常用工艺。
葡聚糖层析：根据分子大小洗脱过程中将胶体系统的脂质 体与分子系统的硫酸铵快速分离。可能造成脂质体悬液的 稀释，需要提高脂质与药物比例时受到限制
梯
含药脂质体
度
法
对水溶性弱酸或弱碱性药物实现高效包封；
PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、 外水相药 物以分子型存在，外水相△pH>3.7
硫酸铵梯度法：弱碱性药物 (PNH3= 0.13 cm.s-1, PSO4= < 0.01 cm.s-1) 醋酸根梯度法：弱酸性药物 (PAC- = 6.6 x 10-4 cm.s-1, Pca+ < 2.5 x 10-11 cm.s-1) 金属离子梯度法：Mn
L-HCPT和S-HCPT在犬体内的药代动力学 特征有显著不同。S-HCPT体内代谢极快，其 消除半衰期仅为99.69min。由于S-HCPT代谢 快，故静注S-HCPT 6小时后即未检出HCPT。 L-HCPT静注给药后t1/2α、t1/2β较S-HCPT组明 显延长，其中t1/2α有显著性差异；AUC显著增 高，K12、K10、Vd均著减小，血药浓度也可维 持至18小时。
除热原或内毒素：一般可过滤可去除热原，滤膜 表面可以吸附内毒素，但脂质材料也可能携带微 生物透过滤膜。
选用纯度高、无热原污染的磷脂更为重要，在生 产过程中均应保证无菌环境，
3、移除游离药物
必须移除未包封进入脂质体的游离药物，可 以采用凝胶柱分离或超滤，后者特别适合分 离未包封的水溶性药物。
Lactone rate (%)
100 80 60 40 20 0 0
HCPT solution HCPT liposome
5 10 15 20 25 Time(hours)
羟喜树碱在模拟生理pH 环境下开环迅速，10min 闭环率即降至84.53℅， 4h下降至50%，4h~8h趋于 平衡。
而羟喜树碱脂质体在模 拟生理pH环境下24h羟喜 树碱的闭环率仍大于90%。
透析：用足够体积（通常总体积至少应为样品体积的100 倍）的透析介质通过透析过程，交换脂质体的外水相。耗 时，透析过程部分脂质体破坏
磷脂与胆固醇比例影响相变温度 载药介质影响膜的性质
（5）乙醇注入法
将药物溶于磷脂的乙醇有机相溶液中，水相中含防 腐剂、络合剂、电解质等。从管道注入有机溶液， 通过高速均质机将有机溶液与水相混合。
parameters t1/2α(min) t1/2β(min) K12(1/min) K10(1/min)
Vd CL(L/kg/h) AUC(ng.h/ml)
L-HCPT 11.01±3.23** 290.35±249.49 0.0288±0.0112* 0.0357±0.0139 0.0242±0.0087** 0.00081±0.00024*** 11380±4901**
混合速度可达1500-20000rpm，注入压力为0.11000bar, 流速从0.1ml/min至1000ml/min,依批量而定。
水相溶液的流速是有机溶液的至少50倍；
注入过程中保证溶液的充氮以避免磷脂的氧化。
乙醇注入法生产脂质体基本装备
（四）生产中需要注意的问题
1、微量有机溶剂的驱除 建议应用无毒或低毒有机溶剂如乙醇、聚乙二
Lactone form
Carboxylate form
The structure of hydroxycamptothecin
将羟喜树碱及9-硝基喜树碱制备成脂质体， 不会使α-羟基内酯环开环，并且因其分子嵌 入双层磷脂膜中，可以避免α-羟基内酯环在 水环境和血液中开环，从而保持它的生物活 性；
20
率即降至73.38℅，30min
0
闭环率下降至50%，1h后
0 2 4 6 8 10 12 趋于平衡，达30%左右；
Time(hours)
而羟喜树碱脂质体在全血 环境下闭环率下降速度较
慢，至12h羟喜树碱的闭
环率仍大于60%。
Concertration(ng/ml)
1000 100
HCPT liposome HCPT injection
C-EN% curve
95 90 85 80 75 70 65 60 55 50
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 C of sulfate ammonium（mol/L）
在一定浓度范围内，包封率与硫酸铵浓度的增加而 增加，
当浓度高于0.35M后包封率反而有所下降
温度的影响
因为脂膜在相转变温度时的流动性变大，使得药 物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够 的活化能，使得跨膜反应快速完成
