第四章 心血管系统药

HC H2C
O O
NO2 NO2

Hale Waihona Puke Baidu

【作用与用途】 1.对各类型心绞痛均有效。 2.对急性心肌梗死不仅能减少耗氧量，尚有抗血小板聚集和粘附作 用，使坏死的心肌得以存活或使梗死面积缩小，但应限制用量，以免 过度降压而引起副作用。 3.用于心衰的治疗。 【不良反应及耐受性】 1.多数不良反应是其血管舒张作用所继发。如：皮肤发红、搏动性 头痛、眼内压升高、体位性低血压及晕厥。 2.剂量大加重心绞痛发作。 3.超剂量时还会引起高铁血红蛋白症。 4.连续用药后可出现耐受性，停药1～2周后，耐受性可消失。
（二）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）
典型药物 维拉帕米 Verapamil
CN H 3CO N H 3CO CH3 OCH 3
CH(CH3)2
化学名：5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二 甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈。又名：异搏定，戊脉安。 以其盐酸盐供药用。 为钙拮抗剂。临床用于心律失常及抗心绞痛。
H2C HC
O O
NO2 NO2
【抗心绞痛作用的机制】 H2C O NO2 1.减少心肌耗氧量 硝酸甘油使容量血管扩张，能降低前负荷，降低心室 舒张末期压力及容量。在较大剂量时也扩张小动脉而降低 后负荷，从而降低室壁肌张力及心肌氧耗量。 2.增加心肌供氧量 （1）硝酸甘油能明显舒张较大的心外膜血管及狭窄的 冠状血管以及侧枝血管，此作用在冠状动脉痉挛时更为明 显，而对阻力血管的舒张作用较弱。 （2）硝酸甘油能使冠状动脉血流量重新分配，能增加 心内膜下区的血液的灌流量。
一、抗心律失常药物分类 根据Vaughan Williams分类法将抗心律失常药物分为 四类 Ⅰ类：钠通道阻滞剂 Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂） Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞 剂） Ⅳ类：钙拮抗剂 有时又将Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类统称为离子通道阻滞剂 （Ion Channel Blockers）。
OCH 3
（三）苯并硫氮杂卓类(benzothiazepine derivatives) 典型药物 O 地尔硫卓 Diltiazem S
O N O N O

地尔硫卓分子中有两个手性碳原子，在四个立体异构 体中cis-d-异构体活性最大。 地尔硫卓为一种高选择性的钙通道阻滞剂，具有扩血 管作用，口服吸收快速完全，但首过效应较高，生物利用 度较低。临床用于心律失常、心绞痛、老年人高血压等。
三、β肾上腺素受体阻断药
典型药物 盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
O OH H NH CH3 CH3
· HCl


