食品毒理学(致突变)

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直接致突变物（direct-acting mutagen)：
具有很高的化学活性，其原型就可引起生 物体突变的物质
间接致突变物（indirect-acting
mutagen)： 本身不能引起突变，必须在体内经过代谢 活化，才具有致突变性的物质
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第二节 化学毒物致突变的类型
☆从遗传学角度或突变角度分为：
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常将无着丝粒断片简称为断片，在下一 次细胞分裂时断片因无着丝粒，故不能 进入分裂的核中而滞留在细胞质中，称
为微核
如断片很小，小于染色单体宽度，则称 为微小体
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(3) 环状染色体：染色体 两臂各发生一次断裂， 其带有着丝粒的节段 的两断端连接形成一 个环时，称为环状染 色体 (4)易位(translocation)： 从某个染色体断下的 节段接到另一染色体 上称为易位
数目改变
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致突变作用机制 突变的后果：生殖细胞突变，体细胞突变 机体对致突变作用的影响 致突变试验
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第一节 概 述
5Leabharlann Baidu
遗传和变异


遗传：亲代能产生与自己相似的后代的现象叫做遗传。 即俗语所说的“种瓜得瓜，种豆得豆”。遗传是保持种 族特性的根本，但遗传的稳定性是相对的。 变异：亲代与子代之间、子代的个体之间，是绝对不会 完全相同的，总是或多或少地存在着差异，这样现象叫 变异。即俗语所说的“一母生九子，九子各不同”。变 异是生物体推陈出新的来源。 可遗传的变异（由遗传结构本身的变化引起的）—突变
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(一) 碱基臵换（base subsititution)
碱基臵换是某一碱基配对性能改变或脱 落而引起的突变，简而言之，就是不正 确的碱基取代了正确的碱基。 转换(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到 嘧啶的变化 颠换(transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶 到嘌呤的变化
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Transitions are more common than transversions
外源性化学物致突变作用
（Mutagenesis of Xenobiotics )
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【目的要求】

掌握致突变作用的概念和突变 的类型


熟悉致突变作用的后果
熟悉致突变作用评价方法 了解致突变作用的遗传学基础
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【内容】
基本概念：突变、遗传毒理学、致突变作
用、致突变物
致突变的类型：基因突变、畸变、染色体