硫酸铵梯度主动载药
（NH4）2SO4
N H
2NH4+ + SO4= 2H+ +2NH3
R2SO4
SO4= + 2R-
R
硫酸铵梯度法对弱碱性药物的包封效率高
影响梯度法载药效率的因素
1、化学梯度 2、包封温度 3、脂质类型 4、药脂比 5、载药介质 6、载药工艺
EN%
硫酸铵浓度的影响
（二）普通脂质体和长循环脂质体
天然卵磷脂 合成磷脂
O
O
CH3
C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
O
CH3
C-O
O
PEG-磷脂 HO-[O-CH2-CH2]n-[o-CH2-CH2]n-[O-CH2-CH2]n-OH
长循环脂质体（隐形脂质体、空间立体脂质体） Long circulation liposome; Stealth liposome
靶向给药系统的进展和研究
中国药科大学 平其能
一、脂质体制备技术
（一）组成与结构
由磷脂及胆固醇等组成 具有双分子层结构的微 小泡囊(vesicles);
单层脂质体（SUV） 20~100nm
大单层脂质体（LUV） 100nm~1000nm
多层脂质体（MLV） 1~5um
美国FDA批准的脂质体产品
– Doxil
HCPT injection （blood：μg/ml;
Tissue：μg/g）
0.2197 0.1066 3.296 0.3621 0.3510 2.242 22.85 0.7341 0.1283
liposome / injection
53.4 36.9 10.1 131.7 25.5 8.3 1.0 3.6 2.8
羟喜树碱脂质体外观为圆整 的球粒，在图中可清晰的看 到一圈圈指纹状的磷脂双分 子层。
相变温度Tm
不同药脂比的羟喜树碱脂质体(1:10、 1:20、1:30) Tm 随着药脂比提高而增加，当 药脂比达到1:30时，羟喜树碱脂质体的Tm达 44.1℃，从而使得其进入体内后不会因为温 度的升高而出现突释。
6、高压均质设备（1）
Avestin(Avestin Inc., Canada)
高压均质设备（2）
Microfluidizer (Microfluidics Corp.，USA)
（五）质量评价
1、载药量：药脂比 2、包封率：制备效率或脂质体/溶液药量比 3、渗漏率：贮存后或应用前包封率下降量； 4、粒子大小和均匀度： 5、稳定性：氧化磷脂、聚结 6、靶向性：相对靶向率、靶向效率
醇、乙醚等，并考虑其用量、纯度、溶解度、 残留限度等。溶剂可以从通过挥干、透析等手 段去除。 乙醇的优点是安全，缺点是不易清除，引起脂 质双层结构不稳定； 批量越小、温度越高的蒸发越有效地逐除溶剂。 批量大小的影响比温度的影响更明显。
2、抗氧化及除热原
抗氧化：磷脂结构中不饱和双键容易在有氧条件 下氧化，因此在操作过程中应填充氮气、避光操 作及包装、在处方中加入VE或BHT，EDTA等。
4、控制粒子大小 一般采用挤出或高压均质法；例如微流化机 Microfluidizer (Microfluidics Corp.)，均质室 需用冰浴冷却以降低均质产生的热。
5、灭菌
脂质体不能耐受热压灭菌及幅射灭菌，小于 150nm的脂质体可以适合于过滤除菌，但更大 的粒子只能用无菌操作，最好的方案是除菌过 滤结合全程的100级的无菌操作环境。但从生 产实际及成本上考虑有较大困难。
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Time(hour)
同等剂量的L-HPCT静脉注射给药后血药浓度显著高于 S-HCPT组，其中2、5、10、15、30、60、120min时分别为 S-HCPT组的7.5、5.9、6.2、5.1、4.3、2.7、1.6倍，且 可测得的血药时间点多于S-HCPT组。
注射脂质体及注射液后的药动学参数
PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理
（三）脂质体的制备和生产
1、制备技术
薄膜超声法 逆相蒸发法 乙醇注入法 化学梯度法（ pH梯度法、硫酸铵梯
度法、醋酸铵梯度法） 冻融法 前体脂质体法 高压均质、挤出技术
（1） 薄 膜 蒸 发 法
脂质氯仿溶液 （脂溶性药物） 旋转蒸发和真空干燥
阿霉素
1995
– Daunoxome 阿霉素
1996
– Ambisome 两性霉素 B
1997
– Depocyt 阿糖胞苷
1999
美国FDA批准的脂质复合物产品
– Ambelcet 两性霉素 B
1995
– Amphotec 两性霉素 B
1997
国内研究的脂质体
紫杉醇 硫酸长春新胺 羟基喜树碱 硝基喜树碱 盐酸拓扑替康 灯盏花素 环孢素 反维A酸
