临床试验中的风险控制策略概要

案例分析
案例分析
例如，辉瑞研发的新药Torcetrapib(磷脂转移蛋白抑制剂 )，尽管 血脂情况明显改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心 血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%。 磺脲类药物可降低糖化血红蛋白，但增加心肌梗死的风险。 如果将高密度脂蛋白或糖化血红蛋白作为替代终点，就会误以为这 两种药物疗效非常好。 同样，抗癌药物对肿瘤大小的影响并不总预示着可增加整体生存率， 因为也可能由于其不良反应而降低患者生存率。 因此，长期有效性、长期安全性、长期经济性和长期依从性是我们 必须思考和重视的问题。
临床试验的风险及控制策略
广州博济医药生物技术股份有限公司 王廷春 博士 电话：13808896185 邮箱：boji588@163.com
临床试验
临床试验的风险 临床试验中的风险控制策略 CDE在风险控制中的实践 CRO公司在风险控制中的作用
临床试验
临床试验
概
念
临床试验是指任何在人体（健康志愿者或患 者）进行的药物系统性研究，目的是为了证 实或揭示试验药物的作用、不良反应和/或 试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而 确定试验药物的疗效与安全性。
药品安全≠零风险 临床试验阶段的药物风险更高、未知
临床试验的风险
受试者的风险
承受药物不良反应的风险 延误疾病治疗的风险
1. 试验药物未获得预期疗效
2. 安慰剂对照
临床试验的风险
受试者的风险
投入更多时间、精力的风险 试验终止的风险 试验结束后不能继续治疗的风险
临床试验的风险
申办者的风险
试验设计
试验方案的科学性
安全性评价指标
通过对各项观察指标的严格的检查，观察试验过程中受试 者身体发生的变化，可及早发现不良反应而做出相应的处理。
倘若，检查周期设计不合理，待到受试者出现严重不良反 应时才发现问题，即不符合伦理要求，也是对患者安全的忽视。
案例分析
案例分析
事由：怀孕 一名女性受试者参加I期临床试验之前全面体检合格，妊娠试验阴 性，入组前复测妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。 按SAE流程汇报至SFDA。
研究者培训
试验执行
通过监查和稽查,确保临床数据：
真实、可信
坚决杜绝研究过程中因追求经济利益而弄虚作假， 倘若上市后才发现问题，对患者的安全造成影响，药企 将遭受巨大的经济损失。 杜绝不负责任的研究方法：回忆式记录，交由没有 经验的学生完成等。特别是安慰剂对照更应该小心。
试验执行
通过监查和稽查,确保临床数据：
在充分风险评估的基础上，制定针对性的风 险控制策略，更好地进行风险的干预，保证风险 消减和控制风险的程度和范围。 并评估策略执行 的有效性；
风险评估
进一步评估获益/风险比。 根据评估结果， 决定是否开展临床试验。

已知风险
获益
未知Baidu Nhomakorabea潜在风险
法规保障

全球: 《纽伦堡原则》、《赫尔辛基宣言》 人用药物注册技术要求国际协调会议 《药物临 床试验质量管理规范》 （简称ICHG C P）
试验执行
严格按照GCP标准 建立规范的临床试验SOP 确保试验按方案执行
试验执行
知情同意书必须符合“完全告知”原 则。
知情同意书
知情同意书不应包含要求或暗示受试 者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须 举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免 费医疗或赔偿的说明。
不签、不充分告知的签存在巨大风险； 签、充分告知的签，大大增加试验难度。 患者感觉像签“生死状”。
临床试验
无需谈虎色变
并非洪水猛兽也不是“不治之症最后的选择”
对于多数人而言,药物临床试验是个陌生而遥 远的事物，出于对安全的担心“敬而远之”， 很多人甚至将参加临床试验当做“不治之症 最后的选择”。
临床试验的风险
风险差异
不同临床试验阶段（I期到IV期）风险各异
随着试验的进展， 研究者对药物的了解越来越多， 受试者面临的风险是逐渐降低的， 未知风险也越来越少。
不可预期的风险
1.没有客观指标的症状； 2.既不愿意申请医疗事故鉴证， 又不走法律程序； 3.高额赔偿要求。
易引起纠纷的人群分类：职业索赔人 律师
职业试药人 教师
超低收入人群
临床试验的风险
研究者及药物临床试验机构的风险
违背GCP及试验方案造成医疗事故的风险
出现不良事件，被受试者追究连带的风险
1.研究者：人身攻击； 2.医院：闹事，索赔。


