青蒿素
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天然产物—青蒿素
.
一、简介
青蒿素类抗疟药，是我国用举国之力研制成功 的全球唯一的治疗疟疾特效药，被称为“中国的第五 大发明”。2011年9月，青蒿素的主要研发者之一— 屠呦呦获得拉斯克临床医学奖。
青蒿素研究的背景：上世纪60年代中期，越南 战争中，抗氯喹的恶性疟疾在越南终年流行，致使 越美两方因疟疾减员严重，美国花重金筛选新抗疟 药物，越南则求助于中国，因此，国务院专门成立 “5.23”办公室，要求寻找能够替代氯喹治疗疟疾 的新药。
2、在吡啶中用酸酐或酰氯做成酰化还原青蒿素, 如青蒿琥珀酰酯;
3、在吡啶中与氯甲酸作用生成甲酰化还原青蒿素。
.
1、蒿甲醚
化学名称：12-B-甲基二氢青蒿素
分子式：C16H5O5
分子量：298.38
结构式如下图，其抗疟作用为青蒿素的10至20倍，目
前其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主要含蒿甲醚的
无色或淡黄色澄清灭菌油溶液。
由于萜类化合物的生物合成途径非常复 杂，因而对于青蒿素 这一类低含量的复杂 分子的生物合成研究就更具复杂性。倍半萜 内酯合成的限速步骤，一个是环化和折叠成 倍半萜母核的过程，另一个为形成含过氧桥 的双倍半萜内酯过程。从Akhila等通过放射 性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行 了研究，认为青蒿素的生物合成途径如下图 所示:
也有一定的关系
.
14
CH3 3 2H
H
H 3C
4O
10 1
9
15
O O
6 7
8
5
H
O
12
11
C 1
H 3
3
O
三、青蒿素的化学合成
因为青蒿素的分子式由过氧基团组成的一个缩 酮内酯。经反合成分析，烯醇甲醚与酮酸甲酯是 合成的关键化合物，利用光氧化反应可把过氧基 引入七元环放入C6位，这是合成中的关键反应：
.
内（R）—香草醛出发的全合成
.
.
合成步骤条件：
合成过程的最后，在甲醇溶液中以四碘四氯荧光素 （rose bengal）为光敏剂，在-78度和高压汞灯下通氧， 接着用酸处理生成捕获化合物。它用酸处理经分子内醇 酮和醇醛缩合并内酯化即得目标产物—青蒿素。最后 两步产率为28%
.
四、青蒿素的生物合成
分子量：281.33
14
CH3 3 2H
H
H Baidu NhomakorabeaC
4O
10 1
9
15
O O
6 7
8
5
H
O
12
11
C 1
H 3
3
O
.
• 理化性质：无色针状晶体，味苦,在丙酮、 氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、 乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶
• 熔点：156-157℃
• 结构特点：含过氧基团的倍半萜内酯
• 抗疟活性：过氧基团、C—O键的交替排列
.
中国于1969年开始研究抗疟药
历经380多次鼠虐筛选
1971年10月青蒿素筛选成功
1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为 “青蒿素”对鼠虐、猴虐的原虫抑制率达到100%
经临床研究取得与实验室一致的结果
1973年抗疟新药青蒿素由此诞生
.
二、基本性质
• 通用名称：青蒿素 • 分子式：C15H22O5 • 结构式：如右图
H 3C
H CH3
O
H
OO
H
CH3
OCH3
.
2、蒿乙醚
分子式：C17H27O5
分子量：311.40
结构图如下，其抗疟作用稍逊于蒿甲醚。且蒿乙醚的生
产不如蒿甲醚更经济实用。
H CH3
H 3C
O
H
O
O
H
CH3 O C H2C H 3
.
3、双氢青蒿素
分子式：C15H4O5
分子量：284.3
结构式如下；比青蒿素有更强的抗疟作用，它由青蒿
素经硼氢化钾还原而获得。
H CH3
H 3C
O
H
O
O
H
CH3 HO
.
六、前景
青蒿素类药物成分复杂，目前国内外对青蒿 素类药物化学成分的研究已很多，抗肿瘤作用 机制的研究也有一定的进展，但是对于其药效 物质，尤其是具有抗肿瘤作用的有效成分仍缺 乏系统深入的研究。
.
谢谢！
.
.
.
.
