第十七章合成抗菌药物的分析

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第十七章合成抗菌药物的分析
•（2）重氮化-偶合反应
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第十七章合成抗菌药物的分析
• （3）芳伯氨基与芳醛的缩合反应
•芳醛：
•对二甲氨基苯甲醛、香草醛、水杨醛 等
•如：与对二甲氨基苯甲醛在酸性溶液 中生成黄色希夫氏碱。
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第十七章合成抗菌药物的分析
•（4）N1取代基的反应
直接采用紫外分光光度法，在待测组分的最 大吸收波长处测定吸收度，以对照品比较法或 吸收系数法计算
• 磺胺嘧啶片的溶出度测定
➢ 有多种组分且各组分吸收光谱互相重叠：
采用计算分光光度法
•
复方磺胺甲噁唑片的含量测定(2000版）
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磺胺嘧啶片的溶出度测定
•检查方法：
二、磺胺类药物的鉴别
• 1．化学鉴别法
• （1）铜盐反应
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•可初步区别结构类似的磺胺药
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•表8-1 磺胺类药物与铜盐的反应
药物名称
加入硫酸铜试液后的现象
磺胺甲噁唑 生成草绿色沉淀 磺胺异噁唑 呈淡棕色，放置析出暗绿色絮状沉淀 磺胺嘧啶 生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色 磺胺多辛 生成黄绿色沉淀，放置后变淡蓝色
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一、常用药物的化学结构及理化性质
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•常用药物化学结 构
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质性
•
➢ 两性化合物：Ar－NH2显弱碱性；磺 酰胺基N1上的H较活泼，即具有一定的 酸性。因此可溶于酸性或碱性溶液中。
➢ 与金属离子生成沉淀：铜盐沉淀的颜 色随N1取代基的不同而异，有的还有颜 色变化过程，常用于磺胺类药物的鉴别。
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•计算公式：
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•（1）加入适量KBr •主要条件： •（2）酸的种类及用量
• 芳胺∶盐酸＝ 1∶2.5~6mol •（3）室温条件下滴定 •（4）滴定速度 •（5）指示终点的方法 • 药典采用永停法
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2．非水溶液滴定法
• 含磺酰亚氨基－SO2－NH－R，其N上的H具有 一定酸性（R吸电子效应越强，N上的H越易失去，
• （2）F6显有机氟化物的性质 •
• （3） 紫外吸收特征：5g/mL本品的0.4％
NaOH溶液，λmax＝273nm
• （4）采用红外光谱、薄层色谱、HPLC鉴 别
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2．检查试验
• （1）溶液的澄清度：
• 目的：控制碱不溶性杂质的限量 • 检查方法：比浊法 • 指标要求：5份均应澄清；如显浑浊，
法
☆ 系统适用性： 诺氟沙星峰与与
环丙沙星峰和依诺沙星峰的分离度
均应不小于2.0
☆ 定量方法：外标法
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三、环丙沙星的分析
•化学名：
•1-环丙基-6-氟-l,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧 基
•结构：
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•与诺氟沙星的结构区别是N1上的取代基不同
• N1取代基为含氮杂环，有一定碱性，可以和 有机碱沉淀剂生成沉淀。
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2．红外光谱识别法
• 红外法具有指纹性，在一定波长下，磺胺类药 物各具有其独特的吸收光谱图，可鉴别本类药物的 特征官能团。
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•图8-1 磺胺嘧啶的红外吸收光谱
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3．含量测定
•
高 效
☆ 色谱条件：
• 色谱柱：C18柱
液 • 流动相：0.025mol/L磷酸溶液
相 （用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）-
色 乙腈（87∶13）
谱 • 检测波长：278nm
法
☆ 系统适用性：环丙沙星峰与氧
氟沙星峰和杂质I峰的分离度均应符
合要求。
☆ 定量方法：外标法
三、磺胺嘧啶的检查
•1．溶液澄清度与颜色的检查
•有色的氧化产物——偶氮苯化合物