中国： 《药品管理法》、 《药物临床试验质量管理规范》 《医疗器械临床试验质量管理规范》 《药物临床试验伦理审查工作指导原则》
法规保障
按照法规要求申请临床试验； 取得临床试验批件后方可开展临床。
伦理规范


伦理委员会： 由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成 的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附 件是否合乎道德，确保受试者的安全、健康和 权益受到保护。其组成和一切活动不应受临床 试验组织和实施者的干扰或影响。 趋势： 日趋规范，与国际接轨；每家中心均需审查； 权利扩大化。
★ 用药程度 (试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等)
★ 常见不良事件和实验室指标改变 ★ 严重不良事件和其他重要的不良事件
！
安全性分析
★ 用药程度 (试验药物的剂量、用药持续时间，受试者人数等)
评价药物不良反应的最重要的一个指标。 Ⅰ期临床试验增加剂量仅仅是其中的一个方面，对于Ⅱ、 Ⅲ期来说，虽然用药剂量不如Ⅰ期临床试验耐受性试验剂量 大，但是在用药持续时间通常长于Ⅰ期，用药人数明显增加， 用药的具体适应症不是健康人，而是患者； 患者的个体差异更加明显，年龄的跨度通常增加，种族、 病理状态以及生理周期可能更加复杂，并且增加了辨证因素， 各种合并症以及各种合并用药情况，其临床用药的群体接近 于药物上市后的临床实际应用状况。 通常，情况越复杂，越容易出现不良事件，发现不良反 应。
试验执行
强调受试者安全性问题，研究者在关 注试验药品疗效的同时，时刻把安全性问 题摆在首位，发现问题后能及时处理，使 风险在可控范围内。 研究者应严格保守研究对象的个人信 息，避免信息外露导致研究对象的社会地 位、名誉、人格等受到伤害。 在受试者知情，研究者熟知研究方案 的前提下，试验实施前，研究者应仔细告 诉受试者有可能出现的不良反应的相应症 状，告知发生意外时的处理方法，以减少 受试者的风险。
试验失败的风险
未能取得预期疗效； 较多的不良反应。
Success rate(%)
临床试验的风险
申办者的风险
药物不良事件给受试者造成损害的风险
1.判断不良事件与试验药物的关系； 2.免费治疗至恢复正常； 3.误工费； 4.适当经济补偿。
儿科药物风险最高，肿瘤晚期药物风险最低
临床试验的风险
申办者的风险
伦理规范
及时提交，事先沟通，现场答辩； 在获得伦理批件后,方可开展临床实验。
试验备案
及时提交资料
资料规范齐全
取得SFDA临床试验备案回执 相关省局备案：申办方、组长单位
试验设计
试验方案的科学性
受试人群的选择
★ 入选标准和排除标准 许多临床试验的入选标准都优先考虑年轻的成年受试者，儿 童及老年人由于他们对于不良反应的敏感性问题通常被排除在外。 但老年人是接受处方药人群中的大多数，临床试验中老年人 所占比例很低，使得试验结果的普遍性和真实性让人产生怀疑。
对照药的选择
五种对照类型: 安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。
阴性对照药（安慰剂）& 阳性对照药（有活性的药物）：纠结问题
注意事项
注意事项
目前，中药临床试验更加重视安慰剂对照： 当没有已经证明的安全有效的药物或治疗措施，有必要使用安慰剂 来确定一项干预措施的疗效或安全性，但使用安慰剂治疗，患者不会遭 受任何严重的或不可逆的伤害，才可以应用安慰剂。 目前没有办法制造出完全相同的模拟剂，存在审评风险。
风险差异
不同治疗领域和属性的药物风险各异
治疗肿瘤的化疗药物和维生素的药物 临床试验风险差别如同跳伞和在路边散步那样巨大！
风险差异
不同注册分类的药物风险各异
通常，注册分类越靠前的药物，风险越大。
临床试验的风险
药物本身的风险
是药三分毒
安全的药物是指在特定人群中最大化 效益的情况下具有可接受的风险。
试验过程不规范，被监督部门追究的风险
1.研究者：可能被取消医师资格； 2.医院：取消药物临床试验机构资质、整改。
临床试验的风险
研究者及药物临床试验机构的风险
申办者拖欠研究费用的风险
1.申办者资金短缺、倒闭、改变经营方向等;