五、青蒿素类衍生物的发展
青蒿素由于存在近期复燃性高，所以需要对其结 构进行改造，以期在保持青蒿素优良药理作用基础上 开发新药，进一步改善和提高药效。现合成的青蒿素 衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氧青蒿素等客 服了青蒿素复燃率高的弊病。
由青蒿素制得的多种衍生物的方法：
1、在BF3-EtO2催化下,生成烷化还原青蒿素,如蒿 甲醚、蒿乙醚;
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一、简介
青蒿素类抗疟药，是我国用举国之力研制成功 的全球唯一的治疗疟疾特效药，被称为“中国的第五 大发明”。2011年9月，青蒿素的主要研发者之一— 屠呦呦获得拉斯克临床医学奖。
青蒿素研究的背景：上世纪60年代中期，越南 战争中，抗氯喹的恶性疟疾在越南终年流行，致使 越美两方因疟疾减员严重，美国花重金筛选新抗疟 药物，越南则求助于中国，因此，国务院专门成立 “5.23”办公室，要求寻找能够替代氯喹治疗疟疾 的新药。
2、在吡啶中用酸酐或酰氯做成酰化还原青蒿素, 如青蒿琥珀酰酯;
3、在吡啶中与氯甲酸作用生成甲酰化还原青蒿素。
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1、蒿甲醚
化学名称：12-B-甲基二氢青蒿素
分子式：C16H5O5
分子量：298.38
结构式如下图，其抗疟作用为青蒿素的10至20倍，目
前其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主要含蒿甲醚的
无色或淡黄色澄清灭菌油溶液。
由于萜类化合物的生物合成途径非常复 杂，因而对于青蒿素 这一类低含量的复杂 分子的生物合成研究就更具复杂性。倍半萜 内酯合成的限速步骤，一个是环化和折叠成 倍半萜母核的过程，另一个为形成含过氧桥 的双倍半萜内酯过程。从Akhila等通过放射 性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行 了研究，认为青蒿素的生物合成途径如下图 所示:
也有一定的关系
.
14
CH3 3 2H
H
H 3C
4O
10 1
9
15
O O
6 7
8
5
H
O
12
11
C 1
H 3
3
O
三、青蒿素的化学合成
因为青蒿素的分子式由过氧基团组成的一个缩 酮内酯。经反合成分析，烯醇甲醚与酮酸甲酯是 合成的关键化合物，利用光氧化反应可把过氧基 引入七元环放入C6位，这是合成中的关键反应：
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内（R）—香草醛出发的全合成
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合成步骤条件：
合成过程的最后，在甲醇溶液中以四碘四氯荧光素 （rose bengal）为光敏剂，在-78度和高压汞灯下通氧， 接着用酸处理生成捕获化合物。它用酸处理经分子内醇 酮和醇醛缩合并内酯化即得目标产物—青蒿素。最后 两步产率为28%
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四、青蒿素的生物合成
分子量：281.33
14
CH3 3 2H
H
H Baidu NhomakorabeaC
4O
10 1
9
15
O O
6 7
8
5
H
O
12
11
C 1
H 3
3
O
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• 理化性质：无色针状晶体，味苦,在丙酮、 氯仿、苯及冰醋酸中易溶，在乙醇和甲醇、 乙醚及石油醚中可溶解，在水中几乎不溶
• 熔点：156-157℃
• 结构特点：含过氧基团的倍半萜内酯
• 抗疟活性：过氧基团、C—O键的交替排列
.
中国于1969年开始研究抗疟药
历经380多次鼠虐筛选
1971年10月青蒿素筛选成功
1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为 “青蒿素”对鼠虐、猴虐的原虫抑制率达到100%
经临床研究取得与实验室一致的结果
1973年抗疟新药青蒿素由此诞生
.
二、基本性质
• 通用名称：青蒿素 • 分子式：C15H22O5 • 结构式：如右图
H 3C
H CH3
O
H
OO
H
CH3
OCH3
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2、蒿乙醚
分子式：C17H27O5
分子量：311.40
结构图如下，其抗疟作用稍逊于蒿甲醚。且蒿乙醚的生
产不如蒿甲醚更经济实用。
H CH3
H 3C
O
H
O
O
H
CH3 O C H2C H 3
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3、双氢青蒿素
分子式：C15H4O5
分子量：284.3
结构式如下；比青蒿素有更强的抗疟作用，它由青蒿
素经硼氢化钾还原而获得。
H CH3
H 3C
O
H
O
O
H
CH3 HO
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六、前景
青蒿素类药物成分复杂，目前国内外对青蒿 素类药物化学成分的研究已很多，抗肿瘤作用 机制的研究也有一定的进展，但是对于其药效 物质，尤其是具有抗肿瘤作用的有效成分仍缺 乏系统深入的研究。
.
谢谢！
.
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五、青蒿素类衍生物的发展
青蒿素由于存在近期复燃性高，所以需要对其结 构进行改造，以期在保持青蒿素优良药理作用基础上 开发新药，进一步改善和提高药效。现合成的青蒿素 衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氧青蒿素等客 服了青蒿素复燃率高的弊病。
由青蒿素制得的多种衍生物的方法：
1、在BF3-EtO2催化下,生成烷化还原青蒿素,如蒿 甲醚、蒿乙醚;