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•方法：比色法 •要求：澄清无色；如显色，与黄色3号 标准比色液比较，不得更深。
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• 2．有关物质的检查
•目的：控制药物的纯度。
•方法：薄层色谱法，主成分自身对照法
•杂质的限度：0.5％。
酸性越强），故可用非水酸碱滴定法测定。
•磺胺异噁 唑
•取供试品约0.5g，精密称定，加二甲 基甲酰胺40mL溶解后，加偶氮紫指 示液3滴，用甲醇钠滴定液(0.1mol/L) 滴定，至溶液恰显蓝色，并将滴定的 结果用空白试验校正。每1mL甲醇钠 滴定液(0.1mol/L)相当于26.73mg的 C11H13N3O3S。
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•所以
• 为测定波长, 为参比波 长
•因A为为待测组分, B为干扰组 分
•可见，在双波长分光光度法中吸光度 的差值与干扰组份B无关。
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波 长 选 择
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•
• 磺胺甲噁唑测定：因为磺胺甲噁唑在257nm的 波长处有最大吸收,甲氧苄啶在此波长处吸收较 小，并在304nm波长附近有一等吸收点，故选 择257nm为测定波长（λ2），在304nm波长附 近选择等吸收波长为参比波长（λ1）。
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• （2）间接原子吸收法：
• 根据环丙沙星在弱酸性介质中与雷氏 盐定量生成缔合物，用原子吸收法测定沉 淀中的Cr含量，间接测定环丙沙星含量。
• （3）紫外分光光度法：
• 环丙沙星在稀盐酸中有紫外吸收的特 点，用紫外分光光度法测定含量。
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注意事项：严格控制醋酐用量
诺氟沙星分子中哌嗪基为仲胺，容 易发生乙酰化反应。
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•
高 效
☆ 色谱条件：
• 色谱柱：C18柱
液 • 流动相：0.025mol/L磷酸溶液
相 （用三乙胺调节pH值至3.0±0.1）-
色 乙腈（87∶13）
谱 • 检测波长：278nm
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•计算公式：
•讨 论：
•（1） 测定结果准确，终点明显。 •（2）甲醇钠滴定溶液应临用前 标定。
•（3）滴定最好在隔绝空气中二 氧化碳的情况下进行。
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3．紫外分光光度法
➢ 仅有单一组分或虽有多种组分，但组分间互 不干扰的制剂：
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1．鉴别试验
➢红外光谱法：与对照的图谱一致。 ➢ TLC法：供试品所显主斑点的颜色位置与
对照品的主斑点相同。
➢ 水溶液显氟化物的鉴别反应。 ➢ HPLC法：供试品溶液主峰的保留时间应
与对照品溶液主峰的保留时间一致。
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第十七章合成抗菌药物的分析
2．检查试验
•（1）结晶性：应符合规定。
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二、诺氟沙星的分析
• 诺氟沙星：临床常用消炎药 • 化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-l,4-二氢-7-(1哌嗪基)-3-喹啉羧酸 • 结构：
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• 性质：结构中有羧基显酸性，有哌 嗪基显碱性，是两性化合物。
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1．鉴别试验
• （1） N1为叔氨基 •
• 取供试品照溶出度测定浆法，以盐酸溶液(9→1000)1000mL 为溶剂，转速为100r/min，依法操作，经60min，取溶液5 mL 滤过，精密量取续滤液1 mL，置50 mL量瓶中，加0.01 mol/L 氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，在254 nm的波长处测定吸收 度，按磺胺嘧啶（C10Hl0N4O2S）的吸收系数（ ）为866计算 出每片的溶出量，限度为标示量的70％，应符合规定。
• 限度：105℃，减失重量不得过1.0%
•（5）炽灼残渣 铂坩埚
• 限度：遗留残渣不得过0.1%。
•（6）重金属
• 限度： ≤15ppm。
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•
3．含量测定
原理：利用分子中有哌嗪基团显碱性。 非 测定方法：取本品约0.25g，精密称定，
水 加冰醋酸20mL溶解后，加橙黄Ⅳ指示剂， 碱 用高氯酸标准滴定溶液(0.1mol/L)滴定至 量 溶液显紫红色，并将滴定结果用空白校 法 正。
第二节 磺胺类药物的分析
•对氨基苯磺酰胺衍生物
• N1取代物：母体结构中磺酰 氨基上的一个氢原子被其它基团 取代后的衍生物。