基因突变 染色体畸变（染色体结构改变） 非整倍体和多倍体（染色体数目改变）
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也可以从机理角度分为：
对DNA为靶的损伤（包括基因突变、染
色体畸变）
不以DNA为靶的损伤(染色体数目改变）
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从损伤大小角度可分为：
不可用光学显微镜观察的：基因突变
可用光学显微镜观察的：染色体畸变
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染色体畸变的类型
(1) 裂隙和断裂：都是指染色体上狭窄 的非染色带 过去以带宽超过染色单体宽度为断 裂，不超过者为裂隙
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(2) 无着丝粒断片和缺失（deletion)
一个染色体发生一次或多次断裂而不 重接，并且这些已断裂的节段远远分 开，就会出现一个或多个无着丝粒断 片和一个缺失了部分染色质并带有着 丝粒的异常染色体，后者称为带着丝 粒断片
不可遗传的变异（由环境因素引起的变化）
6
孟德尔为现代遗传学奠定了基础
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孟德尔通过豌豆杂交实验，用抽象的遗传
因子来分析实验结果，揭示了单个性状遗
传的法则：
则： 。
和多个性状遗传的法
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基因与染色体 在孟德尔的成果获得承认后，生物界 都知道是遗传因子（即基因）决定了 生物性状的遗传。但是，基因究竟在 细胞内的什么地方？摩尔根以果蝇为 试验对象回答了这一问题，基因在染 色体上。
条或多条染色体
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整 倍 性 畸 变
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缺体是指缺少一对同源染色体，单体
或三体系指某一对同源染色体相应地 少或多一个，四体则指其比同源染色 体多一对；于是在染色体数目上相应 为2n-2、2n-1，2n+1和2n+2
人类中常见有三种三体：
（1）21-三体，即Down氏综合征； （2）18-三体，即Edward综合征 （3）13-三体，即Patau综合征。
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二、染色体畸变（染色体结构异常）
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染色体畸变（结构异常）（structural
chromosome aberration）：是指由于染 色体或染色单体断裂，造成染色体或染 色单体缺失或引起各种重排，从而出现 染色体结构异常
断裂剂：凡能引起染色体断裂的物质 断裂作用：染色体断裂的发生或过程
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(5) 插入和重复：当同一 对染色体中发生三处断 裂，带有两断端的断片 插入到另一臂或另一染 色体的断裂处重接起来， 称为插入
缺失
插入和重复
倒位
(6)倒位(inversion)：当某一染色体发生两次 断裂后，其中间节段倒转180再重接，称为倒 位
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染色体畸变（结构异常）是染色体或染色单 体断裂所致。 当断端不发生重接或虽重接而不在原处，即 可出现染色体畸变。
变而为氨基酸编码，结果产生过长 的肽链的现象
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（二）移码突变（frameshift mutation)
指发生一对或几对不等于 3 的倍数的碱
基减少或增加，以致从受损点开始碱基 序列完全改变，形成错误的密码，并转 译为不正常的氨基酸
由于碱基序列所形成的一系列三联体密
码子相互间并无标点符号，于是从受损 位点开始密码子的阅读框架完全改变
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从发生原因上，可分为：
自发突变(spontaneous mutation):是由
于普遍存在的未知因素作用下，在自 然条件下发生的突变。 如1909年摩尔根发现在红眼果蝇中有 白眼果蝇
特点：发生过程长、频率很低，与物
种进化有关
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诱发突变(induced mutation)：是指人
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错义突变
致死突变：发生在必需基因的重要氨基 酸位点上，将严重影响蛋白质功能
渗漏突变：突变的产物仍有部分活性， 表现型介于突变型与野生型之间 中性突变：突变不影响或基本不影响蛋 白质的功能，性状改变不明显
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无义突变
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“终止密码突变”
链终止突变：指无义突变使肽链过
早终止
延长突变：指如果终止密码子因突
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A 腺嘌呤
G 鸟嘌呤
T 胸腺嘧啶
C 胞嘧啶
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DNA的半保留复制
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DNA遗传信息的转录和翻译
编码链 3’端
转录
信使RNA
5’端
翻译
氨基酸链
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5’端
3’端
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一、基本概念
突变（mutation)：是指遗传物质本身的
变化及其引起的可遗传的变异。 因为这种变化起源于基因和染色体，因此， 是可遗传的变异 1901年De Vries 首次提出突变这一术语
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遗传毒性(genotoxicity）：遗传毒性是指对基因组的 损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突变性及 其他各种不同效应。 遗传毒物（genotoxic agent)：具有遗传毒性的化学 物质称为遗传毒物。 遗传毒性和致突变性既有联系又有区别。遗传毒性 包括但不限于致突变性，前者更偏重于对作用机制 的描述，包含的范围更宽泛；后者偏重于对作用后 果的描述，遗传毒性的效应可能转变（固定）为突 变，也可能被修复或表现为其他后果。因此，在实 际运用中两者经常被混淆。 致突变物能引起遗传物质的改变，具有遗传毒性， 属于遗传毒物。
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染色体数目异常的基本类型
类型 公式 染色体组 整倍体 n (ABCD) 单倍体 2n (ABCD) (ABCD) 二倍体 3n (ABCD) (ABCD) (ABCD) 三倍体 4n (ABCD) (ABCD) (ABCD) (ABCD) 四倍体 非整倍体 2n-1 (ABCD) (ABC) 单体 2n+1 (ABCD) (ABCD) (A) 三体 2n+2 (ABCD) (ABCD) (AA) 四体 2n+1+1 (ABCD) (ABCD) (AB) 双三体 2n-2 (ABC) (ABC) 缺体 注：A、B、C、D代表非同源染色体
为地造成突变。 如太空育种
特点：发生过程短、频率高，既可被
人类利用，也可能对人类产生危害
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突变研究简史
年份 1904 事 件 作者 发现X射线可以改变生殖细 De Vries 胞的遗传物质 用X射线照射发现可以引起 Muller 基因突变 发现芥子气可诱发基因突变 Averbach & Robson 和染色体畸变 用X射线可诱发小鼠突变
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染色体分裂过程异常是产生非整倍体和多
倍体的原因！
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非 整 倍 性 畸 变
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第三节 化学毒物致突变作用的 机制及后果
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一、引起突变的DNA变化(以DNA为靶 的损伤机制) （一）碱基损伤
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染色体畸变又可分为
染色体型畸变（chromosome-type
aberrations)：指染色体中两条染色单 体同一位点受损后所产生的结构异常
染色单体型畸变（chromatid-type
aberrations)：指畸变涉及复制后的染 色体中两条染色单体中的一条
产生何种畸变取决于损伤发生在染色体复 制前还是复制后。
1927年，Muller推测体细胞突变可致癌，直 到60年代，人们才认识到致突变作用和其他遗 传毒性可能给生物体带来各种各样的健康危害， 随之产生了一门新学科：
遗传毒理学(genetic toxicology)：研究化
学性和放射性物质的致突变作用以及人 类接触致突变物可能引起的健康效应的 科学
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三、非整倍体和多倍体（染色体数目异常）
动物正常体细胞染色体数目2n为标准，为二倍体，又 称双体（disomy）。
Normal human Karyotype:46,XY
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染色体数目异常可能表现为：
整倍性畸变：可能出现单倍体、三倍体
或四倍体。超过二倍体的整倍性畸变也 统称为多倍体。
非整倍性畸变：系指比二倍体多或少一
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碱基臵换突变的后果
同义突变(synonymous mutation)：指没有
改变基因产物氨基酸序列的改变（无影响）
错义突变(missense mutation)：指碱基序列
的改变引起了产物氨基酸序列的改变（严 重程度不等）

