【大学课件】特殊杂质的检查

酸钠定量反应,生成重氮盐,用永停法指示
反应终点
+
H
Ar-NHCOR+H2O
Ar-NH2+RCOOH
Ar-NH2+NaNO2+ 2HCl
Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O
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• 测定的主要条件
重氮化反应的速度受多种因素的影响,亚硝酸钠滴 定液及反应生成的重氮盐也不够稳定,。
(1)加适量溴化钾加快反应速度:在盐酸存在下,重氮化 反应历程为:
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CO2
[O]
H2N
COOH
H2N
O
O
检查方法 精密量取本品加乙醇稀释使成每1ml中 含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液,作为供试品溶液;另取 对氨基苯甲酸对照品,加乙醇制成每1ml中含30μg的 溶液,作为对照品溶液去上述两种溶液各10μl, 在硅 胶H薄层板上点样,用展开剂展开后用对二甲氨基苯 甲醛(2%对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml,加冰醋 酸5ml制成)喷雾显色.供试品溶液如显与对照品溶液 相应的杂质斑点, 其颜色与对照品溶液的主斑点比较, 不得更深.
Na2[Fe(CN)5H2O]+H2N
OH
Na2Fe(CN)5H2N
蓝色
OH+H2O
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检查方法 本品1.0g，加甲醇溶液（1 2） 20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液 1ml，摇匀放置30min；如显色，与对乙酰 氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50 μg用同一 方法制成的对照品比较，不得更深（0.005%）
应速度就快；反之亦反。
II. KBr 使重氮化反应加速的原理
HCl+KBr
KCl+HBr
HNO2+HBr NOBr+H2O （1）
若供试液中仅含HCl,则：
HNO2+HCl NOCl+H2O
（2）
（1）式的平衡常数比（2）式约大300倍，生
成NOBr量大的多从而加速了重氮化反应的进行。
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（2）加过量盐酸加速反应 因胺类药物的盐酸盐较其硫酸盐的溶解度大，
反应速度也较快，所以多采用盐酸。故量盐酸有利 于：1.重氮化反应速度加快；2.重氮盐在酸性溶液 中稳定；3.防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定 结果。
Ar-N2+Cl-+H2N-Ar Ar-N=N-NH-Ar+HCl 若酸度过大:可阻碍芳伯氨基的游离，影响重氮 化反应速度;还可使亚硝酸分解。所以加入盐酸量一 般按芳胺类药物与酸的摩尔比约为1：2.5~6。
NaNO2+HCl HNO2+NaCl
+-
NO Cl
HNO2+HCl
NOCl+H2O
Ar-NH2
Ar-NH-NO Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl-
慢
快
快
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注意：
I. 第一步反应的快慢与含芳伯氨基化合物
中芳伯氨基的游离程度有密切关系：
芳伯氨基的碱性较弱 在一定强度酸性溶液
中成盐比例较小 游离的芳伯氨基多 重氮化反
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③ 对氨基酚 本品在合成过程中，由于乙酰化不
完全或贮藏不当发生水解，均可引入对氨基酚。 其毒性较大并使本品产生色泽。利用对氨基酚在 碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化 合物，而对乙酰氨基酚无此反应的特点，与对照 品比较，进行限量检查。
Na2[Fe(NO)(CN)5]+H2O Na2[Fe(CN)5H2O]+NO
药典对本品“有关物质”项下检查，以对 氯
苯乙酰胺为对照品。
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检查方法 取本品的细粉，乙醚溶解后至 澄清，取上清液作为供试品溶液；另取含 对氯苯乙酰胺的乙醇溶液适量，用乙醚稀 释成每1ml中含50μg的溶液作为对照溶液。 在同一硅胶GF254薄层板上点样，展开后，置 紫外灯（254nm）下检视，供试品溶液如 显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较， 不得更大，更深。
得。
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① 乙醇溶液的澄清度与颜色
1. 对以下氨基酚的生产工艺中使用铁粉作为还
原剂，致使乙醇溶液产生浑浊。
2. 中间体对氨基酚的有色氧化产物，在乙醇中
显橙红色或棕色。
检查方法（目视比色法P40）
取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液应澄 清，无色；如遇1号浊度标准液比较，不得更浓； 如显色，与棕红色2号或橙红色2号标准比色液比 较，不得更深。
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采用硅胶H-CMC薄层色谱法检查 时,对氨基苯甲酸的最低检出量为0.01 μg.检查久贮变色的产品发现除主斑点 盐酸普鲁卡因和分解产物对氨基苯甲 酸外,还有一个杂质斑点,经和已知结构 物质对照,确证为苯胺,最低检出量为
0.01 μg
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五.含量测定
I. 亚硝酸钠滴定法
• 原理:芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝
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（3）温度（10-30℃）条件下滴定：通常温 度高重氮化反应速度快；但温度太高，可 使亚硝酸逸失，并可使重氮盐分解：
Ar-N+Cl-+H2O
Ar-OH+N2 +HCl
一般温度每升高10℃，重氮化反应速度加
快2.5倍，但重氮盐的分解速度相应加速2
对氨基酚对照溶液不稳定，应临用前新 鲜配制。
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（二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯 甲酸的检查。
普鲁卡因分子结构中有酯键，易发生水解反应。 其注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液PH 值、贮藏时间以及光线和金属离子等因素影响， 可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和2-二乙氨基 醇。其中对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温 加热，可进一步脱羧转化为苯胺，而苯胺又可被 氧化为有色物，使注射液变黄。已变黄注射液不 仅疗效下降，而且毒性增加。故药典中规定检查 水剂产物对氨基苯甲酸，其限度不得超过1.2%。
四、特殊杂质的检查
（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查。 （二）盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲 酸的检查。
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（一）对乙酰氨基酚中的特殊杂质 检查
• 对乙酰氨基酚的合成： 1. 以对硝基氯苯为原料，水解后制得对
硝基酚，经还原生成对氨基酚，再经 乙酰化后制得。
2.Baidu Nhomakorabea以酚为原料，经亚硝化及还原反应制
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目视比色法所用比色液系：
由比色用重铬酸钾液、比色用氯化钴液和比色 用硫酸铜液按一定比配成五种不同色调的贮备液， 再加不同量的水制成10个色号（详见P40）
② 有关物质 这些有机杂质主要包括中间体，
副产物及分解产物。例如：对氨基酚，对氯乙酰苯 胺，O-乙酰基对乙酰氨基酚，偶氮苯，氧化偶氮 苯，苯醌和醌亚胺等。