第2章_毒理学基本概念

剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。 相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性 越大。 衡量毒物毒性大小的指标是剂量。
毒性的高低是相对的，因为几乎所有的物质 都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条 件下，才能引起机体损伤。
4
在自然界中，物质的毒性同有益性一样，都
是同剂量紧密相联系，离开剂量便无法讨论其有
18
代偿能力


通俗地讲代偿即是身体器官对某些损伤能够自 身调节，有自动修复或恢复的可能，在代偿期 一般不必必须通过药药等治疗手段。 正常机体器官或组织为了适应非正常的生理状 况而发生功能和结构增强的变化。

如： 人有两个肾脏，切除一个，另外一个要担负起原来 两个的工作，就变大了，这就是代偿作用。
可逆毒性（reversible toxicity）：指停止接触 毒物后，毒性作用可逐渐消退。

机体接触外源化学物的浓度愈低，时间愈短，造成的 损伤愈轻，则脱离接触后其毒性作用消失得就愈快。

不可逆毒性（irreversible toxicity） ：指停止 接触毒物后，毒性作用继续存在，甚至损害可进 一步发展。高剂量、长时间接触引起，中枢神经 系统损伤、致畸、致癌作用一般为不可逆损伤
如，某起食物中毒，食用该食物的100人中，80人呕吐、腹泻， 5人中毒死亡，则该食物中毒的中毒发生率为85%，死亡率5%。 32 此百分率为反应。
三、剂量效应关系和剂量反应关系
剂量－量反应关系 （graded dose-response relationship）

表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间 的关系。

如接触具有腐蚀性的酸碱所造成的皮肤损伤， 吸入刺激性气体（如二氧化硫）引起的呼吸道 损伤等。

全身毒性作用(systemic toxic effect)是指 外源化学物被机体吸收通过血液循环分布 至靶器官或全身后所产生的损害作用，

例如氢氰酸引起机体的全身性缺氧。
14
按毒作用损伤的恢复情况分：

25
生物标志(biomarker，biological marker)


生物标志指外源化合物通过生物学屏障并进 入组织或体液后，对改外源化合物活期生物学 后果的测定指标。 可分为：

暴露生物标志 效应生物标志 易感性生物标志
生物标志物动态观察可及时发现有毒作业 者的不良反应，已广泛用作健康监护指标
例如对骨骼肌松弛药司可林特异质反应是由于先天性血浆胆 碱酯酶缺乏所致 。
16
按毒作用的性质分类


一般毒性（general toxicity)：指化学物在一定 的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的 接触方式可能产生的某些毒作用 特殊毒性（specific toxicity) 指接触化学物质 后引起的不同于一般毒作用规律或引起特殊病 理改变的毒作用。

血流的外源化学物的量。

靶器官剂量（target organ dose）又生物有效剂量是发生 损坏作用部位的外源化学物和或其代谢产物的剂量。 暴露剂量通常采用每公斤体重摄取的毫克数 （mg/kg）来表示。或环境中的浓度 mg/m3 空气、mg/L水等。
31
二、效应和反应


效应(effect)：是量反应，指暴露一定剂量外源化学物后所 引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。 此种变化的程度可用计量单位来表示，例如毫克、单位 等。 如：机体接触苯后单位容积血液中白细胞数减 反应(response) ：是质反应，指暴露某一化学物的群体中 出现某种效应的个体在群体中所占比率， 少了X个/mm3 一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。 没有强度的差别，不能以具体的数值表示，其观察结果只能 以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来 表示。
许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同 一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机 制可能不同。 如脑、甲状腺、肾脏分别是甲基汞、 碘化物、镉的靶器官。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因。
靶器官的组织细胞内可能存在着该毒物分子的特异作用部 位——受体。如果毒物以代谢活化形式起作用，则该器官 24 也可能具有较高活性的代谢活化酶
7
选择性毒性的原因


物种和细胞学的差异 不同生物或组织器官对外源性化合物或其代谢产物 的蓄积能力不同 不同生物或组织器官对外源性化合物在生物体内的 转化能力不同


磺胺对细菌有选择毒性 小鼠对黄曲霉毒素B1的致癌性有一定的抵抗能力
甲醇致盲

不同生物或组织器官对外源性化合物所造成损害的 修复能力不同

铅接触者出现神经传导速度减慢， 低浓度苯可改变红细胞膜脂流动性等
28
易感性标志：


是关于个体对外源化学物的生物易感性 的指标，即反映机体先天具有或后天获 得的对接触外源性物质产生反应能力的 指标。 如某些疾病高发人群与相关基因多态性 或某些遗传缺陷有关
易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护 高危人群。



靶器官、效应器官、蓄积器官




例如，有机磷酸酯农药作用于神经系统，会抑制胆碱 酯酶活，造成胆碱能神经突触处乙酰胆碱蓄积，结果 表现为瞳孔缩小、流涎、肌束颤动等。 因此，有机磷酸酯农药的靶器官是神经系，而效应器 官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。 靶器官也不同于蓄积器官。蓄积器官是毒物在体内的 蓄积部位。毒物在蓄积器官内的浓度高于其他器官， 但对蓄积器官并不一定显示毒作用。 如 DDT等氯化烃类农药的靶器官虽是中枢神经系统 和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。
第二章 毒理学基本概念
（Basic Toxicology Terminology)
1
第一节 毒物、毒性和毒作用