无义突变(nonsense mutation)：指某个碱基 的改变使代表某个氨基酸的密码子变为蛋 白质合成的终止密码子，导致多肽链在成 熟之前终止合成的改变（常比较严重）
1927
1943 1951
1966
1969
化学物可诱发小鼠突变
成立国际环境诱变剂学会
Russed
Guttanach
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致突变作用（mutagenesis)：是指外来因 素特别是化学因子引起细胞核中的遗传物 质发生改变的能力，而且此种改变可随同 细胞分裂过程而传递。 致突变物(mutagen)：凡能引起生物体遗 传物质发生改变的化学物质或任何环境因 子，又称诱变剂。
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摩尔根(Morgan)以黑腹 果蝇为材料所进行的一 系列实验，导致了遗传 学的许多重大发现。由 于在染色体遗传理论上 的贡献，摩尔根于1933 年获诺贝尔医学和生理 学奖，这是遗传学领域 的第一个诺贝尔奖。
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摩尔根在《基因论》中绘制了果蝇 基因位臵图，首次完成了当时最新的基 因概念的描述：
（染色体结构改变）、非整倍体和多倍 体（染色体数目改变）
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一、基因突变
基因突变（genetic mutation)：是指基
因在结构上发生了碱基对组成和排列 序列的改变（point mutation) 可分为碱基臵换和移码突变两种类型
突变基因：基因内存在突变的基因
野生型基因：没有发生突变的基因
基因是在染色体上呈线性排列的遗传 单位，它不仅是决定性状的功能单位， 也是一个突变单位和交换单位。
至此，人们对基因概念的理解更加 具体和丰富了。
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摩尔根果蝇遗传实验具有划时代意义
◆人类第一次把基因与染色体联系起 来，认为基因是一种物质，是染色体上 的一个特定的区段。 ◆确立并发展了染色体的遗传理论。
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移码突变的结果：严重
使读码框架改变，从原始损伤的密码子
开始一直到信息末端的氨基酸序列完全 改变
若其中某一点形成无义密码，则产生一
个无功能的肽链片段
移码产生严重的大范围的错义或无义密
码，较易成为致死性突变
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注意：
如果减少或增加碱基对刚好是3对，则
基因产物的肽链中仅减少或增加一个 氨基酸，其后果与碱基臵换相似，与 移码突变不一样，不包括在移码突变 范畴，称为密码子的缺失或插入。