羟喜树碱羧酸盐在全血环 境下因为pH变化的原因逐
步闭环，闭环率随时间有
100
HCPT carboxylate solution
所增加，至22%左右达平
Lactone rate(%)
80
HCPT lactone solution HCPT liposome
衡；
60
羟喜树碱内酯在全血环境
40
下开环迅速，10min闭环
二、羟喜树碱脂质体的研究
目前临床上羟喜树碱注射液主要用于治疗肝癌、 消化系统恶性肿瘤、膀胱癌、肺癌、粒细胞性白 血病、癌性腹水等。对Ⅲ～Ⅳ期晚期肿瘤耐药患 者（包括鼻咽癌肝转移、胃癌胰腺转移、肝癌骨 转移及卵巢癌全身广泛转移等），对晚期耐药性 恶性肿瘤有一定的治疗作用。
羟喜树碱E环上的 α-羟基内酯环是活性 的必需基团。羟喜树 碱不溶于水，一般用 其钠盐水溶液作为临 床制剂，但形成钠盐 是使其E环上的α-羟 基内酯环打开，打开 后形成的药物羧酸盐 形式表现出极低的抗 拓扑异构酶Ⅰ活性。
S-HCPT 3.52±1.97 99.69±29.16 0.1736±0.1134 0.0479±0.0208 0.0731±0.0325 0.00296±0.00061 2934±564
Note：compared to S-HCPT，* P<0.05、 ** P<0.01、*** P<0.001。
由结果可见给药5min时，L-HCPT在小鼠Байду номын сангаас织中 分布的浓度顺序为脾>肝>肠>肾>血>肺>心>胃>脑， 脑中含量极低，接近检测最低限量；与S-HCPT组比 较，除肠中药物含量相近无显著性差异外，其各组 织脏器均显著增高(P＜0.05或P<0.01），脾、血、 心、肺、肝、肾、胃、脑组织中羟喜树碱含量分别 是羟喜树碱注射剂组的131.7、53.4、36.9、25.5、 10.1、8.3、3.6和2.8倍。
水合（水溶性药物）
多室脂质体 (MLVs) 超声 挤出
小单室脂质体（SUV）
脂质氯仿溶液/水溶液 （药物）
旋转蒸发和真空干燥
（
胶态
2
水合（药物）
）
逆
相
超声
蒸
发
挤出
法
小单室脂质体（SUV）
脂质氯仿溶液
（
旋转蒸发和真空干燥
4 ）
干膜
空
白
水合（硫酸铵）
脂
质
挤出
体
及
化 学 空白脂质体（NaCl透析，调整pH，解离药物）
注射脂质体及注射液后的组织分布（5min）
Tissue
Blood Heart Liver Spleen Lung Kidney Intestine Stomach Brain
HCPT liposome （blood：μg/ml;
Tissue：μg/g）
11.74** 3.930** 33.25** 47.69** 8.936** 18.58** 23.25 2.630** 0.3543*
如左图为拓扑替康在 20℃，40℃，60℃时 的载药量与时间的关 系曲线
形成工艺的影响
超滤: 超滤膜能截流脂质体能将外水相小分子如硫酸铵等 物快速除去，是工业化生产梯度形成的常用工艺。
葡聚糖层析：根据分子大小洗脱过程中将胶体系统的脂质 体与分子系统的硫酸铵快速分离。可能造成脂质体悬液的 稀释，需要提高脂质与药物比例时受到限制
梯
含药脂质体
度
法
对水溶性弱酸或弱碱性药物实现高效包封；
PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、 外水相药 物以分子型存在，外水相△pH>3.7
硫酸铵梯度法：弱碱性药物 (PNH3= 0.13 cm.s-1, PSO4= < 0.01 cm.s-1) 醋酸根梯度法：弱酸性药物 (PAC- = 6.6 x 10-4 cm.s-1, Pca+ < 2.5 x 10-11 cm.s-1) 金属离子梯度法：Mn
L-HCPT和S-HCPT在犬体内的药代动力学 特征有显著不同。S-HCPT体内代谢极快，其 消除半衰期仅为99.69min。由于S-HCPT代谢 快，故静注S-HCPT 6小时后即未检出HCPT。 L-HCPT静注给药后t1/2α、t1/2β较S-HCPT组明 显延长，其中t1/2α有显著性差异；AUC显著增 高，K12、K10、Vd均著减小，血药浓度也可维 持至18小时。
除热原或内毒素：一般可过滤可去除热原，滤膜 表面可以吸附内毒素，但脂质材料也可能携带微 生物透过滤膜。
选用纯度高、无热原污染的磷脂更为重要，在生 产过程中均应保证无菌环境，
3、移除游离药物
必须移除未包封进入脂质体的游离药物，可 以采用凝胶柱分离或超滤，后者特别适合分 离未包封的水溶性药物。
Lactone rate (%)
100 80 60 40 20 0 0