• N4取代物：母体结构中对位 氨基上的一个氢原子被其他基团 取代后的衍生物。
• N1、N4取代物：母体结构中 N1和N 4上各有一个氢原子被取代 的衍生物。
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•（2）水分：卡尔-费休法
•
含水量应在4.7％～6.7％。
•（3）有关物质：高效液相色谱法
• 杂质A≤0.3%，杂质B,C,D,E均 ≤0.2%，其他单个杂质≤0.2%，各杂 质的和≤0.5%。
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•（4）溶液的澄清度与颜色 ：比色法 • 应澄清无色；如显色，与黄色或黄 绿色4号标准比色液比较，不得更深。 •（5）干燥失重：五氧化二磷干燥法 • 120℃减压干燥6hr，减失重量≤1.0% •（6）)炽灼残渣：铂坩埚 • 遗留残渣不得过0.1%。 •（7）重金属： • 含重金属≤20ppm。
第十七章合成抗菌药物 的分析
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2020/11/28
第十七章合成抗菌药物的分析
第一节 氟喹诺酮类药物的分析
• 喹诺酮类药物是一类化学合成抗菌药， 由于具有抗菌谱广、抗菌作用强、使用安全 及易于制造等优点，发展迅速。
•基本母核结构：6-氟-4-喹诺酮-3-羧酸
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第十七章合成抗菌药物的分析
一、几种常用药物的化学结构及理化性质
•
•诺氟沙星 •常用药物结构
•环丙沙 星
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•培氟杀星
•
•氧氟沙星
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理化性质
➢ 显酸碱两性 氟喹诺酮类药物结构分子中 都含有羧基及碱性氮原子 ➢ 溶解性 易溶于碱和酸，在水和乙醇 中极微溶解。 ➢ 紫外区有特征吸收 具有共轭系统
• 6．重金属：不得过百万分之十。
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四、含量测定
•1．亚硝酸钠滴定法
• 测定原理：利用磺胺类药物的N1取代物分子 中含有芳伯氨基，在0~5℃低温状态下、盐酸介质 中可与亚硝酸盐发生重氮化反应，测定磺胺类药 物的含量。
•
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• 3．干燥失重
•
105℃干燥至恒重，减失重量≤0.5％。
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• 4．酸度
• 取本品2.0g，加水100mL，置水浴中振 摇加热10分钟，立即放冷，滤过；分取滤液 25mL，加酚酞指示液2 滴与氢氧化钠滴定 (0.1mol/L)0.20mL，应显粉红色。
• 5．炽灼残渣：不得过0.1％。
➢可发生重氮化-偶合反应：产生有色 沉淀
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第十七章合成抗菌药物的分析
质性
•
➢与芳醛在酸性溶液中缩合：生成有 色的希夫碱。
➢N1上的芳杂环取代基具有碱性，可 与有机碱沉淀剂反应：生成沉淀。
➢乙酰化反应：芳伯氨基经醋酐酰化 后（即乙酰化），在显微镜下观察， 都具有特殊的结晶形状，可做鉴别反 应。
与2号浊度标准液比较，均不得更浓。 • （2）氟：
• 限度：含氟量≥ 5.4％（理论5.95％） • 偏低原因：原料制备、副反应
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•（3）有关物质：HPLC法
• 限度：杂质A≤0.2%。其他单个杂质
≤0.5%。其他各杂质的和≤1.0%。 •（4）干燥失重：本品易吸收水分。
•计算公式如下：
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复方磺胺甲噁唑片含量测定
• 处方组成：
磺胺甲噁唑 400mg
甲氧苄啶测定 80mg
辅料
适量
• 测定方法：
双波长分光光度法
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第十七章合成抗菌药物的分析
• 双波长分光光度法(双波长等吸收法) 当光谱重叠时，在其光谱中选
择两波长，在选定的波长处，干扰 组分有相同的吸收；被测组分与干 扰组分的吸收有足够大的差别。则 两波长处吸光度的差值与被测组份 的浓度成正比。
磺 胺 嘧 啶 含 量 测 定
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•
• 取供试品约0.5 g，精密称定，置烧杯中， 加水40 mL与盐酸溶液(1+2)15 mL，然后置于 电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g， 插入铂-铂电极后，将滴定管的尖端插入液面 下约2/3处，用亚硝酸钠液滴定液迅速滴定， 随滴随搅拌。至近终点时，将滴定管的尖端提 出液面，用少量的水淋洗，将洗液并人溶液中， 继续缓缓滴定，直到电流计指针突然偏转，并 不再回复，即为滴定终点（永停法）。每1mL 的亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于25.03 mg 的C10H10N4O2S。