2.技术或政策原因造成项目审批困难; 3.试验药物疗效不佳或出现严重不良事件， 申办者放弃该项目。
案例分析
案例分析
Rochon等对一共涉及9664位患者的治疗骨关节炎 与类风湿关节炎的RCT进行分析发现，仅2.1%的患者 年龄在65岁以上，仅14人年龄超过75岁。 英国一则关于贝伐单抗和西妥昔单抗治疗转移性 结直肠癌的评估报告指出，受试者的平均年龄比患病 人群年轻5岁〜10岁。
试验设计
试验方案的科学性
试验评价
有效性分析
客观、准确 不夸大、不贬低
试验评价
安全性分析
分析对象
在试验中任何使用一次以上受试药品的受试者，均需要 作为受试药品安全性分析的对象，列入安全性分析集。 存在问题： 目前的研究报告存在将剔除、脱落病例排除在安全性分 析集外的情况；对于不良事件未能明确与试验药物的关 系，常以喝酒、例假搪塞；也未进行跟踪随访至恢复正 常。
临床试验
新药临床试验，是一个科学、伦理、 商业利益互相交织、错综复杂的领域。 近年来，临床试验在我国医药行业所 占的分量越来越重。 SFDA的官方数据，我国2010年共批准 了916种“新药”开展医学临床试验，相比 2008年的434种，增幅达111%。 来自非官方数据表明，每年数百种新 药的临床试验涉及的受试者人群约50万人。
真实、可信
采用研究者可接受的方法促其改进 帮助研究者做尽可能多的事情。
案例分析
案例分析
受试者频繁参与临床试验，影响数据的科学性
因 素： 由于临床试验的特殊性，受试者通常会获得一些经济报酬。报酬的界定也十分困难，数额过 少则无法补偿受试者的不便及可能遭遇的风险，导致受试者入组困难；数额过多则有“引诱” 受试者参加试验之嫌。 事 件： 南非医药管理委员会的政策是对临床试验的受试者采取统一的回报标准，即每次随访给予150 兰特（约为21美元）。中国1期临床的补偿标准在几百到几千之间；2、3期除安慰剂外，通常 不给于经济补偿，但为了减少脱落也会支付车马费。 问 题： 通常一名受试者接受两次新药试验的间隔时间不能少于3个月。而“有偿的”临床试验也孳生 了一个新的职业——职业试药人，他们往往隐瞒试药经历，而由于临床试验研究者对受试者 个人资料严格保密，就使得职业试药人频繁参与临床试验，从而影响了数据的科学性。
分 析：受精卵形成后需要3-5天到达子宫着床，14-16天可测。 故而妊娠试验的检测与实际怀孕情况存在空窗期，该名受试者刚好处于 空窗期进行的筛查。
纠 纷：受试者要求要么医院保证胎儿健康，要么终止妊娠并赔偿50万 元。期间多次与医院进行交涉，并邀请记者进行采访。 处 理：受试者决定终止妊娠，当时其怀孕已经超过三个月。
试验设计
试验方案的科学性
剂量选择及剂量递增方案
Ⅰ期临床剂量递增试验的风险 Ⅱ期临床剂量探索和疗程探索试验的风险
存在问题
试验设计
试验方案的科学性
疗效评价指标
生存期、生活质量与死亡率始终是新药评价的硬性终点， 这些结果可显著反映出药物治疗的效果。 但是，由于经费和时间限制，在某些情况下，与一个硬性终点密切相关 的终点可能会被当做替代终点。
结 论：一场三输的事件。受试者身体与精神受到了损害，医院的工作 受到了影响，申办方做出经济赔偿。
试验设计
试验方案的科学性
随访时间、内容、方法
通过定期随访，可发现试验结束后的一些潜在不良反 应，而长期的观察能更好地验证试验药品的长期安全 性和有效性。
停药标准
参加试验的患者从身体状况到病情发展都存在很大的 差异性，因此停药标准的建立需要考虑多方影响因素。
注册失败后被申办者追究的风险
临床试验中的风险控制策略
临床试验中的风险控制策略
风险评估
收益>风险

法规保障
获得临床批件

试验设计

伦理规范
获得伦理批件

试验执行
风险分担

试验备案

风险评估
全面收集与疗效和安全性相关的数据，包括 药物的理化性质、疗程、给药途径、目标适应症、 作用机制、前期动物和人体试验的数据及同类药 物试验数据、结构类似药物的试验数据进行风险 评估；
试验评价
安全性分析
环环重视
尽管临床试验I期主要观察药物安全性信息，Ⅱ/Ⅲ期主 要验证有效性，但对Ⅱ/Ⅲ期临床试验安全性信息也应 重视，避免影响对于药品安全性的全面评价和认识，而 造成反复发补，耽误了药品注册的时间。
我们从三方面来分析Ⅱ/Ⅲ期临床试验中安全性分析的 重要性。
安全性分析
安全性分析