HCPT solution HCPT liposome
5 10 15 20 25 Time(hours)
羟喜树碱在模拟生理pH 环境下开环迅速，10min 闭环率即降至84.53℅， 4h下降至50%，4h~8h趋于 平衡。
而羟喜树碱脂质体在模 拟生理pH环境下24h羟喜 树碱的闭环率仍大于90%。
透析：用足够体积（通常总体积至少应为样品体积的100 倍）的透析介质通过透析过程，交换脂质体的外水相。耗 时，透析过程部分脂质体破坏
磷脂与胆固醇比例影响相变温度 载药介质影响膜的性质
（5）乙醇注入法
将药物溶于磷脂的乙醇有机相溶液中，水相中含防 腐剂、络合剂、电解质等。从管道注入有机溶液， 通过高速均质机将有机溶液与水相混合。
parameters t1/2α(min) t1/2β(min) K12(1/min) K10(1/min)
Vd CL(L/kg/h) AUC(ng.h/ml)
L-HCPT 11.01±3.23** 290.35±249.49 0.0288±0.0112* 0.0357±0.0139 0.0242±0.0087** 0.00081±0.00024*** 11380±4901**
混合速度可达1500-20000rpm，注入压力为0.11000bar, 流速从0.1ml/min至1000ml/min,依批量而定。
水相溶液的流速是有机溶液的至少50倍；
注入过程中保证溶液的充氮以避免磷脂的氧化。
乙醇注入法生产脂质体基本装备
（四）生产中需要注意的问题
1、微量有机溶剂的驱除 建议应用无毒或低毒有机溶剂如乙醇、聚乙二
Lactone form
Carboxylate form
The structure of hydroxycamptothecin
将羟喜树碱及9-硝基喜树碱制备成脂质体， 不会使α-羟基内酯环开环，并且因其分子嵌 入双层磷脂膜中，可以避免α-羟基内酯环在 水环境和血液中开环，从而保持它的生物活 性；
20
率即降至73.38℅，30min
0
闭环率下降至50%，1h后
0 2 4 6 8 10 12 趋于平衡，达30%左右；
Time(hours)
而羟喜树碱脂质体在全血 环境下闭环率下降速度较
慢，至12h羟喜树碱的闭
环率仍大于60%。
Concertration(ng/ml)
1000 100
HCPT liposome HCPT injection
C-EN% curve
95 90 85 80 75 70 65 60 55 50
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 C of sulfate ammonium（mol/L）
在一定浓度范围内，包封率与硫酸铵浓度的增加而 增加，
当浓度高于0.35M后包封率反而有所下降
温度的影响
因为脂膜在相转变温度时的流动性变大，使得药 物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够 的活化能，使得跨膜反应快速完成
硫酸铵梯度主动载药
（NH4）2SO4
N H
2NH4+ + SO4= 2H+ +2NH3
R2SO4
SO4= + 2R-
R
硫酸铵梯度法对弱碱性药物的包封效率高
影响梯度法载药效率的因素
1、化学梯度 2、包封温度 3、脂质类型 4、药脂比 5、载药介质 6、载药工艺
EN%
硫酸铵浓度的影响
（二）普通脂质体和长循环脂质体
天然卵磷脂 合成磷脂
O
O
CH3
C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3
O
CH3
C-O
O
PEG-磷脂 HO-[O-CH2-CH2]n-[o-CH2-CH2]n-[O-CH2-CH2]n-OH
长循环脂质体（隐形脂质体、空间立体脂质体） Long circulation liposome; Stealth liposome
靶向给药系统的进展和研究
中国药科大学 平其能
一、脂质体制备技术
（一）组成与结构
由磷脂及胆固醇等组成 具有双分子层结构的微 小泡囊(vesicles);
单层脂质体（SUV） 20~100nm
大单层脂质体（LUV） 100nm~1000nm
多层脂质体（MLV） 1~5um
美国FDA批准的脂质体产品
– Doxil
HCPT injection （blood：μg/ml;
Tissue：μg/g）
0.2197 0.1066 3.296 0.3621 0.3510 2.242 22.85 0.7341 0.1283
liposome / injection
53.4 36.9 10.1 131.7 25.5 8.3 1.0 3.6 2.8