【药理作用】 1.普萘洛尔等β受体阻断药通过阻滞β受体，抑制心脏收缩，降低心 肌耗氧量，而缓解心绞痛。 2.能改善缺血区心肌的供血，非缺血区血管阻力相对增高，促使血 液向缺血区已舒张的阻力血管流动，从而增加缺血区的供血。 3.能减慢心率，使舒张期延长，从而冠脉的灌流时间延长，更有利 于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区。 4.能促进氧自血红蛋白的解离而增加全身组织包括心肌的供氧。
一、硝酸酯类及亚硝酸酯类 硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NO donors drugs），它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO 分子。一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环 化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量 降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流 量，缓解心绞痛症状。
四、钾通道阻滞剂
典型药物 盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride
I O C O O CH2 CH2 N I C2 H 5 HCl · C2 H 5
【作用机理】 阻滞Na+、K+通道。阻断α、β受体及T3、T4与其受体结合。降 低窦房节和浦氏纤维的自律性。抑制Na+、K+通道，阻断β有关。减 慢房室结和浦氏纤维的传导速度。心室大于心房作用。延长心房肌和 浦氏纤维的APD和ERP，与抑制K+、对抗T3、T4与受体结合有关。 松弛血管平滑肌、扩张冠状、降低外周阻力、降低心肌耗氧量，保护 缺血心肌。
第二节 抗心绞痛药
心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一， 是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。抗心绞痛药 物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血 栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。 抗心绞痛药物按照化学结构和作用机理分类，可分为 硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂和β-受体阻断剂等类型。
3.C17位上的内酯环是强心苷 的重要结构特征，由于来源不 同内酯环的结构有所差异，一 般植物来源的为五元环的α,β-不 饱和内酯（卡烯内酯， Cardenolide），动物来源的为 含两个双键的六元环（蟾二烯 羟酸内酯，Bufadienolide）。 C17位上的内酯环应取β构型。 4.强心苷的糖基多连接在甾 核的3-位羟基上，虽然糖苷基 部分不具有强心作用，但可影 响配糖基的药代动力学性质。
【作用机理】 1.正性肌力作用 2.减慢心率 3.对心肌电生理特性的影响 4.对肾脏的作用 【作用与用途】 治疗CHF是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包 炎者无效。 心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影 响。 心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。 【不良反应】 消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。神经系统症状：头痛、 眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。心脏毒性反应：各种类型的心 律失常。
盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride
CH3 NH CH3 O H3C N
· HCl · H2O
CH3
属ⅠB类抗心律失常药。 【作用机理】 在极低浓度时能减慢浦肯野纤维自律性，提高心室致 颤阈。治疗量时对浦肯野纤维传导无明显影响：（1）在 心肌缺血时传导明显减慢；（2）血K+降低时，促进K+外 流，引起超极化，可加速传导。大剂量时则减慢传导，甚 至出现完全传导阻滞。相对延长有效不应期，有利消除折 返激动，促进K+外流。
O N H O NO2 O O
【抗心绞痛作用】 1.抑制Ca2+内流，舒张冠状动脉，增加冠状动脉流量。 2.扩张外周血管减轻心脏负荷。 3.抑制心肌收缩性，减慢心率，降低心肌耗氧量。 4.可防止缺血心肌细胞钙离子超负荷，避免心肌坏死。 【作用与用途】 为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心绞痛。也用于治疗 高血压。
心血管药物是指作用 于心血管系统的药物。心、 脑血管疾病是国内、外最 常见的两种严重疾病，其 互为因果、密切相关，并 相互掩盖或依赖。心血管 疾病是危害人类健康的严 重疾病，是造成人类死亡 的主要原因之一。 本章根据药物的临床 用途分为强心药、抗心绞 痛药、抗心律失常药、抗 高血压药、降血脂药及抗 血栓药。
典型药物
奎尼丁 Quinidine 从金鸡那树皮中提取分离出的一种生物碱，常用其硫 酸盐。用于阵发性心动过速等。属ⅠA类抗心律失常药。
H2C=HC
H
HO H3CO H
N H
N
【作用机理】 抑制心肌细胞膜上Na+通道。降低自律性，减少异位起 搏细胞4相Na+内流。减慢传导、抑制O相Na+内流。延长 有效不应期，延长Na+通道失活后复活时间，延长ERP。 抗胆碱、阻断α 受体、大量抑制心脏和抑制Ca2+。 【作用与用途】 房颤、房扑复律治疗。转复和预防室上性、室性心动过 速。频发性室上性和室性早搏。 【不良反应】 金鸡纳反应：表现消化系统症状和神经系统症状。心血 管方面反应：尖端扭转型室性心动过速等。
【舒张血管的作用机制】 硝酸酯类药物作为前药在平滑肌细胞及血管内皮细胞 中被生物降解产生NO，通过NO拟内源性血管内皮舒张因 子而起作用。能激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP(环 腺苷酸)的含量，激活cGMP依赖性蛋白性激酶，降低胞浆 中Ca2+浓度，促使肌球蛋白轻链去磷酸化，而松弛血管 平滑肌。 H2C O NO2
二、钙拮抗剂 钙拮抗剂（Calcium antagonists）又称钙通道阻滞剂 (Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流， 导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降， 减少心肌做功量和耗氧量。
（一）二氢吡啶类
典型药物 硝苯地平 Nifedipine
第一节 强心药
强心药（Cardiac Agents）是一类加强心肌收缩力的 药物，又称正性肌力药。 一、强心苷类 强心苷是一种古老的药物，广泛存在于动物（蟾蜍毒） 和许多有毒的植物体内，例如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、 黄花夹竹桃等强心苷的含量较高。 强心苷种类较多，临床上应用的强心苷类药物主要有 洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、西地兰 （Digilanid C）等。
二、强心苷类药物的构效关系 1.强心苷类化学结构由糖苷 基和配糖基两部分组成。 2.强心苷类属于Na+, K+ATP酶抑制剂。强心苷类药物 与酶结合后，导致酶的构象变 化，适度影响酶的功能。因此 配糖基甾核的立体结构对于活 性影响较大，同时甾环上的5βH、3β-羟基与酶的结合是必要 的。
硝酸甘油 Nitroglycirin
H2C HC H2C