1、毒物
食盐 蛇毒 肉毒梭状芽孢杆菌毒素 砒霜（三氧化二砷） 人参
ห้องสมุดไป่ตู้
毒物与非毒物之间并无绝对界 限，这是一个相对的概念。

The dose makes the poison

例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆 的，神经系统的损伤多是不可逆的。
15
个体差异分：


过敏性反应： 过敏反应也称变态反应或超敏反应，是机体对 外源化学物产生的一种病理性免疫反应。如花 粉过敏、芒果皮炎等。 特异体质反应： 特异体质反应通常是指机体对外源化学物的一 种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺 陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应 性。
甲醇对视神经和视网膜有特殊的选择作用，在眼房水和玻璃 体液内的甲醇经过醇脱氢酶的作用，转化为甲醛，抑制视网 例如，化合物N-甲基脲主要诱发大鼠产生脑部 膜氧化磷酸化过程，使不能合成ATP，细胞发生变性,致使视 肿瘤，在肝脏未发现。这是因为肝脏能有效地 网膜和视神经病变，引起视神经萎缩，最终导致双目失明。 将DNA和分子中形成的O6-烷基-鸟嘌呤进行酶 8 解，而脑组织中却不存在这种酶解作用

剂量－质反应关系 （quantal dose-response relationship）
表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间 的关系。 剂量－量反应关系和剂量－质反应关系统称为剂量－ 反应关系，是毒理学的重要概念。在毒理学研究中， 剂量－反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间 存在因果关系的证据。

毒效应谱：是指机体接触外源化学物后， 由于化学物的性质和剂量不同，引起机体 多种变化。
22
外源性化学物的毒效应谱表现为：
死亡 临床中毒
亚临床改变 意义不明的生理生化改变
机体对外源性化合物的负荷增加
23
靶器官

靶器官 (target organ)：

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该 物质的靶器官。
2


正如帕拉塞尔苏斯所说的：“所有物质都是毒 物，非毒物是不存在的，只是剂量大小区分是 毒物还是药物 世界上没有无毒的物质，只有无毒的使用方法 毒物：是指在较低的剂量下可导致生物体损 伤的物质。

在日常接触途径和剂量下即能对机 体产生损害作用的化学物
3
2.毒性（toxicity）

毒性：指物质能引起生物体有害作用的固有能力。
一般一种外源化合物的毒效应可能同时涉及上 述几种分类。
17

5 损害作用与非损害作用
损害作用：外源物对机体的损害作用是指影响生物体 行为的生物学改变，功能絮乱或病理损害，或降低生物 体对外界环境应激的反应能力。 在外源化合物对机体的非损害作用中，机体发生的生 物学变化应在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对 其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 损害作用与非损害作用都属于生物学作用，后者经过 量变达到某一水平后发生质变而转变为前者。
26
暴露生物标志



暴露生物标志是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化合 物及其代谢产物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量 或靶剂量的指标，提供关于暴露与外源化合物的信息。 包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。 体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含 量，即内剂量或靶剂量。
例如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、 镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。
10
4 毒效应

毒效应：物质对生物体健康所引起的有害作用 总称为毒作用或毒效应。 例如 痉挛，致畸，致癌，致死等效应。

11
毒作用及其分类

毒作用的分类：



速发或迟发性作用 局部与全身作用 可逆与不可逆作用 过敏性反应 特异体质反应
12
按毒作用发生时间分：

速发或迟发性作用：
─
─ ─
─
速发性毒作用(immediate effect) 是指某些外源 化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性 作用。 如煤气中毒 迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次 接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的 毒性作用。 如致癌物的毒性
13
按毒作用发生的部位分类：

局部毒性作用(local toxic effect)是指某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的损 害作用。

生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组 织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。
例如致癌物与ＤＮＡ形成的加合物，及一些毒物与蛋白 质形成的加合物，这种加合物的形成预示着毒效应的开 始，是外源物质的生物有效剂量
27
效应标志（biomarker

of effect )

指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变 的指标，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其 代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 包括反映早期生物效应、结构和或功能改变及疾 病三类标志物。
19
20
如何判别损害作用和非损害作用
1.与正常值或参比值(reference effect) 比较，超过x2s可判定为有害作用。 2. 处理组与对照组比较，如有统计学 差异(如p0.05或p0.01)则判断为有害 作用。
21
6 毒效应谱 （spectrum of toxic effect)
毒有害或有益性。 例如硒
5
影响毒性的因素：

① ② ③
剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此 之外，还要考虑到： 与机体接触的方式、途径 接触时间、速率和频率 物质本身的化学性质和物理性质
6
选择性毒性
在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性 具有一定的选择性。

一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对 其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物 体内某一组织器官产生毒性， 而对其他组织 器官没有毒性作用。
29

第二节 剂量、剂量-反应关系
30
一、剂量（dose）
是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。

暴露剂量(exposure dose) 又称外剂量是指外源化学物与机 体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接 触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量，是指经吸收进入到
3.中毒

中毒：指机体受到毒物作用而引起功能性 或器质性改变后出现的疾病状态。
食物中毒的定义

指摄入了还有生物性、化学性有毒有害物质的 食品或把有毒有害物质当作食品摄入后所出现 的非传染性（不属于传染病）急性、亚急性疾 病。
9
中毒的类型

根据病变发生发展的快慢，可区分为



急性中毒：指短时间内一次或多次接触化学物后， 在短时间内出现的毒效应 慢性中毒：指长期、甚至终生接触小剂量化学物 缓慢产生的毒作用 在慢性中毒过程中有时可出现急性发作