浅谈白化病的遗传研究

浅谈白化病的遗传研究

东北师范大学生命科学学院09级生物科学类张邦蛟1254409007 130024

摘要：白化病(albinism)是由黑色素(melanin)合成相关基因突变导致黑色素沉着减少或缺失引起的一类遗传性疾病的总称。根据临床表现涉及的组织、器官、系统的复杂程度,白化病分为非综合征白化病和综合征性白化病两大类,每一类包括若干病种,而有些病种又可根据基因座的不同区分为若干型,各型都存在一定程度的等位基因遗传异质性。本文主要简单介绍白化病的遗传研究，并以眼皮肤白化病为例从遗传机理、遗传特征、检测和治疗手段以及遗传咨询等方面对白化病进行简要的论述。

关键词：白化病；OCA；产前诊断

根据临床表现涉及组织器官的复杂程度,遗传学上常将白化病(albinism)分为两大类,即非综合征性(nonsyndrom-ic)白化病和综合征性(syneromic)白化病。非综合征性白化病进一步依据临床表现涉及的器官不同,分为仅有眼色素缺乏和相应症状的眼白化病(ocular albinism,OA)及眼、皮肤和毛发均有色素缺乏的眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism,OCA)两种。眼皮肤白化病以前曾被称为全身性白化病或泛发性白化病。4个不同的常染色体基因发生突变,均导致该病发生,由此进一步将OCA分为4型(OCA1~OCA4),(见表1);综合征性白化病一般都有一定程度的OCA表型,又有其他系统的明显异常,称为白化病相关综合征(见图1)。也有学者将白化病分为眼皮肤白化病和眼白化病两类,各种综合征性白化病不归入白化病范畴。

1．白化病的遗传机理

1.1 OA OA呈X连锁隐性遗传,是所有已知白化病各型中惟一的一种与性染色体连锁的类型。临床表现仅发生在眼部发病率约为1/60 000。OA1基因位于Xp22,长约40 kb,有9个外显子,编码404个氨基酸残基构成的蛋白质。

1.2 OCA酪氨酸酶基因( tyrosinasegene, TYR)、P基因、酪氨酸酶相关蛋白-1基因( tyrosinase related protein-1gene)和膜相关转运蛋白基因(membraneassociated

transporter protein, MATP)突变都可导致OCA的发生,由此将OCA进一步区分为4型,即OCA1-OCA4。

1.2.1TYR基因与OCA1 眼皮肤白化病Ⅰ型(OCA1)由酪氨酸酶( tyrosinase)基因异常引起,该基因定位于11q11-21,长度超过65 kb,包含5个外显子和4个内含子,编码由529个氨基酸残基构成的酪氨酸酶蛋白。

1.2.2 P基因与OCA2 OCA2是世界范围内常见的眼皮肤白化病类型,在非洲某些地区,发病率可达到1/3900。其致病基因P基因也称为OCA2基因,定位于15q11.2-12,全长250-600 kb,有24个外显子,其中外显子1为非翻译区,外显子19转录后被选择性剪切。

1.2.3 TYRP-1基因与OCA3 以前认为OCA3有两种相似的表型,即红色OCA( refous OCA, ROCA )和棕色OCA(brownOCA, BOCA)。近来有研究显示,BOCA可能是黑色人种中的OCA2。OCA3主要发生于黑色人种,在南非的发病率约为1/8500。TYRP-1基因定位于9p23,包含8个外显子和7个内含子,其中外显子1为非翻译区。

1.2.4MATP基因与OCA4 鉴于部分OCA患者并未检出以上基因的异常,有人早就推测还有其他基因座上的基因突变导致OCA的发生。2001年,首次确定膜相关转运蛋白(membrane- associated trans-porterprotein, MATP)基因为第4个OCA相关基因。MATP基因位于5p,其长度接近40 kb,有7个外显子,编码530个氨基酸残基构成的蛋白序列。

2．白化病的生化机理

2.1人类的眼皮肤白化病Ⅰ型 OCA1是由定位于11号染色体的酪氨酸酶(TYR)基因突变引起。酪氨酸酶是I型跨膜蛋白,为75KD的含铜糖蛋白酶。酪氨酸酶是黑素合成的限速酶,其在黑素合成过程中发挥酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶和DHI氧化酶的作用,且其催化活性需要适当的黑素小体腔内pH值。最近发现,人的酪氨酸酶还有DHICA氧化酶活性,但小鼠则没有。在非黑素细胞,通过增加胞内细胞器的pH值,酪氨酸酶可被转运至高尔基体,并最终进入黑素小体。故影响酪氨酸酶在黑素小体膜上定位和黑素小体腔内pH的因素,以及酪氨酸酶功能改变,均可导致色素合成障碍。

2.2眼皮肤白化病Ⅱ型 OCA2的致病基因是定位于15q11.2-12的P基因,表达产物P蛋白为110KD的非糖化蛋白,定位于黑素小体膜上,含有12个跨膜区域。溶酶体相关性细胞器被认为含有ATP驱动的氢泵以产生腔内的酸性环境,同时阴离子必须被转运到黑素小体的腔内。P 蛋白与一种已知的阴离子转运载体同源,它在黑素小体的酸化中起作用。Brilliant的实验提示, P蛋白转运阴离子以中和未成熟黑素小体中的高质子内容物。P蛋白的缺乏,引起腔内PH值或是膜电位改变,可能影响转运囊泡与前黑素小体的融合,导致它们的累积或是错误地导向溶酶体。P蛋白缺乏的小鼠黑素细胞同时缺乏TYR、TRP-1和P蛋白,提示P蛋白促进黑素小体其它相关蛋白的正确定位。

2.3眼皮肤白化病Ⅲ型 OCA3的致病基因是定位于9p23的TRP-1基因。TRP-1是Ⅰ型跨膜糖蛋白,由537个氨基酸残基组成,酪氨酸酶氨基末端的信号序列对于该酶的正确定位是必要的,突变导致的信号肽消失会引起酪氨酸酶的错误折叠以及迅速降解。酪氨酸酶胞液段的36个氨基酸如果缺失27-33个,会导致酶错误定位于细胞膜。TRP-1可能在酪氨酸酶活性的启动时起作用,小鼠的TRP-1有DHICA氧化酶活性,而人的没有。酪氨酸酶活性在TRP-1和TRP-2存在时更加稳定,表明TRP-1蛋白除了在黑色素合成中的酶催化作用外,也可能通过稳定酪氨酸酶来影响黑素合成。

3．白化病的临床表现

3.1眼部表现色素的缺失可导致患者虹膜颜色的改变,通常呈蓝色或灰色。虹膜的半透明使光线大量进入眼内,患者出现畏光,同时大量光线引发的散射造成患者注视困难。白化病患者视力一般会受到较大程度的影响,且视力低下不能通过佩戴眼镜和其他眼科治疗方法予以有效矫正。患者还可能出现水平或垂直方向眼球震颤。白化病患者黄斑发育受到影响,黄斑