O O O
NO2 NO2 NO2
【理化性质】 淡黄色稠厚液体，低温易冻结。沸点145℃，微溶于水，溶于乙醇，乙醚， 丙酮。 【药理作用】 硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，以对血管平滑肌的作用最为明显。 1.对血管的作用 2.对心脏的作用
第三节 抗心律失常药
抗心律失常药（Antiarrhythmic drugs）是一类用于治疗心脏节律 紊乱的药物。随着对心脏电生理特 性以及抗心律失常药物作用机制的 了解，使心律失常的药物治疗有了 较大的进展。 心律失常是心动频率和节律的 异常，它可分为快速型与缓慢型二 类。缓慢型心律失常可用阿托品或 拟肾上腺素类药物治疗。快速型心 律失常比较复杂，它包括房性期前 收缩、房性心动过速、心房纤颤、 心房扑动、阵发性室上性心动过速、 室性早搏、室性心动快速及心室颤 动等。
典型药物 地高辛 Digoxin
CH3 H3C HO OH O H3C O OH O H3C O OH H O O H
O R H3C H OH R H
O
洋地黄毒苷 地高辛
R OH

【理化性质】 为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦。本品在吡啶 中易溶，在稀醇中微溶，在氯仿中极微溶解，在水或乙醚 中不溶。该品的熔点为235～245 ℃，熔融时同时分解。
第四章 心血管系统药
学习目标
知识目标 ★ 掌握辛伐他汀、硝酸甘油、硝苯地平、盐酸普鲁卡因胺、盐酸胺 碘酮等药物的化学结构、主要理化性质、作用及不良反应。 ★ 理解苯氧乙酸类降血脂药物的构效关系；抗高血压药物的作用机 理。 ★ 了解抗心率失常药物、抗高血压药物、抗心绞痛药物、降血脂药 物的分类及发展。 能力目标 ★ 能应用典型药物的理化性质解决该类药物的制剂、调配、贮存保 管问题。 ★ 能应用各类药物的构效关系说明临床常用药物的作用特点和临床 应用问题。 ★ 能判断高血压、抗血栓药结构特点与化学稳定性和毒副作用之间 的关系。
二、钠通道阻滞剂 钠通道阻滞剂（Sodium Channels antagonists）为Ⅰ类 抗心律失常药，根据作用程度的差异，Ⅰ类药物被细分为 ⅠA类、ⅠB类、ⅠC类等三种。 ⅠA类为适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。 例如：奎尼丁（Quinidine）、普鲁卡因胺（Procainamide） 等。 ⅠB类为轻度阻滞钠通道。例如：利多卡因(Lidocaine)、 妥卡胺(Tocainide)、美西律(Mexiletine)等。 ⅠC类为重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速 度。例如：氟卡尼（Flecainide）、普洛帕酮(Propafenone) 等。